Амизолид

Регистрационный номер: Амизолид

Торговое название препарата: Амизолид

Международное непатентованное название лекарственного препарата: Линезолид

Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Действующее вещество:

• Линезолид 200 мг, 400 мг, 600 мг

Вспомогательные вещества:
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит:

• Ядро: бетадекс (бета-циклодекстрин) — 10,0 мг/ 20,0 мг/ 30,0 мг; коповидон – 9,0 мг/ 18,0 мг/ 27,0 мг; крахмал прежелатинизированный – 18,0 мг/ 36,0 мг/ 54,0 мг; кремния диоксид коллоидный (аэросил марка А-300) – 3,0 мг/ 6,0 мг/ 9,0 мг; натрия стеарилфумарат – 5,0 мг/ 10,0 мг/ 15,0 мг; магния гидроксикарбонат – 28,0 мг/ 56,0 мг/ 84,0 мг.
• Оболочка: Готовая водорастворимая пленочная оболочка- 7,0 мг/14,0 мг/21,0 мг.
  (Состав оболочки: гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза) – 74,2%, тальк-2,3%, полиэтиленгликоль 6000 (Макрогол 6000) – 14,3%, титана диоксид- 3,5%, краситель железа оксид красный-1,4%, краситель железа оксид желтый-4,3%).

Описание

• Для дозировки 200 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, круглые, двояковыпуклые, от светло-коричневого до темно-коричневого цвета.
• Для дозировки 400 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, капсуловидные, двояковыпуклые, от светло-коричневого до темно-коричневого цвета.
• Для дозировки 600 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальные, двояковыпуклые, от светло-коричневого до темно-коричневого цвета.
  На поперечном разрезе таблетка белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа: Антибиотик - оксазолидинон.
Код АТХ: [J01XX08]

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Противомикробное средство, относится к классу оксазолидинонов. Механизм действия препарата обусловлен ингибированием синтеза белка в бактериях. Линезолид связывается с участком 23S на бактериальной рибосомальной РНК 50S субъединицы и предотвращает образование функционального инициирующего комплекса 70S, являющегося важным компонентом процесса трансляции при синтезе белка. Линезолид активен in vitro в отношении аэробных грамположительных бактерий, некоторых грамотрицательных бактерий и анаэробных микроорганизмов.

Чувствительность

Препарат активен in vitro и in vivo

• Грамположительные аэробы
  • Enterococcus faecium (включая штаммы, резистентные к ванкомицину)
  • Staphylococcus aureus (включая метициллинрезистентные штаммы)
  • Streptococcus agalactiae
  • Streptococcus pneumoniae (включая полирезистентные штаммы)
  • Streptococcus pyrogenes

Препарат активен in vitro

• Грамположительные аэробы
  • Enterococcus faecalis (включая штаммы, резистентные к ванкомицину)
  • Enterococcus faecium (штаммы, чувствительные к ванкомицину)
  • Staphylococcus epidermidis (включая метициллинрезистентные штаммы) Staphylococcus haemolyticus
  • Стрептококки группы Viridans
• Грамотрицательные аэробы
  • Pasteurella multocida

Резистентные к линезолиду микроорганизмы

• Haemophilus influenzae
• Moraxella catarrhalis
• Neisseria spp.
• Enterobacteriaceae spp.
• Pseudomonas spp.

Не отмечается перекрестной устойчивости микроорганизмов между линезолидом и Pseudomonas spp. противомикробными препаратами других классов (аминогликозидами, бета-лактамными антибиотиками, антагонистами фолиевой кислоты, гликопептидами, линкозамидами, хинолонами, рифамицинами, тетрациклинами и хлорамфениколом). Линезолид активен в отношении как чувствительных, так и резистентных к этим препаратам микроорганизмов. Резистентность по отношению к линезолиду развивается очень медленно путем многостадийной мутации 23S-рибосомальной РНК.

Помимо основного противомикробного действия, проявляет свойства слабого неселективного ингибитора моноаминоксидазы (МАО) типов А и В.

Фармакокинетика

После приема внутрь линезолид быстро и интенсивно всасывается из желудочно-кишечного тракта. Прием пищи не влияет на всасывание препарата. Абсолютная биодоступность составляет около 100%.

При приеме внутрь таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 400 мг (однократно и 2 раза в сутки) максимальная концентрация в крови (Стах) составляет 8,1 и 11 мкг/мл; время достижения максимальной концентрации (TCmax) – 1,52 и 1,12 ч; площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) – 55,1 и 73,4 мкг*ч/мл; период полувыведения (Т1/2) — 5,2 и 4,69 ч; клиренс - 146 и 110 мл/мин соответственно.

При приеме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 600 мг (однократно и 2 раза в сутки) Стах составляет 12,7 и 21,2 мкг/мл; ТСтах – 1,28 и 1,03 ч; AUC – 91,4 и 138 мкг*ч/мл; Т1/2 – 4,26 и 5,4 ч; клиренс 127 и 80 мл/мин соответственно.

Равновесная концентрация (Css) препарата в крови достигается на 2-3 день применения. Быстро распределяется в тканях с хорошей перфузией. Объем распределения при достижении Css у здорового взрослого человека составляет в среднем 40-50 л. Связь с белками плазмы 31% (не зависит от концентрации).

Установлено, что изоферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболизме линезолида in vitro. Линезолид также не ингибирует активность клинически важных изоферментов цитохрома (Р450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4).

Метаболическое окисление приводит к образованию 2 неактивных метаболитов: гидроксиэтилглицина (является основным метаболитом у человека и образуется в результате неферментативного процесса) и аминоэтоксиуксусной кислоты (образуется в меньших количествах). Описаны также другие "малые" неактивные метаболиты.

Линезолид выводится почками в виде гидроксиэтилглицина (40%), неизмененного препарата (30-35%) и аминоэтоксиуксусной кислоты (10%). Через кишечник выделяется в виде гидроксиэтилглицина (6%) и аминоэтоксиуксусной кислоты (3%). Клиренс линезолида выше у детей и снижается с увеличением возраста.

У женщин более низкие объем распределения, клиренс (на 20% меньше) и более высокая концентрация в плазме, чем у мужчин. Т1/2 линезолида у женщин и мужчин существенно не различается, нет необходимости в коррекции режима дозирования.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) коррекции режима дозирования не требуется, т.к. нет зависимости между клиренсом креатинина и выведением препарата через почки. Поскольку 30% дозы препарата выводится в течение 3 ч гемодиализа, у пациентов, получающих подобное лечение, линезолид следует применять после диализа.

Фармакокинетика линезолида не меняется у пациентов с умеренной или средней степени печеночной недостаточностью, в связи с чем нет необходимости в коррекции дозы препарата.

Показания к применению

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к линезолиду микроорганизмами; пневмония (внебольничная и госпитальная); инфекции кожи и мягких тканей; энтерококковые инфекции (в т.ч. вызванные резистентными к ванкомицину штаммами Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium).

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к линезолиду и/или другим компонентам препарата;
• детский возраст до 12 лет и с массой тела менее 40 кг;
• период грудного вскармливания;
• одновременный прием с препаратами, ингибирующими моноаминоксидазы А или В (например, фенелзин, изокарбоксазид), а также в течение двух недель после прекращения приема названных препаратов;
• при отсутствии мониторинга артериального давления не следует применять препарат пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, феохромоцитомой, тиреотоксикозом и/или пациентам, получающим следующие препараты: адреномиметики (например, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин, эпинефрин, норэпинефрин, добутамин), дофаминомиметики (например, дофамин);
• при отсутствии тщательного наблюдения за пациентами с возможным развитием серотонинового синдрома не следует применять лицам с карциноидным синдромом и/или пациентам, получающим следующие препараты: игибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты 5-НТ1 рецепторов (триптаны), меперидин или буспирон.

С осторожностью

• Беременность, тяжелая почечная недостаточность, печеночная недостаточность.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Применение линезолида при беременности возможно только в случаях, если предполагаемая польза терапии для матери превосходит потенциальный риск.
Неизвестно, выделяется ли линезолид с грудным молоком, поэтому в период терапии линезолидом, рекомендуется отказаться от грудного вскармливания.

Способ применения и дозы

Препарат можно принимать как во время еды, так и между приемами пищи.
Пациентов, которым в начале терапии препарат назначили в/в, в дальнейшем можно перевести на любую лекарственную форму препарата для приема внутрь, при этом подбор дозы не требуется, т. к. биодоступность линезолида при приеме внутрь составляет почти 100%. Продолжительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинического эффекта.

Взрослые и дети (12 лет и старше, с массой тела не менее 40 кг)

Пожилым пациентам: коррекции дозы не требуется.
Пациентам с почечной недостаточностью: коррекции дозы не требуется. В связи, с тем, что 30% линезолида удаляется при гемодиализе в течение 3 часов, линезолид должен применяться после проведения диализа пациентам нуждающимся в нем.
Пациентам с печеночной недостаточностью: коррекции дозы не требуется.

Побочное действие

Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации:

• Очень частые: ≥ 10%
• Частые: ≥ 1% и <10%
• Нечастые: ≥ 0,1% и <1%
• Редкие: ≥ 0,01% и <0,1%
• Очень редкие: <0,01%

Нежелательные явления, связанные с приемом линезолида, бывают обычно легкой или средней степени выраженности. Чаще остальных отмечаются диарея, головная боль и тошнота.

Взрослые пациенты

• Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, запор, боли в животе (в том числе спастические), метеоризм, кандидоз слизистой оболочки полости рта, судороги.
  • Нечастые: изменение окрашивания языка.
• Лабораторные показатели:
  • Частые: тромбоцитопения.
  • Нечастые: повышение концентрации триглицеридов в крови, повышение активности «печеночных ферментов» (в том числе, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), липазы, амилазы, концентрации общего билирубина и креатинина), повышение концентрации пролактина.
• Со стороны нервной системы:
  • Частые: головная боль, головокружение, судороги.
  • Нечастые: извращение вкуса.
• Со стороны центральной нервной системы:
  • Частые: бессонница.
• Со стороны мочеполовой системы:
  • Частые: вагинальный кандидоз.
• Со стороны кожных покровов:
  • Частые: сыпь.
• Прочие:
  • Частые: лихорадка.
  • Нечастые: оппортунистическая грибковая инфекция.
    Также были отмечены: повышение артериального давления, диспепсия, зуд.

Подростки (от 12 до 17 лет)

• Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боли в животе (локальные и генерализованные), жидкий стул.
• Лабораторные показатели:
  • Не частые: эозинофилия, повышение концентрации триглицеридов в крови, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), липазы, концентрации креатинина.
• Со стороны нервной системы:
  • Частые: головная боль, вертиго.
• Со стороны кожных покровов:
  • Частые: сыпь.
  • Не частые: зуд.
• Со стороны дыхательной системы:
  • Частые: инфекции верхних дыхательных путей, фарингит, кашель.
• Прочие:
  • Частые: лихорадка, боль неуточненной локализации.

Спонтанные (постмаркетинговые) данные:

• Лабораторные показатели: обратимая миелосупрессия (тромбоцитопения, анемия, лейкопения, панцитопения).
• Со стороны органов чувств: случаи нейропатии зрительного нерва, иногда приводящие к потере зрения (см. «Особые указания»).
• Аллергические реакции: анафилаксия.
• Со стороны кожных покровов: сыпь, ангионевротический отек; буллезное поражение кожи, подобные синдрому Стивенса-Джонсона.
• Со стороны обмена веществ: лактоацидоз.
• Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия, судороги (см. «Особые указания»).
• Со стороны пищеварительной системы: изменение окраски эмали зубов (см. «Особые указания»).
• Прочие: озноб, утомляемость, серотониновый синдром (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).

Передозировка

Лечение: при необходимости проводят симптоматическую терапию (в т.ч. необходимо поддерживать уровень клубочковой фильтрации). Примерно 30% дозы выводится в течение 3 ч при гемодиализе.

Взаимодействие с другими лекарственным препаратами

Установлено, что изоферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболизме линезолида in vitro. Линезолид не ингибирует и не потенцирует активность клинически важных изоферментов цитохрома Р450 (1A2, 2C9, 2С19, 2Д6, 2E1, 3A4).

Ингибиторы моноаминоксидазы

Линезолид является неселективным обратимым ингибитором моноаминоксидазы, поэтому у некоторых пациентов, получающих линезолид, может отмечаться умеренное обратимое усиление прессорного действия псеводэфедрина и фенилпропаноламина. В связи с этим, рекомендуется снижать начальные дозы следующих групп препаратов: адреномиметики (например, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин, эпинефрин, норэпинефрин, добутамин), дофаминомиметики (например, дофамин) и в дальнейшем осуществлять подбор дозы титрованием.

В исследованиях I, II, III фазы не отмечалось развития серотонинового синдрома у пациентов, получавших линезолид совместно с серотонинергическими препаратами. Однако, было несколько сообщений о развитии серотонинового синдрома на фоне применения линезолида и антидепрессантов-селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. При одновременном применении с азтреонамом и гентамицином изменения фармакокинетики линезолида не отмечалось.

Рифампицин вызывал снижение Стах и AUC линезолида в среднем на 21% и 32% соответственно.

Особые указания

При установленной инфекции (или подозрении на инфекцию, вызванной сопутствующими грамотрицательными микроорганизмами, показано дополнительное применение средств, действующих на грамотрицательную флору.
У некоторых пациентов, получающих линезолид, может развиться обратимая миелосупрессия (с анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией и панцитопенией), зависящая от продолжительности терапии. В связи с этим, в процессе лечения необходимо контролировать количество тромбоцитов и гемоглобина в крови у пациентов с повышенным риском развития кровотечения, миелосупрессией в анамнезе, а также при одновременном применении препаратов, снижающих содержание гемоглобина или количество тромбоцитов и/или их фунциональные свойства, а также у пациентов, получающих линезолид более 2 недель.
У пациентов, принимающих антибактериальные препараты, включая линезолид, следует учитывать риск развития псевдомембранозного колита различной степени тяжести.
О случаях диареи, связанной с Clostridium difficile, сообщалось в связи с использованием практически всех антибактериальных препаратов, включая линезолид. Тяжесть диареи может варьировать от легких форм до тяжелых. Лечение антибактериальными препаратами нарушает нормальную микрофлору кишечника, что приводит к избыточному росту Clostridium difficile. Clostridium difficile вырабатывает токсины А и В, которые приводят к развитию диареи, связанной с Clostridium difficile. Избыточное количество токсинов, вырабатываемое штаммами Clostridium difficile, может вызвать повышение летальности среди пациентов, так как такие инфекции могут быть устойчивы к противомикробной терапии, а также может потребоваться колонэктомия.
Возможность развития диареи, связанной с Clostridium difficile, должна рассматриваться у всех больных с диареей, последовавшей за использованием антибиотиков. Тщательное медицинское наблюдение в течение 2 месяцев необходимо пациентам, перенесшим диарею, связанную с Clostridium difficile после введения антибактериальных препаратов.
При проявлении симптомов ухудшения зрительной функции, таких как изменение остроты зрения, изменение цветового восприятия, затуманенность, дефекты полей зрения, рекомендуется срочно обратиться к офтальмологу для консультации. Следует проводить мониторинг зрительной функции у всех пациентов, принимающих линезолид в течение длительного времени (более 3 месяцев), а также у всех пациентов с вновь появившимися симптомами зрительных нарушений независимо от продолжительности терапии. В случае развития периферической нейропатии и нейропатии зрительного нерва, следует оценить соотношение риск/польза продолжения терапии линезолидом у этих пациентов.
В связи с применением линезолида сообщалось о лактоацидозе. Пациенты, у которых на фоне приема линезолида возникает повторная тошнота или рвота, необъяснимый ацидоз или отмечается снижение концетрации гидрокарбонат анионов, требуют тщательного наблюдения со стороны врача.
Сообщалось о судорогах у пациентов, принимавших линезолид, при этом в большинстве случаев в анамнезе имелось указание на судороги или наличие факторов риска их развития. При необходимости применение препарата Амизолид в сочетании с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина следует постоянно наблюдать за пациентами с целью выявления признаков и симптомов серотонинового синдрома, таких как нарушение когнитивной функции, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушение координации движений. В случае появления данных симптомов следует отменить один или оба принимаемых препарата. При прекращении приема серотонинергического средства могут наблюдаться симптомы синдрома «отмены».
Сообщалось о случаях обратимого поверхностного изменения окрашивания зубной эмали при использовании линезолида. Данные изменения окрашивания удалялись посредством профессионального очищения зубов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период лечения управление транспортными средствами и занятие потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций не рекомендуются.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 200 мг, 400 мг и 600 мг.
По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 10, 14, 20, 24, 30, 50 или 100 таблеток в банку полимерную с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или из полимерных материалов, самоклеющиеся.
По 1, 2, 3, 5, 6 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
По 1 банке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения

В оригинальной упаковке производителя, при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года. Не использовать по истечении срока, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту врача.

Производитель

ОАО «Фармасинтез», Россия.
Юридический адрес: Россия, 664007, г. Иркутск, Красногвардейская д.23, оф. 3.
Адрес производственной площадки: Россия, 664040, г. Иркутск, ул. Р. Люксембург 184, 1 этаж.