Иматиниб: инструкция по применению, классификация

ПроизводительАкционерное общество "Фармасинтез-Норд" (АО "Фармасинтез-Норд") (Россия)

Регистрационный номерЛП-002816

Дата регистрации13.01.2015

Владелец РУАкционерное общество "Фармасинтез-Норд" (АО "Фармасинтез-Норд") (Россия)

Действующие веществаИматиниб

Группировочное или химическое наименованиеИматиниб

АТХ классификация

L01XE01 - Иматиниб

Фармако-терапевтические группы

Противоопухолевое средство - протеинтирозинкиназы ингибитор

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

ТипЛекарственный препарат

Условия отпуска из аптекПо рецепту

СтатусВыдано по правилам ЕАЭС

Ссылка на оригиналhttps://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=f0b020d9-1975-4af2-91ac-6fd8754a293e

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Дозировка 100 мг

Действующее вещество: иматиниба мезилат — 128,56 мг в пересчете на иматиниб — 100,00 мг;
Вспомогательные вещества: лактоза безводная — 350,94 мг, кроскармеллоза натрия — 10,00 мг, повидон К-30 — 7,50 мг, тальк — 3,00 мг, магния стеарат — 5,00 мг, кросповидон — 15,00 мг.
Состав оболочки: макрогол — 1,2 мг, гипромеллоза – 2,4 мг, тальк — 1,2 мг, титана диоксид (Е 171) – 1,2 мг, оксид железа красный (Е-172) – 4,00 мг.

Дозировка 400 мг

Действующее вещество: иматиниба мезилат — 514,25 мг в пересчете на иматиниб — 400,00 мг;
Вспомогательные вещества: лактоза безводная — 80,174 мг, кроскармеллоза натрия — 10,00 мг, повидон К-30 – 12,545 мг, тальк — 7,527 мг, магния стеарат — 10,00 мг, кросповидон – 15,50 мг.
Состав оболочки: макрогол – 3,9 мг, гипромелоза – 7,8 мг, тальк — 3,9 мг, титана диоксид (Е 171) – 3,9 мг, оксид железа красный (Е 172) – 0,50 мг.

Дозировка 100 мг: Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневато-розового цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки почти белого цвета со слабым желтоватым оттенком.
Дозировка 400 мг: Продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневато-розового цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки почти белого цвета со слабым желтоватым оттенком.

Противоопухолевое средство — протеинкиназы ингибитор.

Иматиниб — ингибитор протеин-тирозинкиназ, который оказывает избирательное ингибирующее влияние на активность BCR-ABL тирозинкиназы (ТК), а также на некоторые другие ТК: рецептор фактора роста тучных и стволовых клеток (SCFR или белковая тирозинкиназа КІТ, CD 117), Рецепторы домена дискоидина (DDR1 и DDR2), рецептор колониестимулирующего фактора (CSF- 1R), рецепторы тромбоцитарного фактора роста (PDGFR-а и PDGFR-ẞ).

Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих BCR-ABL, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся у пациентов с положительными по филадельфийской хромосоме (Ph+) хроническим миелолейкозом (ХМЛ) и острым лимфобластомным лейкозом ОЛЛ. In vitro иматиниб селективно ингибирует BCR-ABL-позитивные колонии, полученные из клеток крови пациентов с ХМЛ.

Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией c-Kit рецептора.

Активация рецепторов фактора роста тромбоцитов или АBL-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома (ГЭС), хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы. Активация с-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов фактора роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Иматиниб ингибирует передачу сигнала B клетках и клеточную пролиферацию, возникающих в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit-рецептора и ABL-фрагмента тирозинкиназы.

При применении иматиниба у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО) желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) отмечается достоверное увеличение общей выживаемости пациентов (медиана выживаемости — 48,8 мес.) и выживаемости без признаков заболевания (21 мес.). Адъювантная терапия препаратом ГИСО ЖКТ в течение 1 года снижает риск развития рецидивов на 89 %, увеличивает выживаемость без признаков заболевания (38 мес.). Адьювантная терапия препаратом у пациентов с ГИСО в течение 3 лет приводит к значительному увеличению общей выживаемости и выживаемости без признаков прогрессирования заболевания по сравнению с терапией в течение 1 года.

Фармакокинетические параметры иматиниба оценивались при введении препарата в диапазоне доз от 25 мг до 1 000 мг. Фармакокинетические профили анализировались в 1-й день, а также по достижению равновесных концентраций иматиниба в плазме крови на 7-й или 28-й день.

После приема внутрь биодоступность препарата составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) составляет 40-60%. При введении иматиниба в диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость AUC от величины дозы.

При приеме препарата с пищей с высоким содержанием жиров отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение максимальной концентрации иматиниба в плазме крови на 11% и величины AUC примерно на 7,4%) и замедление скорости всасывания (увеличение времени достижения максимальной концентрации иматиниба в плазме крови на 1,5 ч) в сравнении с приемом натощак.

Около 95% иматиниба связывается с белками плазмы крови (главным образом с альбумином и кислыми а-гликопротеинами, в незначительной степени — с липопротеинами).

Иматиниб метаболизируется, главным образом, в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в кровяном русле. In vitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сопоставимой с активностью исходного вещества. AUC метаболита составляет 16% от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба.

После однократного приема препарат выводится из организма в течение 7 дней, преимущественно в виде метаболитов (68% — кишечником и 13% — почками). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% — через кишечник и 5% — почками).

Период полувыведения иматиниба составляет около 18 ч.

При повторных приемах препарата 1 раз в сутки фармакокинетические параметры существенно не изменяются, а равновесная концентрация иматиниба в плазме крови превышает исходную в 1,5-2,5 раза.

У пациентов старше 65 лет незначительно увеличивается объем распределения (на 12%).

Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет примерно 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг — около 11.8 л/ч. Однако эти различия не являются существенными и не требуют коррекции дозы препарата в зависимости от массы тела пациента. Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола. Изменения клиренса и объема распределения иматиниба при его одновременном применении с другими лекарственными средствами несущественны и не требуют изменения дозы.

Как и у взрослых пациентов, у детей и подростков младше 18 лет иматиниб при приеме внутрь быстро и практически полностью всасывается. Величины AUC у пациентов этой возрастной группы после приема иматиниба в дозах 260 и 340 мг/м² сходны с таковыми у взрослых после приема препарата в дозах 400 мг и 600 мг, соответственно.

При сравнении значений AUC (0-24) у детей и подростков в 1-й и на 8-й дни при повторном приеме препарата в дозе 340 мг/м² 1 раз в сутки отмечается возрастание величины этого показателя в 1,7 раза, свидетельствующее о кумуляции иматиниба. На основе объединенного популяционного фармакокинетического анализа у детей с гематологическими заболеваниями было показано, что клиренс иматиниба прямо пропорционален площади поверхности тела, другие демографические показатели (возраст, масса тела и индекс массы тела) не имеют клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба.

У пациентов с нарушениями функции печени различной степени средние значения AUC не увеличиваются.

При применении иматиниба у пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени (клиренс креатинина >30 мл/мин) отмечается повышение экспозиции (воздействующего количества) препарата в плазме крови в 1,5-2,0 раза, соответствующее увеличению концентрации кислого а-гликопротеина (основного белка плазмы, связывающегося с иматинибом). Поскольку только незначительное количество препарата выводится почками, клиренс свободного иматиниба был одинаковым у здоровых добровольцев и у пациентов с нарушениями функции почек. Корреляции между экспозицией препарата и тяжестью почечных нарушений не выявлено.

Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме хронический миелоидный лейкоз (Ph+ХМЛ) у детей и взрослых.
Ph+ ХМЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых.
Впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у детей и взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией.
Рецидивирующий или рефрактерный Ph+ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии.
Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов.
Системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом.
Гиперэозинофильный синдром (ГЭС) и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGRF альфа-тирозинкиназой.
Неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.
Неоперабельные или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО), позитивные по с-Kit (CD117), у взрослых пациентов.
Адъювантная терапия с-Kit (CD 117) ГИСО у взрослых пациентов.

Повышенная чувствительность к иматинибу или любому другому компоненту препарата.
Беременность и период грудного вскармливания.
Детский возраст (эффективность и безопасность не установлены).
До 1-го года у пациентов с Ph+ОЛЛ.
До 2-х лет у пациентов с Ph+ХМЛ.
До 18 лет по остальным показаниям.

Следует с осторожностью применять иматиниб:

У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени.
У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени.
У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности.
При проведении регулярной процедуры гемодиализа.
При одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент СҮРЗА4, сильными индукторами изофермента СҮРЗА4, препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4.
При одновременном применении с парацетамолом, варфарином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать надежные методы контрацепции во время терапии препаратом. Надежными являются такие методы контроля рождаемости, при правильном и постоянном использовании которых частота возникновения беременности не превышает 1% в год.

Применение препарата во время беременности противопоказано. В исследованиях у животных отмечена репродуктивная токсичность иматиниба. Данные о применении препарата во время беременности отсутствуют. В пострегистрационном периоде получены сообщения о случаях самопроизвольного прерывания беременности и врожденных пороков развития детей пациенток, принимавших препарат во время беременности.

Как иматиниб, так и его активный метаболит могут выделяться с молоком человека. Отношение концентрации в молоке к концентрации в плазме для иматиниба и его метаболита составило 0,5 и 0,9 соответственно, что свидетельствует о большей концентрации метаболита в грудном молоке. Принимая во внимание суммированное количество метаболита и неизмененного вещества, а также учитывая максимальное суточное потребление молока грудным младенцем, ожидается, что полученная с молоком доза иматиниба будет низкой (около 10% от терапевтической дозы). Однако в связи с отсутствием данных, во время терапии препаратом пациенткам следует отказаться от грудного вскармливания.

Исследований влияния иматиниба на фертильность и сперматогенез у мужчин не проводились. Пациентам мужского пола, получающим препарат, по данному вопросу следует обратиться за консультацией к лечащему врачу.

Препарат следует принимать внутрь, во время еды, запивая полным стаканом воды (для снижения риска развития желудочно-кишечных расстройств).

Дозы 400 и 600 мг в сутки принимают за 1 прием; суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема — по 400 мг утром и вечером.

Пациентам, не имеющим возможности проглотить таблетку целиком, например, детям, препарат можно принимать в разведенном виде, для чего таблетки разводят водой или яблочным соком. Необходимое количество таблеток помещают в стакан, заливают жидкостью (приблизительно 50 мл жидкости для таблетки 100 мг и 100 мл — для таблетки

400 мг) и размешивают ложкой, в результате чего образуется суспензия. Получившуюся суспензию следует принимать внутрь сразу после приготовления.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

Следует проводить рутинный контроль ответа на терапию у пациентов с Ph+ ХМЛ, как во время применения препарата, так и в случае изменения терапии, с целью выявления субоптимального ответа на лечение, потери ответа, недостаточной приверженности пациента к лечению (комплаентности) или возможного лекарственного взаимодействия. Коррекцию терапии следует проводить, основываясь на результатах мониторинга.

Рекомендуемая доза препарата зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе — 600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз в сутки.

В случае прогрессирования ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного ответа на терапию (отсутствие полного гематологического ответа после 3 месяцев лечения, цитогенетического – через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого ответа), если отсутствуют выраженные побочные эффекты и нейтропения/тромбоцитопения, не связанные с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг в сутки у пациентов в хронической фазе заболевания, и с 600 мг до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе.

Основывается на площади поверхности тела. Доза 340 мг/м² в сутки рекомендуется у детей с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема — утром и вечером.

Рекомендуемая доза препарата составляет 600 мг в сутки.

Основывается на площади поверхности тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м². Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата рекомендуется принимать одномоментно.

Рекомендованная доза составляет 600 мг/сут.

Рекомендуемая доза препарата Иматиниб составляет 400 мг в сутки.

При отсутствии D816V c-Kit мутации или неизвестном мутационном статусе или недостаточной эффективности предшествующей терапии рекомендуемая доза препарата Иматиниб у взрослых составляет 400 мг в сутки. При

системном мастоцитозе, обусловленном аномальной FIP1L1-PDGFR а-тирозинкиназой, образующейся в результате слияния генов Fip like 1 и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.

Рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. У пациентов с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIPIL1- PDGFR а-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

Рекомендуемая доза препарата Иматиниба составляет 800 мг в сутки.

Рекомендуемая доза препарата Иматиниба составляет 400 мг в сутки. При отсутствии побочных эффектов препарата и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы препарата Иматиниба с 400 мг до 600 мг или до 800 мг. При применении препарата в качестве адъювантной терапии у пациентов с ГИСО рекомендуемая доза составляет — 400 мг/сут. Минимальная продолжительность лечения 3 года. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена.

При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом следует прекратить.

Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с нарушениями функции печени препарат Иматиниб следует назначать в минимальной суточной дозе – 400 мг. При развитии выраженных нежелательных эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с особой осторожностью назначать препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с нарушениями функции почек или у пациентов, которым требуется систематическое проведение гемодиализа, лечение препаратом следует начинать с минимальной эффективной дозы 400 мг 1 раз в сутки, соблюдая осторожность.

При непереносимости иматиниба начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности — увеличена.

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата.

При развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приемом препарата, терапию следует прервать до разрешения состояния. Затем лечение может быть возобновлено с использованием дозы препарата, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.

При увеличении концентрации билирубина и активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови, соответственно, в 3 и 5 раз превышающих верхнюю границу нормы (ВГН), лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5хВГН и активности «печеночных» трансаминаз до значений менее 2,5 х ВГН.

Терапию препаратом возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг в сутки или с 600 мг до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг в сутки; у детей — с 340 до 260 мг/м² в сутки.

При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений.

При системном мастоцитозе (СМ) и ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR а-тирозинкиназой (начальная доза препарата 100 мг), в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов в крови до уровня <1х10⁹/л и/или количества тромбоцитов в крови до уровня <50х10⁹/л рекомендуется отменить препарат Иматиниб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не возрастет до ≥1,5х10⁹/л, а число тромбоцитов не увеличится до ≥75х10⁹/л, затем возобновить лечение препаратом в дозе, применявшейся до прерывания терапии.

При хронической фазе ХМЛ у детей и взрослых, ГИСО у взрослых пациентов, миелодиспластических/ миелопролиферативных заболеваниях, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная суточная доза для взрослых — 400 мг, для детей — 340 мг/м²) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов до уровня <1х10⁹/л и/или количества тромбоцитов до уровня <50х10⁹/л рекомендуется отменить препарат Иматиниб до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не возрастет до ≥1,5х10⁹/л, а количество тромбоцитов не увеличится до ≥75х10⁹/л, затем возобновить лечение препаратом в дозе,

применявшейся до прерывания терапии.

В случае повторного снижения количества нейтрофилов до уровня <1х10⁹/л и/или количества тромбоцитов до уровня <50х10⁹/л следует повторить вышеуказанные действия, а затем возобновить лечение препаратом в уменьшенной дозе 300 мг (у детей — 260 мг/м²).

В фазу акселерации и бластного криза ХМЛ у детей и взрослых и при Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов (начальная суточная доза для взрослых — 600 мг, для детей — 340 мг/м²) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов до уровня <0,5х10⁹/л и/или количества тромбоцитов до уровня <10х10⁹/л после одного и более месяцев лечения рекомендуется:

Проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга).
Если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу препарата Иматиниб до 400 мг (у детей — 260 мг/м²).
Если цитопения сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг (у детей — 200 мг/м²).
Если цитопения сохраняется в течение 4 недель и ее связь с лейкозом не подтверждена, отменить препарат Иматиниб до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет >1 х10⁹/л и тромбоцитов >20х10⁹/л; затем возобновить лечение препаратом в дозе 300 мг (у детей — 200 мг/м²).

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная доза препарата Иматиниба 800 мг) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов до уровня <1х10⁹/л и/или количества тромбоцитов до уровня <50х10⁹/л рекомендуется отменить препарат Иматиниб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не возрастет до ≥1,5х10⁹/л, а количество тромбоцитов не увеличится до ≥75х10⁹/л, затем возобновить лечение препаратом Иматиниб в дозе 600 мг.

В случае повторного снижения количества нейтрофилов до уровня <1х10⁹/л и/или количества тромбоцитов до уровня <50х10⁹/л следует вышеуказанные повторить действия, а затем возобновить лечение препаратом ИПрматиниб в уменьшенной дозе 400 мг.

Профиль безопасности иматиниба хорошо изучен. Большинство пациентов при применении препарата испытывают те или иные нежелательные явления (НЯ). Наиболее частыми НЯ (>10 %), связанными с приемом препарата, были: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки, увеличение массы тела, тошнота, рвота, диарея, миалгия, мышечные судороги, сыпь, слабость, боль в животе. В основном эти НЯ были легкими или умеренно выраженными, только 2-5% пациентов прекращали терапию иматинибом из-за развития НЯ.

Типы НЯ и частота их развития схожи при приеме иматиниба взрослыми и детьми с Ph+ лейкозами.

Миелосупрессия, НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), отеки и сыпь возникают при применении иматиниба как при ХМЛ, так и при ГИСО. У пациентов с ХМЛ выше частота развития и тяжесть течения миелосупрессии, у пациентов с ГИСО — желудочно-кишечных и внутриопухолевых кровотечений. Другие нарушения со стороны ЖКТ, такие как кишечная непроходимость, перфорация и изъязвление слизистой оболочки, являются более специфичными для конкретного показания. Другими серьезными НЯ при применении иматиниба являются гепатотоксичность, острая почечная недостаточность, гипофосфатемия, нарушения со стороны дыхательной системы, синдром лизиса опухоли и задержка роста у детей.

Часто отмечались периферические отеки преимущественно в периорбитальной области и нижних конечностях.

Сочетанные НЯ, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела (с периферическими отеками или без них), которые могут быть классифицированы как «задержка жидкости», в некоторых случаях способны достигать степени серьезных (в том числе жизнеугрожающих).

Возможна коррекция дозы препарата в зависимости от степени выраженности НЯ вплоть до отмены препарата.

В соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) НЯ классифицированы в соответствии с частотой их развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от >1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000); частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

нечасто: герпес простой, герпес опоясывающий, назофарингит, пневмония, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей (в т.ч. грипп), инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис;
редко: микозы;
частота неизвестна: реактивация вируса гепатита В.

редко: синдром лизиса опухоли;
частота неизвестна: опухолевое кровотечение/некроз опухолей.

очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, анемия;
часто: панцитопения, фебрильная нейтропения;
нечасто: тромбоцитемия, лимфопения, выраженное угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия;
редко: гемолитическая анемия.

часто: анорексия;
нечасто: гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия;
редко: гиперкалиемия, гипомагниемия.

очень часто: головная боль²;
часто: бессонница, головокружение, парестезии, нарушение вкуса, гипестезии;
нечасто: депрессия, тревога, снижение либидо, мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас, синдром «беспокойных» ног, тремор, геморрагический инсульт;
редко: спутанность сознания, повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.

часто: отек век, повышенное слезотечение, конъюнктивальные кровоизлияния, конъюнктивит, синдром «сухого глаза», нечеткость (затуманенность) зрения;
нечасто: раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияние в склеру глаза, кровоизлияние в сетчатку глаза, блефарит, макулярный отек;
редко: катаракта, отек диска зрительного нерва, глаукома.

нечасто: вертиго (головокружение), шум в ушах, снижение слуха.

часто: «приливы», кровоизлияния;
нечасто: ощущение сердцебиения, хроническая сердечная недостаточность³, отек легких, тахикардия, повышение или снижение артериального давления, гематома (в т.ч. субдуральная гематома), похолодание конечностей, синдром Рейно;
редко: аритмия, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот.

часто: носовое кровотечение, одышка, кашель;
нечасто: плевральный выпот, боль в глотке или гортани, фарингит;
редко: плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочные кровоизлияния.

очень часто: тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боль в животе;
часто: вздутие живота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит;
нечасто: стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечные кровотечения", отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, изъязвление слизистой оболочки желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит;
редко: колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспалительные заболевания кишечника.

часто: повышение активности «печеночных» трансаминаз;
нечасто: желтуха, гепатит, гипербилирубинемия;
редко: печеночная недостаточность, некроз печени⁸.

очень часто: периорбитальный отек, дерматит, экзема, кожная сыпь;
часто: отечность лица, зуд, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации;
нечасто: пустулезная сыпь, петехии, повышенное потоотделение, крапивница, экхимозы, повышенная предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, псориаз, пурпура, буллезная сыпь;
редко: острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, мультиформная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), везикулярная сыпь, лейкокластический васкулит, острая генерализованная пустулезная экзантема.

очень часто: мышечные спазмы и судороги, костно-мышечная боль (миалгия, артралгия, боль в костях⁹);
часто: припухлость суставов;
нечасто: скованность мышц и суставов;
редко: мышечная слабость, артрит.

нечасто: боль в области почек, гематурия, острая почечная недостаточность, учащенное мочеиспускание.

нечасто: гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки.

очень часто: задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела;
часто: слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела;
нечасто: боль в груди, общее недомогание.

нечасто: повышение активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы и содержания креатинина в плазме крови;
редко: повышение активности амилазы в плазме крови.

При пострегистрационном применении иматиниба, а также в ходе дополнительных клинических исследований отмечались следующие НЯ (их связь с применением препарата не установлена, размер популяции пациентов неизвестен):

нечасто: отек мозга.

редко: кровоизлияние в стекловидное тело.

нечасто: тромбоз/эмболия;
редко: перикардит, тампонада сердца;
очень редко: анафилактический шок.

нечасто: острая дыхательная недостаточность, интерстициальная болезнь легких.

нечасто: паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, кровотечения из опухоли ЖКТ, некроз опухоли ЖКТ, перфорация ЖКТ²;
редко: дивертикулит, сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVE- синдром).

нечасто: ладонно-подошвенная эритродизестезия;
редко: лихеноидный кератоз, красный плоский лишай;
очень редко: токсический эпидермальный некролиз;
частота неизвестна: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), псевдопорфирия.

редко: аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости, рабдомиолиз/миопатия;
частота неизвестна: задержка роста у детей.

очень редко: кровотечение из желтого тела/кисты яичника.

Одновременное применение иматиниба с препаратами, являющимися индукторами изофермента СҮРЗА4 (рифампицин, дексаметазон, препараты зверобоя продырявленного, противоэпилептические препараты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон) может привести к ускорению метаболизма иматиниба и, как следствие, к снижению его концентрации в плазме крови и неэффективности терапии. Согласно результатам исследований, концентрация иматиниба снижается на 54-74%. Следует избегать одновременного применения иматиниба и сильных индукторов изофермента СYP3A4.

При одновременном применении иматиниба с препаратами, ингибирующими изофермент СҮРЗА4 цитохрома Р450, например ингибиторами протеазы (индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир), противогрибковыми препаратами группы азолов (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол), некоторыми антибиотиками-макролидами (эритромицин, кларитромицин, телитромицин), возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови (Стах увеличивается на 26%, AUC — на 40%). Необходимо соблюдать осторожность при необходимости совместного назначения комбинаций иматиниба с этими препаратами или другими ингибиторами изоферментов СҮРЗА4.

У пациентов после тиреоидэктомии, получающих заместительную гормональную терапию левотироксином натрия, возможно снижение его концентрации при одновременном применении с иматинибом.

Иматиниб способен ингибировать некоторые изоферменты цитохрома Р450.

При совместном назначении иматиниба и симвастатина Стах и AUC симвастатина увеличивается в 2 и 3,5 раза соответственно, что обусловлено ингибированием изофермента СҮРЗА4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и препаратов, являющихся субстратами изофермента СҮРЗА4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, фентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин).

Иматиниб способен увеличивать концентрации других препаратов, метаболизирующихся изоферментом СҮРЗА4 (триазолобензодиазепины, дигидропиридиновые блокаторы «медленных» кальциевых каналов (амлодипин, нефидипин и т.д), большинство ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы (статинов).

Иматиниб также ингибирует іn vitro изоферменты СҮР2C9 и СҮР2C19.

При совместном применении иматиниба с варфарином наблюдалось удлинение протромбинового времени (ПВ). При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг ПВ в начале и в конце терапии препаратом, а также при изменении режима дозирования иматиниба. В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть возможность использования низкомолекулярных гепаринов.

Недостаточно изучен вопрос лекарственного взаимодействия иматиниба и препаратов для химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и химиотерапевтических препаратов в связи с возможным увеличением риска развития лекарственных осложнений, таких как гепатотоксичность, миелосупрессия и др.

При комбинации иматиниба с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной гепатотоксичности, проявляющейся повышением активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови и гипербилирубинемией. Также сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности. Следует контролировать функции печени при комбинации иматиниба и гепатотоксичных режимов химиотерапии.

In vitro иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует изофермент СҮРЗА4. При применении иматиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки вместе с метопрололом (субстратом изофермента CYP2D6), отмечается повышение Стах и AUC метопролола приблизительно на 21 %, однако, учитывая несущественное усиление эффектов субстратов изофермента CYP2D6 при их совместном применении с иматинибом, изменения режима дозирования подобных препаратов не требуется.

In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию ацетаминофена/парацетамола (константа ингибирования-Кі 58,5 мкМ). Однако применение иматиниба (в дозе 400 мг в сутки в течение 8 дней) с ацетаминофеном/парацетамолом (однократный прием 1000 мг на восьмой день) у пациентов с ХМЛ не приводило К изменению фармакокинетики при ацетаминофена/парацетамола. Фармакокинетика иматиниба не изменялась при однократном применении ацетаминофена/парацетамола. Сведения о фармакокинетике или безопасности одновременного применения иматиниба в дозах >400 мг в сутки с ацетаминофеном/парацетамолом или длительного одновременного применения

ацетаминофена/парацетамола и иматиниба отсутствуют.

Отмечены сообщения о развитии поражения печени при одновременном применении иматиниба и аспарагиназы.

Также зарегистрированы случаи фатальной печеночной недостаточности при приеме иматиниба одновременно с парацетамолом.

Опыт применения иматиниба в дозах, превышающих терапевтические, ограничен. В клинической практике отмечались единичные случаи передозировки препарата. В целом, исход таких случаев был благоприятным.

Антидот к иматинибу не известен. При передозировке рекомендуется медицинское наблюдение и проведение симптоматической терапии.

При приеме иматиниба в дозе 1200-1600 мг/сут в течение 1-10 дней наблюдались тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отеки, местная припухлость, повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.

При приеме иматиниба в дозе 1800-3200 мг (наибольшая доза составляла 3200 мг в сутки в течение 6 дней) отмечались слабость, миалгия, повышение активности креатинфосфокиназы и концентрации билирубина, боли в животе. При однократном применении иматиниба в дозе 6400 мг у пациента развились тошнота, рвота, боль в животе, гипертермия, отек лица, снижение числа нейтрофилов и повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови. При однократном приеме препарата в дозе 8-10 г отмечались рвота и боли в животе.

При однократном приеме препарата в дозе 400 мг у трехлетнего ребенка отмечались рвота, диарея и анорексия.

При однократном приеме иматиниба в дозе 980 мг у ребенка в возрасте 3-х лет наблюдались снижение числа лейкоцитов в крови и диарея.

Лечение иматиниба следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

При обращении с препаратом следует избегать попадания его на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка препарата.

Опыт лечения иматинибом ХМЛ у детей младше 2-х лет и Ph+ ОЛЛ у детей младше 1 года ограничен. Долгосрочные эффекты длительного воздействия иматиниба на рост у детей

неизвестны, однако, так как имеются сообщения о случаях задержки роста, рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, получающих иматиниб.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и препаратов, которые являются субстратами изофермента СҮРЗА4 и имеют узкий терапевтический диапазон (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

На фоне применения иматиниба у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия, могут отмечаться случаи развития гипотиреоза. Необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона у данной категории пациентов.

У пациентов с нарушениями функции печени необходимо тщательно контролировать формулу крови и активность ферментов печени.

При комбинации иматиниба с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной гепатотоксичности, проявляющейся повышением активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови и гипербилирубинемией. Также сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности. Следует контролировать функцию печени при комбинации иматиниба и гепатотоксичных режимов химиотерапии.

Выраженная задержка жидкости (накопление ее в плевральной полости, отек легких, асцит, поверхностные отеки) наблюдается примерно у 2,5 % пациентов, принимающих иматиниб, с впервые диагностированным ХМЛ.

Для своевременного выявления задержки жидкости рекомендуется регулярный контроль массы тела пациентов. В случае неожиданного быстрого увеличения массы тела, следует провести обследование пациента и, при необходимости, временно прекратить терапию иматинибом и/или назначить требуемую поддерживающую терапию.

Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями и почечной недостаточностью. Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца, почечной недостаточностью или факторами риска их развития.

Наиболее частыми клинически значимыми кровотечениями были кровотечения из ЖКТ. У пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО в клинических исследованиях III фазы кровотечения различной локализации отмечались в 12,9% случаев;

в клинических исследованиях II фазы желудочно-кишечные кровотечения наблюдались у 8 пациентов (5,4%), а кровотечения из опухолевых очагов – у 4 пациентов (2,7%). Локализация кровотечений из опухолевых очагов зависела от их локализации и могла быть внутрибрюшной или внутрипеченочной.

В пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях такой редкой причины кровотечения, как сосудистая эктазия антрального отдела (GAVE-синдром), зарегистрированных у пациентов с ХМЛ и ОЛЛ и другими заболеваниями. В случае необходимости следует рассмотреть возможность отмены терапии иматинибом.

В начале и во время терапии иматинибом следует внимательно оценивать наличие симптомов со стороны ЖКТ.

Необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с сердечными заболеваниями, факторами риска развития сердечной или почечной недостаточностью в анамнезе.

У пациентов с ГЭС со скрытой инфильтрацией миокарда ГЭС-клетками в начале терапии иматинибом отмечались отдельные случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой сердечной недостаточности, ассоциированные с дегрануляцией клеток при ГЭС. Эти нежелательные явления купируются введением системных глюкокортикостероидов, принятием мер, направленных на поддержание кровообращения, временной отменой иматиниба.

У пациентов с миелодиспластическим синдромом/миелопролиферативным заболеванием и системным мастоцитозом может быть повышено число эозинофилов. У таких пациентов следует контролировать функцию сердца (ЭКГ и определение сывороточной концентрации кардиоспецифичного тропонина). При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных глюкокортикостероидов (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель одновременно с иматинибом.

Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед назначением иматиниба следует обеспечить адекватную гидратацию организма пациента и контролировать уровень мочевой кислоты до начала и во время лечения.

Возможно возникновение реактивации вируса гепатита В у пациентов с хроническим носительством данного вируса после применения ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) BCR-ABL таких, как иматиниб. В некоторых случаях применение препаратов класса ИТК BCR-ABL приводило к острой печеночной недостаточности или к развитию фульминантной формы гепатита с необходимостью трансплантации печени или летальным исходом.

Перед началом лечения иматинибом необходимо обследовать с целью выявления инфекции, вызванной вирусом гепатита В. Пациентам, уже получающих иматиниб, необходимо обследование на инфекцию, вызванную вирусом гепатита В, для выявления хронических носителей вируса. Следует проконсультироваться с экспертами в области лечения аномалий печени и вирусного гепатита В перед началом лечения пациентов с положительными результатами скрининга или с признаками заболевания, а также с учетом активного вирусного гепатита В во время лечения и на протяжении нескольких месяцев после прекращения терапии.

Женщинам репродуктивного возраста во время терапии иматинибом и как минимум в течение трех месяцев после окончания лечения препаратом следует применять надежные способы контрацепции.

Сообщалось о случаях задержки роста у детей, получавших иматиниб. Отдаленное влияние продолжительного лечения иматинибом на рост у детей неизвестно. Рекомендуется тщательный мониторинг роста у детей, получающих лечение иматинибом.

Молекулярный мониторинг ответа на терапию иматинибом у пациентов с Ph+ ХМЛ должен выполняться рутинно каждые 3 месяца до достижения большого молекулярного ответа, а затем, не реже, чем каждые 6 месяцев. Проведение молекулярного мониторинга рекомендуется также при изменениях в проводимой терапии. Молекулярный мониторинг позволяет оценить эффективность терапии ингибиторами тирозинкиназ у пациентов с ХМЛ, в том числе недостаточный ответ на терапию или его утрату, например, вследствие сниженной приверженности пациента к лечению (прекращение приема препарата, регулярный прием), развития межлекарственных взаимодействий, развития резистентности к терапии. Полезная оценка реакции в реальном времени - наиболее предпочтительный метод для мониторинга пациентов, в связи с его высокой чувствительностью и малоинвазивным характером. Пациенты, которым подобный мониторинг проводится каждые 3-4 месяца, имеют более высокий показатель беспрецизионной выживаемости

Текст инструкции распознан из оригинального PDF-файла автоматически, в нем могут присутствовать неточности и ошибки

Иматиниб

Рекомендуем для вас