Азимитем

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата

Азимитем

Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Описание

Для дозировки 100 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, круглые, двояковыпуклые белого или почти белого цвета.
Для дозировки 300 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, капсуловидные, двояковыпуклые с риской с одной стороны, белого или почти белого цвета.
На поперечном разрезе таблетка белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Состав

1 таблетка содержит:

Действующее вещество:

• Зидовудин 100 мг, 300 мг

Вспомогательные вещества:
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит:

• Ядро: карбоксиметилкрахмал натрия (примогель) 5,0 мг/15,0 мг, крахмал прежелатинизированный 5,0 мг/15,0 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил марка А-300) – 0,4 мг/1,2 мг, магния стеарат – 0,6 мг/1,8 мг, целлюлоза микрокристаллическая 86,0 мг/258,0 мг.
• Оболочка пленочная: Готовая водорастворимая пленочная оболочка - 3,0мг, 9,0мг.
  (Состав оболочки: гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза) - 25,0%, кополивидон 22,5%, полиэтиленгликоль 6000 (Макрогол 6000) - 9,5%, глицерил каприлокапрат – 3,0%, полидекстроза – 15,0%, титана диоксид - 25,0%).

Фармакотерапевтическая группа: противовирусное [ВИЧ] средство.
Код АТХ: J05AF01

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Механизм действия

Зидовудин – противовирусный препарат, аналог тимидина, in vitro высокоактивный в отношении ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

Зидовудин подвергается фосфорилированию как в инфицированных, так и в интактных клетках с образованием монофосфата посредством клеточной тимидинкиназы. Последующее фосфорилирование зидовудина монофосфата до зидовудина дифосфата, а затем до зидовудина трифосфата катализируется клеточной тимидилаткиназой и неспецифическими киназами, соответственно.

Зидовудина трифосфат действует как ингибитор и субстрат для вирусной обратной транскриптазы. Образование провирусной ДНК блокируется встраиванием зидовудина трифосфата в ее цепь, что приводит к обрыву цепи. Конкуренция зидовудина трифосфата за обратную транскриптазу ВИЧ примерно в 100 раз сильнее, чем за клеточную α-полимеразу ДНК человека.

Антагонизма между зидовудином и другими антиретровирусными препаратами (абакавир, диданозин, ламивудин и интерферон альфа) in vitro не наблюдалось.

Развитие резистентности к аналогам тимидина (зидовудин – один из них) происходит в результате постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или накопления, по крайней мере, 4 из 6 мутаций. Данные мутации не вызывают перекрестную резистентность к другим аналогам нуклеозидов, что позволяет в дальнейшем применять для лечения ВИЧ-инфекции другие ингибиторы обратной транскриптазы.

Два вида мутаций приводят к развитию множественной лекарственной резистентности. В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151 кодонах обратной транскриптазы ВИЧ, и во втором случае речь идет о Т69S мутации со вставкой 6-ти пар азотистых оснований в этой позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ). Оба вида этих мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.

Снижение чувствительности к зидовудину in vitro изолятов ВИЧ наблюдалось при длительном лечении ВИЧ-инфекции зидовудином. Имеющиеся данные указывают на то, что на ранних стадиях ВИЧ-инфекции частота и степень снижения чувствительности in vitro существенно меньше, чем на поздних стадиях заболевания. В настоящее время связь между чувствительностью к зидовудину in vitro и клиническим эффектом терапии не изучена. Определение чувствительности in vitro не было стандартизировано, и результаты могут варьировать в зависимости от методологических факторов.

Исследования in vitro зидовудина в комбинации с ламивудином показали, что резистентные к зидовудину изоляты вируса становятся чувствительными к зидовудину при одновременном приобретении резистентности к ламивудину. Клинические исследования продемонстрировали тот факт, что применение зидовудина в комбинации с ламивудином задерживает появление резистентных к зидовудину штаммов вируса у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию (АРТ). Зидовудин широко применяется как компонент комбинированной АРТ совместно с другими антиретровирусными препаратами этого же класса (НИОТ или других классов (ингибиторы протеазы ВИЧ (ИП ВИЧ), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)).

Фармакокинетика

Всасывание

Зидовудин хорошо всасывается после перорального приема, биодоступность составляет 60-70%. Средние значения максимальной концентрации в равновесном состоянии (Css max) и минимальной концентрации в равновесном состоянии (Css min) в плазме крови при приеме 5 мг/кг зидовудина на каждые 4 часа составляли 7,1 и 0,4 мкмоль, соответственно (или 1,9 и 0,1 мкг/мл).

Распределение

Связывание с белками плазмы крови относительно низкое, составляет 34-38%, поэтому взаимодействия с другими препаратами, влияющими на связывание с белками плазмы крови, маловероятно. Зидовудин проникает в спинномозговую жидкость, плаценту, амниотическую жидкость, кровь плода, сперму и грудное молоко.

Метаболизм

5'-глюкуронид зидовудина является основным конечным метаболитом зидовудина, определяется в плазме крови и моче и составляет примерно 50-80% от дозы препарата, которая выводится почками.

Выведение

Почечный клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, что указывает на преимущественное выведение зидовудина с помощью канальцевой секреции.

Особые группы пациентов

• Дети
  Зидовудин хорошо всасывается из кишечника, биодоступность составляет 60-74% со средним значением 65%. У детей средний коэффициент отношения концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости и плазме крови варьировал от 0,52 до 0,85 через 0,5-4 часов после приема препарата внутрь.

• Пациенты пожилого возраста
  Фармакокинетика зидовудина у пациентов старше 65 лет не изучалась.

• Пациенты с нарушением функции почек
  У пациентов с прогрессирующим нарушением функции почек максимальная концентрация зидовудина в плазме крови повышается на 50% по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией почек. AUC зидовудина увеличивается на 100%, период полувыведения значительно не изменяется. При нарушении функции почек наблюдается существенная кумуляция основного метаболита 5'-глюкуронида зидовудина, однако признаков токсического действия при этом не наблюдается. Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на выведение зидовудина, в то же время выведение 5'- глюкуронида зидовудина усиливается.

• Пациенты с нарушением функции печени
  При нарушении функции печени может наблюдаться кумуляция зидовудина вследствие снижения глюкуронизации, что может потребовать коррекции дозы препарата, однако поскольку имеются ограниченные данные, точные рекомендации предоставить невозможно.

• Беременность
  Фармакокинетика зидовудина изучалась в исследовании у 8 женщин в течение последнего триместра беременности. По мере увеличения срока беременности признаков накопления зидовудина не наблюдалось. Фармакокинетика зидовудина была сходна с таковой у небеременных взрослых.
  Концентрация зидовудина в плазме крови грудных детей при рождении были аналогичны концентрациям в плазме крови у матерей, что согласуется с пассивным прохождением зидовудина через плаценту.

Показания к применению

• Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии.
• Лечение ВИЧ-инфекции у беременных женщин для снижения частоты трансплацентарной передачи ВИЧ от матери плоду.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к зидовудину или любому другому компоненту препарата;
• нейтропения/лейкопения (число нейтрофилов менее 0,75 х 10/л или 750 в мкл);
• анемия (гемоглобин ниже 75 г/л или 4,65 ммоль/л);
• масса тела менее 30 кг (для данной лекарственной формы).

С осторожностью

• Пациенты пожилого возраста;
• угнетение костномозгового кроветворения;
• анемия (гемоглобин 75-90 г/л);
• нейтропения/лейкопения (число нейтрофилов 0,75-1,0 х 10/л или 750-1000 в мкл);
• дефицит цианокобаламина или фолиевой кислоты;
• печеночная недостаточность;
• гепатомегалия, гепатит или любые факторы риска заболеваний печени;
• ожирение.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Фертильность

Отсутствуют данные по влиянию зидовудина на фертильность у женщин. У мужчин применение зидовудина не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов.

Беременность

Зидовудин проникает через плаценту. Препарат Азимитем можно применять ранее 14 недель беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает риск для плода.

Имеются сообщения о незначительном, преходящем повышении концентрации лактата в сыворотке крови, которое может быть обусловлено дисфункцией митохондрий у новорожденных и младенцев, подвергающихся воздействию НИОТ во внутриутробном или перинатальном периоде. Клиническая значимость преходящего повышения концентрации лактата в сыворотке крови неизвестна. Имеются очень редкие сообщения о случаях задержки развития, судорожных припадков и прочих неврологических нарушений (например, увеличение тонуса мышц). Тем не менее, причинно-следственная связь между данными явлениями и внутриутробной или перинатальной экспозицией НИОТ не установлена. Эти данные не влияют на настоящие рекомендации по применению АРТ при беременности по профилактике вертикальной передачи ВИЧ.

Профилактика передачи ВИЧ от матери плоду

В исследовании ACTG 076 применение зидовудина после 14 недель беременности с последующим назначением его у новорожденных приводило к снижению частоты вертикальной передачи ВИЧ (частота инфицирования 23% в группе плацебо по сравнению с 8% в группе зидовудина). Терапия зидовудином для приема внутрь начиналась в период между 14-й и 34-й неделей беременности и продолжалась до начала родов. Во время родов зидовудин вводили внутривенно. Новорожденные получали зидовудин внутрь до 6-недельного возраста. Новорожденным, неспособным принимать препарат внутрь, вводили зидовудин в виде инъекции. В исследовании монотерапия зидовудином при приеме внутрь у беременных женщин, начиная с 36-недели беременности и до родов, приводила к значительному снижению частоты передачи ВИЧ от матери плоду (частота инфекции 19% в группе плацебо по сравнению с 9% в группе зидовудина). В этом исследовании матери не кормили грудью своих грудных детей.

Отдаленные последствия применения зидовудина у детей, получивших его во внутриутробном или неонатальном периодах, неизвестны. На основании данных по канцерогенности и мутагенности у животных нельзя полностью исключить возможность канцерогенного влияния у человека. Значимость этих данных для инфицированных и неифицированных грудных детей, подвергавшихся воздействию зидовудина, неизвестна. Однако беременные женщины, рассматривающие применение зидовудина во время беременности, должны учитывать эти данные.

Период грудного вскармливания

Специалисты не рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам грудное вскармливание во избежание передачи ВИЧ-инфекции ребенку. Поскольку зидовудин и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи.
Лечение зидовудином должен проводить врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфицированных пациентов.

Взрослые и дети с массой тела не менее 30 кг

Препарат назначается в дозе 300 мг два раза в день в составе комбинированной терапии.
Препарат необходимо проглотить не разжевывая.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика зидовудина у пациентов в возрасте старше 65 лет не изучалась, однако с учетом возрастного снижения функции почек и возможных изменений показателей периферической крови у таких пациентов необходимо соблюдать особую осторожность при применении зидовудина и осуществлять соответствующее наблюдение перед и во время лечения препаратом.

Пациенты с нарушениями функции почек

При тяжелых нарушениях функции почек рекомендуемая суточная доза зидовудина составляет 300-400 мг. В зависимости от реакции со стороны периферической крови и клинического эффекта может потребоваться дальнейшая корректировка дозы. Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают значимого влияния на выведение зидовудина, однако ускоряют выведение его глюкуронидного метаболита. Для пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуемая доза зидовудина составляет 100 мг каждые 6-8 часов.

Пациенты с нарушением функции печени

Данные, полученные у больных с циррозом печени, свидетельствуют о том, что у пациентов с печеночной недостаточностью может происходить кумуляция зидовудина из-за пониженной глюкуронизации, в связи с этим, может потребоваться коррекция дозы. Если мониторирование концентрации зидовудина в плазме невозможно, то врачу следует обращать особое внимание на клинические признаки непереносимости препарата и при необходимости провести корректировку дозы и/или увеличить интервал между введением доз.

Коррекция дозы при нежелательных реакциях со стороны системы кроветворения

Адекватная коррекция режима дозирования — уменьшение дозы, или отмена зидовудина может потребоваться у пациентов при нежелательных реакциях со стороны системы кроветворения, в случае снижения уровня гемоглобина до 75-90 г/л (4,65-5,59 ммоль/л) или количества лейкоцитов до 0,75-1,0 х 109/л.

Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду

Доказана эффективность двух режимов дозирования зидовудина:

1. Беременным женщинам, начиная с 14 недели беременности рекомендуется назначать зидовудин внутрь в дозе 500 мг (по 100 мг 5 раз в сутки) до начала родов. Во время родов и родоразрешения необходимо применять зидовудин в другой лекарственной форме - раствор для инфузий.
2. Беременным женщинам, начиная с 36 недель беременности рекомендуется назначать зидовудин внутрь по 300 мг 2 раза в день до начала родов и 300 мг каждые 3 часа до родоразрешения.

Побочное действие

Профиль нежелательных реакций при применении зидовудина сходен у взрослых и детей. Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определена следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании данных клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.

Частота встречаемости нежелательных реакций

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

• Часто: анемия (может вызвать необходимость в переливании крови), нейтропения и лейкопения.
• Нечасто: тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга).
• Редко: истинная эритроцитарная аплазия.
• Очень редко: апластическая анемия.

Данные нарушения встречались чаще при применении более высоких доз (1200-1500 мг/сутки) и у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения), в частности, у пациентов с числом CD4 клеток менее 100 /мм³. Может возникнуть необходимость в снижении дозы или прекращении терапии. Частота встречаемости нейтропении также была повышена у пациентов со сниженным числом нейтрофилов, сниженной концентрацией гемоглобина и сниженной сывороточной концентрацией витамина В12 в начале терапии зидовудином.

Нарушения со стороны эндокринной системы

• Редко: гинекомастия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

• Часто - гиперлактатемия.
• Редко - лактоацидоз, анорексия.

Нарушения психики

• Редко - тревога, депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы

• Очень часто - головная боль.
• Часто - головокружение.
• Редко - бессонница, парестезии, сонливость, снижение ясности мышления, судороги.

Нарушения со стороны сердца

• Редко - кардиомиопатия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

• Нечасто - одышка.
• Редко - кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

• Очень часто - тошнота.
• Часто - рвота, боль в животе, диарея.
• Нечасто - метеоризм.
• Редко – пигментация слизистой оболочки полости рта, нарушение вкуса, диспепсия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

• Часто - повышение активности ферментов печени и концентрации билирубина в крови.
• Редко - поражения печени, такие как выраженная гепатомегалия со стеатозом; панкреатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

• Нечасто - сыпь, кожный зуд.
• Редко - пигментация ногтей и кожи, крапивница, повышенное потоотделение.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

• Часто - миалгия.
• Нечасто - миопатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

• Редко - учащенное мочеиспускание.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

• Часто - недомогание.
• Нечасто - лихорадка, генерализованный болевой синдром, астения.
• Редко - озноб, боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром.

Имеющиеся данные, полученные как в плацебо-контролируемых, так и в открытых исследованиях зидовудина для приема внутрь, указывают на закономерное снижение частоты встречаемости тошноты и других часто сообщаемых клинических нежелательных реакций в динамике на протяжении нескольких недель терапии зидовудином.

Нежелательные реакции при применении зидовудина для профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду

В плацебо-контролируемом исследовании (ACTG 076) беременные женщины хорошо переносили зидовудин в рекомендованных дозах. Клинические нежелательные реакции и отклонения результатов лабораторных исследований от нормы были сходными в группах зидовудина и плацебо.
В том же исследовании у детей грудного возраста, подвергшихся воздействиюзидовудина, применяемого по данному показанию, концентрация гемоглобина была незначительно ниже, чем у детей грудного возраста в группе плацебо, но потребность в переливании крови отсутствовала. Анемия разрешилась в течение 6 недель после завершения терапии зидовудином. Другие клинические нежелательные реакции и отклонения результатов лабораторных исследований от нормы были сходными в группах зидовудина и плацебо. Долгосрочные последствия внутриутробного воздействия зидовудина и его влияния на детей в грудном возрасте неизвестны.

Липоатрофия

Лечение зидовудином сопровождалось потерей подкожной жировой клетчатки. Частота возникновения и степень тяжести липоатрофии связаны с суммарной экспозицией. Такая потеря жировой клетчатки, которая наиболее выражена на лице, конечностях и ягодицах, может быть обратимой лишь частично, и улучшение может наступить только через несколько месяцев после перехода на схему лечения, не содержащую зидовудин.
Во время терапии зидовудином и другими препаратами, содержащими зидовудин, пациентов следует регулярно обследовать на предмет признаков липоатрофии, и при подозрении на развитие липоатрофии по возможности следует перейти на альтернативный режим терапии.

Сывороточные липиды и глюкоза крови

Концентрация сывороточных липидов и глюкозы крови может повышаться во время антиретровирусной терапии. Контроль заболевания и изменение образа жизни также могут вносить вклад в этот процесс. Следует рассмотреть необходимость определения концентрации сывороточных липидов и глюкозы крови. Нарушения липидного обмена необходимо лечить, руководствуясь их клиническими проявлениями.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений, что может привести к усилению симптоматики или другим тяжелым последствиям. Обычно эти реакции возникают в течение первых нескольких недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (P. carini). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.

Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и имело атипичное течение.

Сопутствующий вирусный гепатит С

При применении зидовудина в составе схемы лечения ВИЧ-инфекции были зарегистрированы случаи обострения анемии на фоне приема рибавирина, точный механизм этого явления остается неизвестным. В связи с этим не рекомендуется одновременное применение зидовудина с рибавирином. Если зидовудин уже включен в схему комбинированной антиретровирусной терапии, следует рассмотреть возможность его замены. Это особенно важно для пациентов с наличием индуцированной зидовудином анемии в анамнезе.

У пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С и получающих комбинированную антиретровирусную терапию по поводу ВИЧ одновременно с интерфероном альфа в сочетании с рибавирином или без него, наблюдалось развитие печеночной недостаточности (иногда с летальным исходом). Необходимо обеспечить наблюдение за пациентами, получающими интерферон альфа с рибавирином или без него и препарат Азимитем, с целью выявления токсического действия, связанного с лечением, особенно развития печеночной недостаточности, нейтропении и анемии.
В таких случаях следует рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата Азимитем. Также следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения применения интерферона альфа, рибавирина или обоих препаратов в случае усиления клинических проявлений токсичности, включая развитие печеночной недостаточности (например, более 6 баллов по шкале Чайлд-Пью) (см. инструкцию по применению для интерферона альфа и рибавирина).

Миопатия и миозит

Миопатия и миозит с патологическими изменениями, характерными для течения ВИЧ-инфекции, были связаны с положительным применением препарата Азимитем.

Совместное применение с препаратами, содержащими зидовудин

Препарат Азимитем не следует принимать совместно с препаратами, содержащими зидовудин в качестве одного из компонентов (ламивудин и зидовудин или абакавир, ламивудин и зидовудин).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Исследования не проводились, однако следует соблюдать осторожность при работе или управлении автомобилем, механизмами, нужно иметь в виду возможности развития побочных реакций, такие как головокружение, сонливость, заторможенность, судороги.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг, 300 мг

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 20, 50, 60, 100, 200 или 500 таблеток (для стационаров) помещают в банку полимерную с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или из полимерных материалов, самоклеющиеся.

Вторичная упаковка лекарственного препарата.

По 1, 2, 3, 5, 6 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары.
Банки вместе с равным количеством инструкций по применению помещают в групповую упаковку - короб из гофрированного картона.

Срок годности

4 года. Не использовать по истечении срока, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке производителя при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

АО «Фармасинтез», Россия.
Юридический адрес: 664007, г. Иркутск, Красногвардейская д.23, оф. 3.
Адрес производственной площадки:
Россия, 664040, г. Иркутск, ул. Р. Люксембург 184.

Претензии потребителей направлять по адресу:
АО "Фармасинтез", Россия, 664040, г. Иркутск, ул. Р. Люксембург 184,
тел.: (3952) 55-03-55, факс: (3952) 55-03-25.