Генотропин®

Состав

Картридж для многоразового инъектора Генотропин® Пен 5,3 состоит из двух секций:

1. Лиофилизат:
   • Активное вещество: рекомбинантный соматропин 6,1 мг (18,4 МЕ)
   • Вспомогательные вещества: маннитол — 1,8 мг, глицин — 2,3 мг, натрия дигидрофосфат безводный (в виде моногидрата) — 0,33 мг, натрия гидрофосфат безводный (в виде додекагидрата) — 0,32 мг.

2. Растворитель:
   • м-крезол — 3,4 мг, маннитол — 45 мг, вода для инъекций — до 1,14 мл.

Картридж для многоразового инъектора Генотропин® Пен 12 состоит из двух секций:

1. Лиофилизат:
   • Активное вещество: рекомбинантный соматропин 13,8 мг (41,4 МЕ)
   • Вспомогательные вещества: маннитол — 14 мг, глицин — 2,3 мг, натрия дигидрофосфат безводный (в виде моногидрата) — 0,47 мг, натрия гидрофосфат безводный (в виде додекагидрата) — 0,46 мг.

2. Растворитель:
   • м-крезол — 3,4 мг, маннитол — 32 мг, вода для инъекций — до 1,13 мл.

Состав раствора Генотропин® 5,3 мг (16 МЕ), полученного после смешивания содержимого обеих секций картриджа на 1 мл:

• Активное вещество: рекомбинантный соматропин 5,3 мг (16 МЕ)
• Вспомогательные вещества: маннитол — 41 мг, глицин — 2,0 мг, натрия дигидрофосфат безводный (в виде моногидрата) — 0,29 мг, натрия гидрофосфат безводный (в виде додекагидрата) — 0,28 мг, м-крезол — 3,0 мг, вода для инъекций — до 1 мл.

Состав раствора Генотропин® 12 мг (36 МЕ), полученного после смешивания содержимого обеих секций картриджа на 1 мл:

• Активное вещество: рекомбинантный соматропин — 12 мг (36 МЕ)
• Вспомогательные вещества: маннитол — 40 мг, глицин — 2,0 мг, натрия дигидрофосфат безводный (в виде моногидрата) — 0,41 мг, натрия гидрофосфат безводный (в виде додекагидрата) — 0,40 мг, м-крезол — 3,0 мг, вода для инъекций — до 1 мл.

Описание

• Лиофилизат белого цвета.
• Растворитель – бесцветный прозрачный раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Соматотропный гормон

Код АТХ:

Н01AC01

Фармакологические свойства

Генотропин® содержит синтезированный с помощью рекомбинантных технологий соматропин, идентичный человеческому гормону роста. У детей с недостаточностью эндогенного гормона роста и синдромом Прадера-Вилли соматропин усиливает и ускоряет линейный рост скелета. Как у взрослых, так и у детей соматропин поддерживает нормальную структуру тела, стимулируя рост мышц и способствуя мобилизации жира. Особенно чувствительна соматропину висцеральная жировая ткань. Помимо стимуляции липолиза, соматропин уменьшает поступление триглицеридов в жировые депо.

Соматропин увеличивает концентрацию инсулиноподобного ростового фактора (ИРФ-І) и ИРФ-связывающего белка (ИРФСБ-3) в сыворотке крови.

Другие эффекты соматропина:

• Обмен липидов: Соматропин стимулирует печеночные рецепторы липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и воздействует на профиль липидов и липопротеидов в сыворотке крови. Применение соматропина у пациентов с дефицитом гормона роста приводит к снижению концентрации ЛПНП и аполипопротеина В в сыворотке крови. Может наблюдаться снижение концентрации общего холестерина.
• Обмен углеводов: Соматропин увеличивает концентрацию инсулина, однако концентрация глюкозы натощак обычно не изменяется. У детей с гипопитуитаризмом может наблюдаться гипогликемия натощак. Соматропин купирует это состояние.
• Водно-солевой обмен: Недостаток гормона роста ассоциируется со снижением объема плазмы и тканевой жидкости. Оба эти показателя быстро увеличиваются после лечения соматропином. Соматропин способствует задержке натрия, калия и фосфора.
• Костный метаболизм: Соматропин стимулирует костный метаболизм. У больных с дефицитом гормона роста и остеопорозом продолжительное лечение соматропином приводит к восстановлению минерального состава и плотности костей.
• Физическая работоспособность: Лечение соматропином увеличивает мышечную силу и физическую выносливость. Соматропин также увеличивает сердечный выброс.
• Психический статус: У больных с дефицитом гормона роста может наблюдаться снижение умственных способностей и изменения психического статуса. Соматропин повышает жизненный тонус, улучшает память и влияет на баланс нейротрансмиттеров в головном мозге.

Фармакокинетика

Всасывание

У здоровых лиц и пациентов с недостаточностью гормона роста всасывается примерно 80% подкожно введенного соматропина. После подкожного введения соматропина в дозе 0,1 МЕ/кг максимальная концентрация и время ее достижения в плазме крови составляют 13-35 нг/мл и 3-6 часов соответственно. Средний объем распределения составляет 1,3 л/кг.

Выведение

Период полувыведения после внутривенного введения соматропина у больных с недостаточностью гормона роста составляет около 0,4 часа. При подкожном введении препарата период полувыведения достигает 2-3 часов. Метаболизируется в почках и печени, около 0,1% в неизмененном виде выводится с желчью.

Субпопуляции

Абсолютная биодоступность соматропина при подкожном введении одинакова у лиц мужского и женского пола.

Показания к применению

Дети

• Задержка роста при недостаточной секреции гормона роста.
• Задержка роста при синдроме Шерешевского-Тернера.
• Задержка роста при хронической почечной недостаточности.
• Внутриутробная задержка роста (у детей, не достигших нормативных показателей роста до возраста 2 лет).
• Задержка роста у больных с синдромом Прадера-Вилли.

Взрослые

Подтвержденный выраженный врожденный или приобретенный дефицит гормона роста (в качестве заместительной терапии) у пациентов, соответствующих одному из двух следующих критериев:

• Манифестация заболевания у взрослых: пациенты, у которых отмечается только недостаточность гормона роста или в сочетании с недостаточностью других гормонов (гипопитуитаризм), как следствие заболеваний гипофиза, гипоталамуса, хирургической операции, лучевой терапии или травмы.
• Манифестация заболевания у детей: пациенты, у которых наблюдалась недостаточность гормона роста в детстве, в связи с врожденными, генетическими, приобретенными или идиопатическими причинами.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата.
• Наличие симптомов опухолевого роста, включая доброкачественную внутричерепную опухоль.
• Активные злокачественные новообразования любой локализации.
• Критическое состояние, остро развившееся у пациентов в результате операции на открытом сердце или брюшной полости, множественной травмы и острой дыхательной недостаточности.
• Тяжелые формы ожирения (соотношение масса тела/рост превышает 200%) или тяжелые респираторные нарушения у пациентов с синдромом Прадера-Вилли.
• Стимуляция роста у детей после закрытия зон роста эпифизов трубчатых костей.
• Беременность.

С осторожностью

• Сахарный диабет, внутричерепная гипертензия, гипотиреоз, период грудного вскармливания, сопутствующая терапия глюкокортикостероидами, синдром Прадера-Вилли.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Клинический опыт применения у беременных ограничен. Исследования на животных не выявили негативного влияния на плод. Однако, применение препарата Генотропин® при беременности противопоказано.

При нормальном протекании беременности уровень гипофизарного гормона роста заметно снижается после 20 недели, замещаясь почти полностью плацентарным к 30 неделе. Необходимость продолжения заместительной терапии препаратом Генотропин® в третьем триместре беременности представляется маловероятной.

Достоверные сведения о возможности экскреции соматропина с грудным молоком отсутствуют, однако, в любом случае, всасывание интактного белка в желудочно-кишечном тракте ребенка крайне маловероятно. Тем не менее, в период грудного вскармливания применять препарат следует с осторожностью.

Способ применения и дозы

Доза препарата должна подбираться индивидуально для каждого больного. Инъекции должны проводиться подкожно, с целью предотвращения липоатрофии следует менять места введения препарата.

Рекомендуемая доза для применения в педиатрии

Рекомендуемая доза для взрослых с дефицитом гормона роста

Доза подбирается индивидуально. Рекомендуется начать с дозы от 0,15 до 0,30 мг (0,45-0,90 МЕ) в сутки. Окончательная доза должна быть подобрана индивидуально в соответствии с возрастом и полом. Ежедневная поддерживающая доза редко превышает 1,3 мг (4 МЕ) в сутки. Женщинам может потребоваться более высокая доза, чем мужчинам. Поскольку с возрастом нормальная физиологическая выработка гормона роста снижается, доза соответственно возрасту может быть уменьшена. Клинические и побочные эффекты, а также определение концентрации ИФР-І в сыворотке крови могут использоваться как руководство при подборе дозы.

Введение препарата

Генотропин® 5,3 мг (16 МЕ) и 12 мг (36 МЕ) вводится подкожно с помощью многоразовых инъекторов Генотропин® Пен 5,3 и Генотропин® Пен 12 соответственно. После того, как картридж вставлен в многоразовый инъектор, разведение препарата происходит автоматически. При разведении препарата раствор нельзя встряхивать.

Побочное действие

У пациентов с недостаточностью гормона роста характерен дефицит внеклеточной жидкости. После начала лечения препаратом Генотропин® этот дефицит быстро восстанавливается. У взрослых пациентов характерны побочные эффекты, обусловленные задержкой жидкости, такие как периферические отеки, ригидность скелетных мышц, артралгии, миалгии и парестезии (частота >1/100 и <1/10). Эти явления обычно выражены слабо или умеренно, проявляются в течение первых месяцев лечения и убывают самопроизвольно или после уменьшения дозы препарата. Частота этих побочных эффектов зависит от дозы препарата Генотропин®, возраста пациентов и, возможно, обратно пропорциональна возрасту, в котором возникла недостаточность гормона роста. У детей данные побочные эффекты редки (частота >1/1000 и < 1/100).

Могут наблюдаться преходящие реакции в месте инъекции: сыпь, зуд, болезненность, онемение, гиперемия, припухлость, липоатрофия (частота >1/100 и < 1/10). В редких случаях развивается доброкачественная внутричерепная гипертензия и сахарный диабет 2 типа (частота <1/10000 и < 1/1000).

Выявляется снижение концентрации кортизола в сыворотке крови. Клиническая значимость этого явления представляется ограниченной.

Очень редки случаи (<1/10000) лейкоза у детей с дефицитом гормона роста, получающих терапию препаратом Генотропин®, однако частота возникновения лейкемии не отличается от таковой у детей без дефицита гормона роста.

Побочное действие соматропина у детей с задержкой роста при недостаточной секреции гормона роста

• Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко - лейкоз.
• Нарушения со стороны обмена веществ и питания: редко - сахарный диабет 2 типа.
• Нарушения со стороны нервной системы: частота неизвестна - парестезии*, доброкачественная внутричерепная гипертензия.
• Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: редко - артралгия; частота неизвестна - миалгия, ригидность скелетных мышц*.
• Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - реакции в месте введения (сыпь, кожный зуд, болезненность, онемение, гиперемия, припухлость, липоатрофия, боль в месте введения); редко - периферические отеки*.
• Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - снижение концентрации кортизола в плазме крови.

Побочное действие соматропина у детей с задержкой роста при синдроме Шерешевского-Тернера

• Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): частота неизвестна - лейкоз.
• Нарушения со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна - сахарный диабет 2 типа.
• Нарушения со стороны нервной системы: частота неизвестна - парестезии*, доброкачественная внутричерепная гипертензия.
• Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - артралгия; частота неизвестна - миалгия, ригидность скелетных мышц*.
• Общие расстройства и нарушения в месте введения: частота неизвестна - реакции в месте введения (сыпь, кожный зуд, болезненность, онемение, гиперемия, припухлость, липоатрофия, боль в месте введения), периферические отеки*.
• Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - снижение концентрации кортизола в плазме крови.

Побочное действие соматропина у детей с задержкой роста при хронической почечной недостаточности

• Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): частота неизвестна - лейкоз.
• Нарушения со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна - сахарный диабет 2 типа.
• Нарушения со стороны нервной системы: частота неизвестна - парестезии*, доброкачественная внутричерепная гипертензия.
• Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна - артралгия, миалгия, ригидность скелетных мышц*.
• Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - реакции в месте введения (сыпь, кожный зуд, болезненность, онемение, гиперемия, припухлость, липоатрофия, боль в месте введения); частота неизвестна - периферические отеки*.
• Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - снижение концентрации кортизола в плазме крови.

Побочное действие соматропина у детей с последствиями внутриутробной задержки роста

• Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): частота неизвестна - лейкоз.
• Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто - сахарный диабет 2 типа.
• Нарушения со стороны нервной системы: частота неизвестна - парестезии*, доброкачественная внутричерепная гипертензия.
• Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - артралгия; частота неизвестна - миалгия, ригидность скелетных мышц*.
• Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - реакции в месте введения (сыпь, кожный зуд, болезненность, онемение, гиперемия, припухлость, липоатрофия, боль в месте введения); частота неизвестна - периферические отеки*.
• Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - снижение концентрации кортизола в плазме крови.

Побочное действие соматропина у детей с синдромом Прадера-Вилли

• Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): частота неизвестна - лейкоз.
• Нарушения со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна - сахарный диабет 2 типа.
• Нарушения со стороны нервной системы: часто - парестезии*, доброкачественная внутричерепная гипертензия.
• Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия, миалгия; частота неизвестна - ригидность скелетных мышц*.
• Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - периферические отеки*; частота неизвестна - реакции в месте введения (сыпь, кожный зуд, болезненность, онемение, гиперемия, припухлость, липоатрофия, боль в месте введения).
• Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - снижение концентрации кортизола в плазме крови.

Побочное действие у взрослых пациентов с недостаточностью гормона роста, получающих заместительную терапию соматропином

• Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): частота неизвестна - лейкоз.

• Нарушения со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна - сахарный диабет 2 типа.

• Нарушения со стороны нервной системы: часто - парестезии*; частота неизвестна - доброкачественная внутричерепная гипертензия, синдром запястного канала у взрослых.

• Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - артралгия; часто - миалгия, ригидность скелетных мышц*.

• Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - периферические отеки*; частота неизвестна - реакции в месте введения (сыпь, кожный зуд, болезненность, онемение, гиперемия, припухлость, липоатрофия, боль в месте введения).

• Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - снижение концентрации кортизола в плазме крови.

• В целом эти реакции легкие или умеренные, возникают в течение первых месяцев терапии и исчезают спонтанно или на фоне снижения дозы соматропина. Частота возникновения этих побочных эффектов зависит от дозы соматропина и, возможно, находится в обратной зависимости от возраста пациентов, в котором у них отмечен дебют дефицита гормона роста.

• Сообщалось о случаях развития транзиторных реакций в месте введения у детей.

• Клиническое значение данного эффекта неизвестно.

• Эти реакции наблюдались у детей с дефицитом гормона роста, получающих терапию соматропином, однако, частота возникновения была такая же, как и у детей без дефицита гормона роста.

Могут возникнуть аллергические реакции, включая кожную сыпь и зуд, миозит (вызванный действием м-крезола), также возможно прогрессирование сколиоза, эпифизеолиз головки бедренной кости, образование антител к препарату, головная боль, бессонница, глюкозурия, снижение концентрации Т4 и увеличение концентрации Т3 в сыворотке крови, прихрамывание, боль в бедре и колене. Имеются сообщения о развитии отека зрительного нерва.

Во время постмаркетингового исследования отмечались редкие случаи внезапной смерти пациентов, получавших терапию соматропином, хотя прямая связь между этими случаями и приемом препарата не установлена.

Передозировка

Случаи передозировки или интоксикации неизвестны.
Острая передозировка может привести к гипогликемии и затем к гипергликемии.
Продолжительная передозировка может проявиться симптомами, связанными с известными эффектами избытка человеческого гормона роста (акромегалия, гигантизм).
Лечение: отмена препарата, симптоматическая терапия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Соматропин может увеличивать клиренс соединений, метаболизируемых цитохромом Р4503А4 (половые гормоны, глюкокортикостероиды, противоэпилептические средства и циклоспорин). Клиническая значимость данного эффекта не изучена.
Также см. в разделах «Побочное действие» и «С осторожностью» положения, касающиеся сахарного диабета и дисфункции щитовидной железы.
Глюкокортикостероиды при одновременном применении снижают стимулирующее влияние на процесс роста.
У пациентов, получающих в качестве заместительной терапии тироксин, может развиться умеренный гипертиреоз. В связи с этим рекомендуется исследовать функцию щитовидной железы после начала лечения препаратом Генотропин® и после изменения его дозы.

Особые указания

Отмечались случаи летальных исходов на фоне применения гормона роста у детей с синдромом Прадера-Вилли с одним или более из следующих факторов риска: тяжелая форма ожирения, респираторные нарушения, апноэ во сне или не идентифицированные респираторные инфекции. Другим возможным фактором риска может быть мужской пол пациента.

Пациенты с синдромом Прадера-Вилли должны быть обследованы на предмет обструкции верхних дыхательных путей до начала терапии. Если в течение лечения у пациента возникают признаки обструкции верхних дыхательных путей (включая появление и/или усиление храпа, обструктивное апноэ или похожие клинические симптомы), лечение должно быть прекращено. Все пациенты с синдромом Прадера-Вилли должны быть обследованы на предмет наличия апноэ во сне и находиться под тщательным наблюдением в случае подозрения на это расстройство. У этих пациентов также следует контролировать массу тела и признаки респираторных инфекций, которые необходимо диагностировать как можно раньше, и должно быть назначено максимально активное лечение (см. раздел «Противопоказания»).

Очень редким побочным эффектом является миозит, который может быть вызван действием консерванта м-крезола, входящего в состав препарата Генотропин®. В случае миалгии или повышенной болезненности в месте инъекции следует предположить миозит. В случае его подтверждения необходимо использовать форму соматропина без м-крезола.

В редких случаях терапия препаратом Генотропин® может привести к развитию сахарного диабета 2 типа, так как Генотропин® может снижать чувствительность периферических рецепторов к инсулину и, следовательно, пациенты должны быть обследованы на предмет снижения толерантности к глюкозе. Риск развития сахарного диабета во время лечения препаратом Генотропин® наиболее велик у пациентов с другими факторами риска развития сахарного диабета 2 типа, такими как избыточная масса тела, случаи сахарного диабета среди родственников, терапия стероидными гормонами или ранее известное нарушение толерантности к глюкозе. У пациентов с сахарным диабетом может потребоваться изменение дозы гипогликемических препаратов.

Обычно во время терапии препаратом Генотропин® концентрация гормонов щитовидной железы в периферической крови остается в пределах нормы. Однако во время терапии активируется превращение гормона Т4 в Т3, что приводит к снижению концентрации Т4 и увеличению концентрации Т3 в сыворотке крови. Данный эффект препарата Генотропин® может иметь клиническое значение у пациентов со скрытой субклинической формой центрального гипотиреоза. В тоже время, у пациентов, получающих заместительную терапию тироксином, может наблюдаться развитие гипертиреоза легкой степени тяжести. Рекомендуется контролировать концентрацию гормонов щитовидной железы сразу после начала терапии соматропином и после подбора дозы.

При вторичном дефиците гормона роста, обусловленном лечением злокачественного новообразования, рекомендуется более тщательное наблюдение на предмет развития симптомов рецидива опухоли.

Вывихи и подвывихи головки бедра (прихрамывание, боль в бедре и колене) могут более часто отмечаться у больных с эндокринными расстройствами, включая дефицит гормона роста. Дети, получающие соматропин, у которых отмечается хромота, должны быть тщательно обследованы.

В случае тяжелых или повторяющихся головных болей, нарушения зрения, тошноты и/или рвоты, рекомендуется исследование глазного дна на предмет выявления отека диска зрительного нерва. В случае подтверждения отека диска зрительного нерва следует предположить наличие доброкачественной внутричерепной гипертензии. В случае необходимости лечение соматропином следует прекратить. В настоящее время нет конкретных рекомендаций о том, возобновлять или нет терапию соматропином после устранения внутричерепной гипертензии. При возобновлении лечения необходим тщательный контроль данного состояния.

Возможно прогрессирование сколиоза (Генотропин® усиливает скорость роста), врач должен быть готов к развитию такого эффекта на фоне лечения препаратом Генотропин®. Сколиоз в основном наблюдается у пациентов с синдромом Прадера-Вилли.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью препарат Генотропин® применяют только при снижении функции почек более чем на 50%. Для подтверждения нарушений роста данный показатель должен контролироваться на фоне применения препарата Генотропин® в течение года. Во время лечения препаратом Генотропин® следует продолжать проведение консервативного лечения почечной недостаточности. Соматропин следует отменить при трансплантации почки.

Согласно публикациям, на фоне применения соматропина производства других компаний, отмечалось увеличение частоты возникновения средних отитов, сердечно-сосудистых нарушений (инсульт, аневризма аорты, повышение артериального давления) у больных синдромом Шерешевского-Тернера. Также отмечались гинекомастия, редкие случаи возникновения панкреатита и роста имеющихся невусов у больных, получавших лечение соматропином; этого не было отмечено на фоне применения препарата Генотропин® (препарат компании Пфайзер), однако все вышесказанное стоит иметь в виду при назначении лечения.

Возможно образование антител к препарату, исследование титра антител к соматропину следует проводить в тех случаях, когда больной не отвечает на терапию.
Препарат не эффективен, если в организме не синтезируются факторы роста или отсутствуют рецепторы к факторам роста.

У пациентов в возрасте 65 лет и старше в клинических исследованиях не установлена эффективность и безопасность применения препарата Генотропин®. Пожилые пациенты могут быть более чувствительны к действию препарата Генотропин®, в связи с этим они могут быть более склонны к развитию побочных реакций. В связи с этим у пациентов этой группы следует начинать терапию с более низких доз препарата, а также корректировать дозу с меньшим интервалом.

У пациента перед разведением препарат может храниться в течение одного месяца при комнатной температуре не выше 25 °С.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Генотропин® не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механическими средствами.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения 5,3 мг и 12 мг.
По 6,1 мг (18,4 МЕ) или 13,8 мг (41,4 МЕ) активного вещества в одной из секций двухсекционного картриджа и по 1,14 мл или 1,13 мл растворителя, соответственно, во второй секции. По 1 или 5 картриджей с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения

В темном месте при температуре 2 °С - 8 °С. Готовый раствор может храниться в холодильнике (при температуре 2 °С - 8 °С) в течение 4 недель. Не допускать замораживания ни картриджа, ни готового раствора.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпуск по рецепту.

Производитель:

Веттер Фарма-Фертигунг ГмбХ и Ко. КГ, Германия
Айзенбанштрассе 2-4, 88085, Лангенарген, Германия