Пиперациллин+Тазобактам

Инструкция по применению препарата Пиперациллин + Тазобактам

Терапевтические свойства

Фармакодинамика

Пиперациллин представляет собой полусинтетический бактерицидный антибиотик широкого спектра действия, активный в отношении многих грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий. Пиперациллин ингибирует образование перегородки при делении клеток и синтез клеточной стенки микроорганизма. Он блокирует терминальную стадию транспептидации биосинтеза пептидогликанов клеточной стенки у чувствительных микроорганизмов посредством взаимодействия с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ) — бактериальными ферментами, которые осуществляют эту реакцию.

Тазобактам — сульфоновое производное триазолметилпенициллановой кислоты. Он обладает очень низкой собственной антибактериальной активностью из-за низкой аффинности к ПСБ, но способствует восстановлению или усилению действия пиперациллина в отношении многих резистентных микроорганизмов. Тазобактам является мощным ингибитором многих бета-лактамаз класса А (пенициллиназ, цефалоспориназ и ферментов с расширенным спектром активности). Его активность в отношении карбапенемаз класса А и бета-лактамаз класса D отмечается. Практически неактивен в отношении большинства цефалоспориназ класса С и металлобеталактамаз класса В.

Механизм развития резистентности

Существует три основных механизма развития резистентности к бета-лактамным антибактериальным препаратам:

1. Изменение целевых пенициллинсвязывающих белков (ПСБ), приводящее к снижению родства к антибиотикам.
2. Разрушение антибиотиков бактериальными бета-лактамазами.
3. Низкая внутриклеточная концентрация антибиотиков в связи со снижением их захвата либо активным транспортом антибиотиков из клеток.

У грамположительных бактерий основным механизмом резистентности к бета-лактамным антибактериальным препаратам, включая пиперациллин, является изменение ПСБ. Этот механизм лежит в основе устойчивости к метициллину у стафилококков и устойчивости к пенициллину у Streptococcus pneumoniae, а также у Streptococcus spp. группы viridans. Резистентность, обусловленная изменениями ПСБ, также развивается у грамотрицательных штаммов со сложными питательными потребностями, таких как Neisseria gonorrhoeae и Haemophilus influenzae. Комбинация пиперациллина/тазобактама неактивна в отношении штаммов, у которых резистентность к бета-лактамным антибактериальным препаратам определяется изменениями ПСБ. Существуют некоторые бета-лактамазы, которые не ингибируются тазобактамом.

Комбинация пиперациллина/тазобактама продемонстрировала активность в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов как in vitro, так и в клинических исследованиях при инфекциях, являющихся показаниями к применению:

Аэробные и факультативно анаэробные грамположительные микроорганизмы:

• Staphylococcus aureus (только чувствительные к метициллину штаммы)

Аэробные и факультативно анаэробные грамотрицательные микроорганизмы:

• Acinetobacter baumanii
• Escherichia coli
• Haemophilus influenzae (исключая бета-лактамаза-негативные, ампициллин-резистентные)
• Klebsiella pneumoniae
• Pseudomonas aeruginosa

Грамотрицательные анаэробы:

• Группа Bacteroides fragilis (B. fragilis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron, B. vulgatus)

В экспериментах in vitro были получены следующие данные, однако их клиническая значимость неизвестна. Не менее чем в отношении 90% следующих микроорганизмов минимальная подавляющая концентрация (МПК) in vitro менее или равна пороговому значению чувствительности к тазобактаму и пиперациллину. Однако безопасность и эффективность тазобактама и пиперациллина при применении с целью лечения клинических инфекций, вызванных данными бактериями, в адекватных и хорошо контролируемых исследованиях не была установлена.

Аэробные и факультативно анаэробные грамположительные микроорганизмы:

• Enterococcus faecalis (только ампициллин- или пенициллин-чувствительные штаммы)
• Staphylococcus epidermidis (только штаммы, чувствительные к метициллину)
• Streptococcus agalactiae
• Streptococcus pneumoniae (только пенициллин-чувствительные штаммы)
• Streptococcus pyogenes
• Streptococcus spp. группы viridans

Аэробные и факультативно анаэробные грамотрицательные микроорганизмы:

• Citrobacter koseri
• Moraxella catarrhalis
• Morganella morganii
• Neisseria gonorrhoeae
• Proteus mirabilis
• Proteus vulgaris
• Serratia marcescens
• Providencia rettgeri
• Providencia stuartii
• Salmonella enterica

Грамположительные анаэробы:

• Clostridium perfringens

Грамотрицательные анаэробы:

• Bacteroides distasonis
• Prevotella melaninogenica

Фармакокинетика

Максимальные концентрации пиперациллина и тазобактама в плазме достигаются сразу же после завершения внутривенного введения.

• окончание 30-ти минутного введения

При увеличении дозы комбинации пиперациллина/тазобактама с 250 мг до 4 г/500 мг, соответственно, наблюдается пропорциональное увеличение (приблизительно на 28%) концентрации пиперациллина и тазобактама.

Связь с белками плазмы как пиперациллина, так и тазобактама составляет приблизительно 30%, при этом присутствие тазобактама не влияет на эти параметры пиперациллина, а присутствие пиперациллина — тазобактама.

Пиперациллин и тазобактам широко распределяются в тканях и жидкостях организма, в т.ч. в слизистой оболочке кишечника, желчного пузыря, легких, желчи, женских половых органов (метке, яичниках и фаллопиевых трубах) и костях. Средние концентрации в тканях составляют от 50 до 100% концентрации в плазме. Данных о проникновении через гематоэнцефалический барьер нет.

Пиперациллин метаболизируется до малоактивного дегидрометаболита; тазобактам — до неактивного метаболита. Пиперациллин и тазобактам выводятся почками посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Пиперациллин быстро выводится в неизменном виде, 68% введенной дозы обнаруживается в моче. Тазобактам и его метаболиты быстро выводятся посредством почечной экскреции, 80% принятой дозы обнаруживается в неизменном виде, а остальное количество в виде метаболита.

Период полувыведения (T½) пиперациллина и тазобактама из плазмы крови составляет приблизительно 0,7-1,2 ч. При снижении клиренса креатинина T½ пиперациллина и тазобактама удлиняется. Тазобактам не влияет на фармакокинетику пиперациллина.

Нарушение функции почек

При снижении клиренса креатинина (КК) T½ пиперациллина и тазобактама увеличиваются. При снижении КК менее 20 мл/мин T½ пиперациллина и тазобактама увеличивается в 2 и 4 раза соответственно.

Во время гемодиализа выводится от 30 до 50% пиперациллина и 5% дозы тазобактама в виде метаболита. При проведении перитонеального диализа выводится, соответственно, около 6 и 21% пиперациллина и тазобактама, причем 18% тазобактама выводится в виде его метаболита.

Нарушение функции печени

Хотя у пациентов с нарушением функции печени T½ пиперациллина и тазобактама увеличиваются (на 25% и 18% соответственно), коррекции дозы не требуется.

Показания к применению

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к пиперациллину/тазобактаму микроорганизмами.

Взрослые и дети старше 12 лет:

• Инфекции нижних дыхательных путей;
• Инфекции мочевыводящих путей (осложненные и неосложненные);
• Интраабдоминальные инфекции;
• Инфекции кожи и мягких тканей;
• Септицемия;
• Гинекологические инфекции (включая эндометрит и аднексит в послеродовом периоде);
• Бактериальные инфекции у пациентов с нейтропенией (в комбинации с аминогликозидами);
• Инфекции костей и суставов;
• Смешанные инфекции (вызванные грамположительными/грамотрицательными аэробными и анаэробными микроорганизмами).

Дети в возрасте от 2 до 12 лет:

• Интраабдоминальные инфекции;
• Инфекции на фоне нейтропении (в комбинации с аминогликозидами).

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к пиперациллину, тазобактаму, бета-лактамным антибиотикам (в том числе, к пенициллинам, цефалоспоринам), другим компонентам препарата или к ингибиторам бета-лактамаз.
• Детский возраст до 2 лет.

С осторожностью

• Тяжелые кровотечения (в том числе, в анамнезе).
• Муковисцидоз (риск развития гипертермии и кожной сыпи).
• Псевдомембранозный колит.
• Детский возраст старше 2 лет.
• Почечная недостаточность (КК менее 20 мл/мин).
• Пациенты, находящиеся на гемодиализе.
• Совместное применение с высокими дозами антикоагулянтов.
• Гипокалиемия.

Применение в период беременности и грудного вскармливания

Нет достаточных данных о применении комбинации пиперациллина/тазобактама у беременных. Пиперациллин и тазобактам проникают через плацентарный барьер. У беременных женщин препарат можно применять лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для плода.

Пиперациллин в низких концентрациях секретируется с грудным молоком; выделение тазобактама в молоко не изучено. При необходимости применения препарата в период лактации необходимо на время лечения прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы

Внутривенно капельно в течение 20-30 минут.

Дозы препарата, продолжительность лечения определяются тяжестью инфекционного процесса и динамикой клинических и бактериологических показателей.

Взрослые и дети старше 12 лет с нормальной функцией почек

Рекомендуемая суточная доза препарата составляет 12 г пиперациллина/1,5 г тазобактама, которую разделяют для нескольких введений каждые 6-8 часов.

Общая суточная доза зависит от тяжести и локализации инфекции и может достигать 18 г пиперациллина/2,25 г тазобактама, которую разделяют на несколько введений.

Дети в возрасте от 2 до 12 лет.

При нейтропении:

• У детей с нормальной функцией почек и массой тела менее 50 кг с лихорадкой, возникшей на фоне нейтропении, доза препарата составляет 90 мг/кг массы тела (80 мг пиперациллина/10 мг тазобактама), которую вводят каждые 6 ч в комбинации с соответствующей дозой аминогликозида.
• У детей с массой тела более 50 кг препарат дозируется как у взрослых и его вводят в комбинации с аминогликозидами.

При интраабдоминальной инфекции:

• У детей с массой тела до 40 кг и нормальной функцией почек рекомендуемая доза препарата составляет 112,5 мг/кг массы тела (100 мг пиперациллина/12,5 мг тазобактама) каждые 8 ч.
• Детям с массой тела более 40 кг и нормальной функцией почек назначают такую же дозу, как взрослым.

Лечение следует проводить не менее 5 дней и не более 14 дней, с учетом того, что введение препарата продолжают в течение, по крайней мере, еще 48 ч после исчезновения клинических признаков инфекции.

Нарушение функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью или пациентам, находящимся на гемодиализе, дозу и частоту введения следует корректировать с учетом степени нарушения функции почек.

Рекомендуемые дозы препарата для взрослых и детей (масса тела >50 кг) при почечной недостаточности

Для пациентов, находящихся на гемодиализе, максимальная суточная доза составляет 8 г/1 г пиперациллина/тазобактама. Кроме того, поскольку при проведении гемодиализа за 4 ч выводится 30-50% пиперациллина, следует применять одну дополнительную дозу 2 г/0,25 г пиперациллина/тазобактама после каждого сеанса диализа.

Дети 2-12 лет с почечной недостаточностью

Фармакокинетика пиперациллина и тазобактама у детей с почечной недостаточностью не изучена. Данных о дозах препарата при сочетании почечной недостаточности и нейтропении нет. Для детей 2-12 лет с почечной недостаточностью рекомендуется корректировать дозу следующим образом:

Рекомендуемые дозы препарата для детей (масса тела <50 кг) при почечной недостаточности

Такое изменение дозы является лишь ориентировочным. Каждый пациент должен находиться под наблюдением для своевременного выявления признаков передозировки. Необходимо соответствующим образом корректировать дозу препарата и интервал между его введением.

Не требуется корректировки дозы при нарушении функции печени.

У пожилых пациентов коррекция дозы необходима только при наличии нарушения функции почек.

Способ приготовления раствора

Препарат растворяют в одном из указанных ниже растворителей в соответствии с указанными объемами. Флакон поворачивают круговыми движениями до полного растворения содержимого (при постоянном поворачивании обычно в течение 5-10 мин). Готовый раствор представляет собой бесцветную или светло-желтую жидкость.

Растворители, совместимые с препаратом: 0,9% раствор натрия хлорида; стерильная вода для инъекций; 5% раствор декстрозы.

Затем приготовленный раствор должен быть разведен до нужного для внутривенного введения объема (например, от 50 мл до 150 мл) одним из ниже перечисленных совместимых растворителей: 0,9% раствор натрия хлорида; стерильная вода для инъекций (максимально рекомендованный объем 50 мл); 5% раствор декстрозы; 6% солевой раствор декстрана; раствор Хартмана; Рингера ацетат; раствор Рингера лактат.

Побочное действие

• Суперинфекции: кандидоз.
• Иммунная система: анафилактоидная реакция*, анафилактическая реакция*, анафилактоидный шок*, анафилактический шок*, гиперчувствительность*.
• Обмен веществ: гипоальбуминемия, гипопротеинемия, гипокалиемия, гипогликемия.
• Кожа и подкожная клетчатка: кожный зуд, сыпь, крапивница, полиморфная экссудативная эритема*, макулопапулезная сыпь*, токсический эпидермальный некролиз*, синдром Стивенса-Джонсона*, буллезный дерматит, синдром лекарственной гиперчувствительности (DRESS-синдром), острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит*.
• Желудочно-кишечный тракт: диарея, боль в животе, тошнота, рвота, запор, диспепсия, стоматит, псевдомембранозный колит.
• Гепатобилиарная система: повышение активности «печеночных» трансаминаз (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы), повышение активности щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия, желтуха, гепатит*, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы.
• Органы кроветворения: тромбоцитопения, положительная прямая проба Кумбса, увеличение протромбинового времени, агранулоцитоз, лейкопения, увеличение частичного тромбопластинового времени, носовое кровотечение, панцитопения*, нейтропения, пурпура, увеличение времени кровотечения, анемия*, гемолитическая анемия*, эозинофилия*, тромбоцитоз*.
• Почки и мочевыделительная система: повышение концентрации креатинина и мочевины в плазме крови, тубулоинтерстициальный нефрит*, почечная недостаточность.
• Нервная система: головная боль, бессонница, судороги.
• Сердечно-сосудистая система: снижение артериального давления, флебит, тромбофлебит, «приливы» крови к коже лица.
• Костно-мышечная система: артралгия, миалгия.
• Прочие: повышение температуры тела, местные реакции (покраснение и уплотнение в месте введения), озноб, эозинофильная пневмония.

* побочные эффекты, выявленные в ходе пострегистрационных исследований.

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, повышенная нервно-мышечная возбудимость и судороги.

Лечение: в зависимости от клинических проявлений назначается симптоматическое лечение. Для снижения высоких концентраций пиперациллина или тазобактама в плазме крови может быть назначен гемодиализ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Совместное применение препарата с пробенецидом увеличивает T½ и снижает почечный клиренс как пиперациллина, так и тазобактама, однако максимальные концентрации в плазме обоих препаратов остаются без изменения.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между пиперациллином/тазобактамом и ванкомицином.

Пиперациллин, в том числе и при совместном применении с тазобактамом, не оказывал значимого влияния на фармакокинетику тобрамицина как у пациентов с сохранной функцией почек, так и у пациентов с легкой или средней степени тяжести нарушениями функции почек. Фармакокинетика пиперациллина, тазобактама и метаболитов также значимо не изменялась при применении тобрамицина.

Одновременное применение препарата и векурония бромида может привести к более длительной нервно-мышечной блокаде, вызываемой последним (аналогичный эффект может наблюдаться при комбинации пиперациллина с другими недеполяризующими миорелаксантами).

При одновременном применении высоких доз гепарина, непрямых антикоагулянтов или других препаратов, влияющих на систему свертывания крови, в том числе на функцию тромбоцитов, необходимо чаще контролировать состояние системы свертывания крови.

Пиперациллин может задерживать выведение метотрексата (во избежание токсического эффекта необходимо контролировать концентрацию метотрексата в сыворотке крови).

Фармацевтическая совместимость с другими лекарственными средствами

Препарат не следует смешивать в одном шприце или капельнице с другими лекарственными средствами, в т.ч. с аминогликозидами. При применении совместно с другими антибиотиками, препараты следует вводить раздельно; наиболее предпочтительно введение пиперациллина/тазобактама и аминогликозидов разграничить во времени.

Препарат не следует использовать совместно с растворами, содержащими натрия гидрокарбонат и добавлять в препараты крови или гидролизаты альбумина.

Особые указания

Перед началом лечения следует подробно опросить пациента для выявления возможных реакций повышенной чувствительности к пенициллинам, цефалоспоринам или другим аллергенам. Тяжелые аллергические реакции с большей вероятностью могут развиться у пациентов с повышенной чувствительностью к нескольким аллергенам. Подобные реакции требуют прекращения введения препарата и введения эпинефрина и других экстренных мероприятий.

У пациентов, которым вводился пиперациллин/тазобактам, отмечались случаи развития тяжелых кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, синдром лекарственной гиперчувствительности (DRESS-синдром), острый генерализованный экзантематозный пустулез. В случае появления сыпи, пациентов необходимо тщательно наблюдать и при прогрессировании симптомов прекратить введение препарата.

Вызванный антибиотиками псевдомембранозный колит может проявиться тяжелой, длительной диареей, представляющей угрозу для жизни. Псевдомембранозный колит может развиваться как в период антибактериальной терапии, так и после ее завершения. В таких случаях следует немедленно прекратить введение препарата и назначить соответствующую терапию (например, внутрь метронидазол, ванкомицин). Препараты, ингибирующие перистальтику кишечника, противопоказаны.

При лечении, особенно длительном, возможно развитие лейкопении и нейтропении, поэтому необходимо периодически контролировать показатели периферической крови.

Пациентам с почечной недостаточностью или пациентам, находящимся на гемодиализе, дозу и частоту введения следует корректировать с учетом степени нарушения функции почек.

В ряде случаев (чаще всего у пациентов с почечной недостаточностью) вероятно появление повышенной кровоточивости и сопутствующего изменения лабораторных показателей системы свертывания крови (времени свертывания крови, агрегации тромбоцитов и протромбинового времени). При появлении кровотечений следует отменить лечение препаратом и назначить соответствующую терапию.

Необходимо иметь в виду возможность появления устойчивых микроорганизмов, которые могут вызвать суперинфекцию, особенно при длительном курсе лечения. Следует тщательно наблюдать пациентов во время терапии. В случае развития суперинфекции следует принять адекватные меры.

Как и при применении других препаратов пенициллинового ряда, на фоне терапии пиперациллином/тазобактамом возможно развитие неврологических осложнений, проявляющихся судорогами. Данные реакции чаще всего отмечаются при применении препарата в высоких дозах, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

Данный препарат содержит 2,79 мЭкв (64 мг) натрия на грамм пиперациллина, что может привести к общему увеличению поступления натрия в организм пациентов. У пациентов с гипокалиемией или принимающих препараты, которые способствуют выведению калия, в период лечения может развиться гипокалиемия (необходимо прервать регулярный контроль содержания электролитов в сыворотке крови).

Нет опыта применения у детей, не достигших 2-летнего возраста.

Во время применения препарата возможен ложноположительный результат пробы на глюкозу в моче при использовании метода, основанного на восстановлении ионов меди. Поэтому, рекомендуется проводить пробу, основанную на ферментативном окислении глюкозы (глюкозоксидазный метод).

Имеются данные, что у пациентов, получающих пиперациллин/тазобактам, возможны ложноположительные результаты теста на галактоманнан, производимого тест-системами компании Био-Рад (Platelia Aspergillus ИФА). Сообщалось о перекрестных реакциях с неаспергиллезными полисахаридами и полифуранозами при применении теста Platelia Aspergillus. Таким образом, у пациентов, получающих пиперациллин/тазобактам, следует критически относиться к положительным результатам теста на галактоманнан и перепроверять с помощью других диагностических методов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Исследования влияния пиперациллина/тазобактама на способность управлять транспортными средствами и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводилось. При появлении побочных эффектов со стороны центральной нервной системы (судороги) следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска

Порошок для приготовления раствора для инфузий 4 г + 0,5 г.

По 4,5 г в пересчете на сумму активных веществ (4 г пиперациллина в виде пиперациллина натрия + 0,5 г тазобактама в виде тазобактама натрия) в бесцветные прозрачные стеклянные флаконы вместимостью 40 мл (гидролитический тип 2), укупоренные резиновыми пробками из бутилкаучука, обжатыми алюминиевыми колпачками с защитными пластиковыми крышками контроля первого вскрытия. На каждый флакон наклеивают этикетку.

По 1 или 10 флаконов вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.