Импликор®

Торговое наименование: Импликор®

Группировочное наименование: Ивабрадин + Метопролол

Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав:

Дозировка 5 мг + 25 мг:

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующие вещества:

• ивабрадина гидрохлорид 5,39 мг (соответствует 5 мг ивабрадина основания)
• метопролола тартрат 25 мг

Вспомогательные вещества:

• целлюлоза микрокристаллическая 71,37 мг
• крахмал прежелатинизированный (кукурузный) 48 мг
• мальтодекстрин 8 мг
• магния стеарат 1,6 мг
• кремния диоксид коллоидный безводный 0,64 мг

Оболочка:

• глицерол 0,241920 мг
• гипромеллоза 4,021248 мг
• макрогол 6000 0,256768 мг
• магния стеарат 0,241920 мг
• титана диоксид 0,774144 мг

Дозировка 7,5 мг + 25 мг:

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующие вещества:

• ивабрадина гидрохлорид 8,085 мг (соответствует 7,5 мг ивабрадина основания)
• метопролола тартрат 25 мг

Вспомогательные вещества:

• целлюлоза микрокристаллическая 68,675 мг
• крахмал прежелатинизированный (кукурузный) 48 мг
• мальтодекстрин 8 мг
• магния стеарат 1,6 мг
• кремния диоксид коллоидный безводный 0,64 мг

Оболочка:

• глицерол 0,241920 мг
• гипромеллоза 4,021248 мг
• макрогол 6000 0,256768 мг
• магния стеарат 0,241920 мг
• титана диоксид 0,774144 мг

Дозировка 5 мг + 50 мг:

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующие вещества:

• ивабрадина гидрохлорид 5,39 мг (соответствует 5 мг ивабрадина основания)
• метопролола тартрат 50 мг

Вспомогательные вещества:

• целлюлоза микрокристаллическая 97,25 мг
• крахмал прежелатинизированный (кукурузный) 72 мг
• мальтодекстрин 12 мг
• магния стеарат 2,4 мг
• кремния диоксид коллоидный безводный 0,96 мг

Оболочка:

• глицерол 0,36288 мг
• гипромеллоза 6,031872 мг
• макрогол 6000 0,385152 мг
• магния стеарат 0,36288 мг
• титана диоксид 1,161216 мг

Дозировка 7,5 мг + 50 мг:

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующие вещества:

• ивабрадина гидрохлорид 8,085 мг (соответствует 7,5 мг ивабрадина основания)
• метопролола тартрат 50 мг

Вспомогательные вещества:

• целлюлоза микрокристаллическая 94,555 мг
• крахмал прежелатинизированный (кукурузный) 72 мг
• мальтодекстрин 12 мг
• магния стеарат 2,4 мг
• кремния диоксид коллоидный безводный 0,96 мг

Оболочка:

• глицерол 0,36288 мг
• гипромеллоза 6,031872 мг
• макрогол 6000 0,385152 мг
• магния стеарат 0,36288 мг
• титана диоксид 1,161216 мг

Описание

Таблетки 5 мг + 25 мг

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, с гравировками на одной стороне — , на другой — цифра 1.

Таблетки 7,5 мг + 25 мг

Продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, с гравировками на одной стороне — , на другой — цифра 3.

Таблетки 5 мг + 50 мг

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, с гравировками на одной стороне — , на другой — цифра 2.

Таблетки 7,5 мг + 50 мг

Продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, с гравировками на одной стороне — * , на другой — цифра 4.

Фармакотерапевтическая группа

Бета-адреноблокаторы, другие комбинации.

Код АТХ: С07FX05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Ивабрадин

Ивабрадин — препарат, замедляющий ритм сердца, механизм действия которого заключается в селективном и специфическом ингибировании If каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих частоту сердечных сокращений (ЧСС). Ивабрадин оказывает селективное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков. Ивабрадин также может взаимодействовать с If каналами сетчатки глаза, сходными с If каналами сердца. Они участвуют в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При провоцирующих обстоятельствах (например, быстрая смена яркости в области зрительного поля) частичное ингибирование If каналов ивабрадином вызывает феномен изменения световосприятия (фосфен). Для фосфенов характерно преходящее усиление яркости в ограниченной области зрительного поля (см. раздел «Побочное действие»).

Метопролол

Метопролол — кардиоселективный блокатор, блокирующий β₁-адренорецепторы (расположенные преимущественно в сердце) в дозах значительно меньших, чем дозы, требующиеся для блокирования β₂-адренорецепторов (локализованные, главным образом, в периферических сосудах и бронхах). Метопролол не обладает мембраностабилизирующей и внутренней симпатомиметической активностью (ВСА).

Фармакодинамические свойства

Ивабрадин

Основной фармакологической особенностью ивабрадина является способность дозозависимого снижения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Анализ зависимости величины снижения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 мг два раза в сутки и выявил тенденцию к достижению эффекта «плато», что снижает риск развития выраженной брадикардии (ЧСС менее 40 уд/мин) (См. раздел «Побочное действие»).
При назначении препарата в рекомендуемых дозах степень снижения ЧСС составляет примерно 10 уд/мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.
Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (не оказывает отрицательный инотропный эффект) и процесс реполяризации желудочков сердца. В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT.
У пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 30-45%) было показано, что ивабрадин не влиял на ФВЛЖ.

Метопролол

Метопролол уменьшает или блокирует действие катехоламинов на сердце, что приводит к снижению ЧСС, сократимости миокарда и сердечного выброса. Он обладает антигипертензивным действием как в положении стоя, так и лежа, а также препятствует подъему АД при физической нагрузке.

Клиническая эффективность и безопасность

Ивабрадин

Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина была изучена в ходе 5 исследований (три из которых проводились в сравнении с плацебо и по одному в сравнении с атенололом и амлодипином) у пациентов со стабильной хронической стенокардией.
Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза в сутки улучшал показатели нагрузочных проб уже через 3-4 недели терапии. Эффективность была подтверждена и для дозы 7,5 мг 2 раза в сутки. В частности, дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 до 7,5 мг 2 раза в сутки был установлен в сравнительном исследовании с атенололом. Время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на 1 минуту через 1 месяц применения ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза в сутки, при этом после дополнительного 3-х месячного курса приема ивабрадина в дозе 7,5 мг 2 раза в сутки внутрь отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 секунд. Антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина подтверждалась и для пациентов в возрасте 65 лет и старше. Эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 мг и 7,5 мг 2 раза в сутки отмечалась в отношении всех показателей нагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии, время до начала развития приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм), а также сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70%. Применение ивабрадина 2 раза в сутки обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность в течение 24 часов.
Прием ивабрадина пациентами, принимающими атенолол в дозе 50 мг 1 раз в сутки, показал дополнительную эффективность в отношении всех показателей нагрузочных проб на спаде его фармакологической активности (через 12 часов после приема внутрь).
Ивабрадин на спаде фармакологической активности (через 12 часов после приема внутрь) не оказал дополнительного эффекта при добавлении к амлодипину в дозе 10 мг в сутки, в то время как на максимуме активности ивабрадин (через 3 - 4 часа после приема внутрь) его дополнительная эффективность была доказана.
Ивабрадин на спаде фармакологической активности (через 12 часов после приема внутрь) в течение 6-недельного лечения продемонстрировал статистически значимую дополнительную эффективность в достижении ответа на лечение (определяемого как снижение приступов стенокардии, по меньшей мере до 3 в неделю и / или увеличение времени до развития депрессии сегмента ST на 1 мм по крайней мере на 60 сек во время нагрузочной пробы на беговой дорожке) при добавлении к амлодипину в дозе 5 мг один раз в сутки или к нифедипину в дозе 30 мг один раз в сутки. Не было показано улучшения показателей эффективности ивабрадина, оцениваемой по достижению вторичных конечных точек при выполнении нагрузочных проб, на спаде терапевтической активности, в то же время эффективность была показана на максимуме активности (3-4 часа после приема ивабрадина внутрь).
В исследованиях клинической эффективности препарата эффекты ивабрадина полностью сохранялись на протяжении 3-х и 4-х месячных периодов лечения. Во время лечения признаки развития толерантности (снижения эффективности) отсутствовали, а после прекращения лечения синдрома «отмены» не отмечалось. Антиангинальные и антиишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым снижением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС × систолическое артериальное давление), как в покое, так и при физической нагрузке. Влияние на показатели артериального давления (АД) и общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) было незначительным и клинически незначимым.
Устойчивое урежение ЧСС было отмечено у пациентов, принимающих ивабрадин как минимум в течение 1 года. Влияния на углеводный обмен и липидный профиль при этом не наблюдалось.
У пациентов с сахарным диабетом показатели эффективности и безопасности ивабрадина были сходными с таковыми в общей популяции пациентов.
В исследовании у пациентов с ИБС без клинических проявлений сердечной недостаточности (ФВЛЖ более 40%) на фоне поддерживающей терапии, терапия ивабрадином в дозах выше рекомендованных (начальная доза 7,5 мг два раза в день (5 мг два раза в день, при возрасте старше 75 лет), которая затем титровалась до 10 мг два раза в день), не оказала существенного влияния на первичную комбинированную конечную точку (смерть вследствие сердечно-сосудистой причины или развитие нефатального инфаркта миокарда). Частота развития брадикардии в группе пациентов, получавших ивабрадин, составила 17,9%, в группе плацебо - 2,1%. 7,1% пациентов в ходе исследования принимали верапамил, дилтиазем или мощные ингибиторы изофермента СҮРЗА4.
У пациентов со стенокардией класса II или выше по классификации Канадского Кардиологического общества было выявлено небольшое статистически значимое увеличение числа случаев первичной комбинированной конечной точки при применении ивабрадина, чего не наблюдалось в подгруппе всех пациентов со стенокардией (класс I и выше). В данном исследовании была использована более высокая, по сравнению с одобренной, доза, что тем не менее не объясняет полученных результатов.
В исследовании с участием пациентов со стабильной стенокардией и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ менее 40%), 86,9% которых получали бета-адреноблокаторы, не выявлено различий между группами пациентов, принимавших ивабрадин на фоне стандартной терапии, и плацебо, по суммарной частоте летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или усиления симптомов течения хронической сердечной недостаточности (ХСН). У пациентов с симптоматической стенокардией не было выявлено значительных различий по частоте возникновения смерти вследствие сердечно-сосудистой причины или госпитализации вследствие развития нефатального инфаркта миокарда или сердечной недостаточности (частота возникновения — 12,0% в группе ивабрадина и 15,5% в группе плацебо, соответственно).

Метопролол

У пациентов с ишемической болезнью сердца метопролол снижает частоту и тяжесть эпизодов ишемии и повышает толерантность к физическим нагрузкам. Указанные положительные эффекты метопролола, возможно, обусловлены снижением потребности миокарда в кислороде в результате снижения ЧСС и сократимости миокарда.

Применение у детей и подростков

Применение препарата Импликор® у детей и подростков в возрасте до 18 лет недостаточно изучено (см. раздел «Фармакокинетика»).

Фармакокинетика

Скорость и степень абсорбции ивабрадина и метопролола при приеме внутрь в составе препарата Импликор® существенно не отличаются от соответствующих значений скорости и степени абсорбции в случаях, когда оба препарата применяются по отдельности.

Ивабрадин

Всасывание и биодоступность

В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается из таблетки и хорошо растворяется в воде (растворимость более 10 мг/мл). Ивабрадин представляет собой S-энантиомер, с отсутствием биоконверсии по данным исследований in vivo. Основным активным метаболитом препарата является N-десметилированное производное ивабрадина.
После приёма внутрь ивабрадин быстро и практически полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови (Стах) достигается примерно через 1 час после приёма внутрь натощак. Абсолютная биодоступность таблеток, покрытых пленочной оболочкой, составляет приблизительно 40%, что обусловлено эффектом «первого прохождения» через кишечник и печень.
Прием пищи увеличивает время абсорбции приблизительно на 1 час и увеличивает экспозицию с 20% до 30%. Для уменьшения вариабельности экспозиции препарат рекомендуется принимать одновременно с приемом пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Связь с белками плазмы крови составляет примерно 70%. Объем распределения у пациентов около 100 л. Стах при длительном приеме в дозе 5 мг 2 раза в сутки составляет 22 нг/мл (коэффициент вариации, CV = 29%). Средняя равновесная концентрация в плазме крови составляет 10 нг/мл (CV=38%).

Метаболизм

Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления с участием только изофермента цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное ивабрадина (S 18982), доля которого составляет 40% от введенной дозы ивабрадина. Метаболизм этого активного метаболита ивабрадина также происходит при участии изофермента CYP3A4. Ивабрадин обладает незначительным сродством к изоферменту CYP3A4, не индуцирует и не ингибирует его и, вследствие этого, не оказывает влияния на метаболизм или концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови. Наоборот, применение мощных ингибиторов или индукторов изофермента CYP3A4, может сопровождаться значительным изменением концентрации ивабрадина в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Выведение

Период полувыведения (T½) ивабрадина из плазмы крови составляет в среднем 2 часа (70-75% площади под кривой «концентрация-время», AUC), а эффективный T½— 11 часов. Общий клиренс составляет примерно 400 мл/мин, почечный клиренс – 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит с одинаковой скоростью через почки и кишечник. Около 4% принятой дозы выводится почками в неизменном виде.

Линейность/нелинейность фармакокинетики

Фармакокинетика ивабрадина линейна в диапазоне доз от 0,5 до 24 мг.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетические показатели (AUC и Стах) существенно не различаются в группах пациентов 65 лет и старше, 75 лет и старше, и в общей популяции пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек

Влияние снижения функции почек (клиренс креатинина, КК, от 15 до 60 мл/мин) на кинетику ивабрадина минимально, так как лишь около 20% ивабрадина и его активного метаболита S 18982 выводится почками (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC свободного ивабрадина и его активного метаболита на 20% больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении ивабрадина у пациентов с умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью ограничены и не позволяют сделать вывод об особенностях фармакокинетики препарата у данной группы пациентов. Данные о применении ивабрадина у пациентов с тяжелой (10 баллов и более по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью на данный момент отсутствуют (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами

Анализ взаимосвязи между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами позволил установить, что снижение ЧСС находится в прямой пропорциональной зависимости от увеличения концентрации ивабрадина и его активного метаболита S 18982 в плазме крови при приеме в дозах до 15-20 мг 2 раза в день. При более высоких дозах препарата замедление сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению «плато». Высокие концентрации ивабрадина, которых можно достичь при комбинации препарата с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, могут приводить к выраженному снижению ЧСС. При совместном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 этот риск ниже (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).

Метопролол

Всасывание и распределение

После приема внутрь метопролол полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Сmax в плазме крови достигается через 1,5-2 часа после приема.
Из-за эффекта «первого прохождения» через печень биодоступность составляет примерно 50% при однократном приеме внутрь. Одновременный прием пищи повышает биодоступность приблизительно на 30-40%. Связь с белками плазмы крови — незначительная (5-10%).

Метаболизм

Метопролол метаболизируется в печени путем окисления. Три известных основных метаболита метопролола не имеют значимой бета-блокирующей активности.
В метаболизме препарата основное, но не единственное участие принимает изофермент CYP2D6. Вследствие полиморфизма гена изофермента CYP2D6, скорость метаболизма метопролола у пациентов проявляет межиндивидуальную вариабельность. У пациентов с низкой скоростью метаболизма (7-8%) обнаруживают более высокую концентрацию метопролола в плазме крови и более медленное его выведение по сравнению с пациентами с высокой скоростью метаболизма.

Выведение

Концентрация после приема внутрь в плазме крови постоянна и воспроизводима индивидуально у пациентов, тем не менее, более 95% метопролола и его метаболитов выводится через почки, в неизменном виде – около 5%, в отдельных случаях – до 30%. Период полувыведения (T½) составляет около 3,5 часа (от 1 до 9 часов). Плазменный клиренс составляет приблизительно 1 л/мин.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетические показатели (AUC и Стах) существенно не различаются у пациентов пожилого (65 лет и старше) и более молодого возраста.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Лекарственный препарат Импликор® противопоказан при беременности, учитывая имеющиеся данные для его компонентов (см. раздел «Противопоказания»).
В настоящий момент имеется недостаточное количество данных о применении ивабрадина во время беременности. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность, выявлено эмбриотоксическое и тератогенное действие ивабрадина. Потенциальный риск у человека не установлен, поэтому применение ивабрадина во время беременности противопоказано.
Данные о применении метопролола во время беременности ограничены (известно о менее чем 300 случаях завершившихся беременностей). Результаты исследований на животных не демонстрируют прямой или косвенной репродуктивной токсичности метопролола. Метопролол возможно назначать беременным только в случае крайней необходимости. Бета-адреноблокаторы снижают кровоток через плаценту, что может повышать риск преждевременных родов, выкидыша и внутриутробной гибели плода. Возможно также появление ряда нежелательных эффектов у плода и новорожденного, включая гипогликемию, брадикардию, снижение АД и нарушения дыхания. Риск сердечно-легочных осложнений выше в постнатальном периоде. Применение препарата во время беременности должно сопровождаться постоянным контролем за состоянием плода, а также в течение нескольких дней после родов.

Период грудного вскармливания

Применение лекарственного препарата Импликор® в период грудного вскармливания противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). В исследованиях на животных обнаружено, что ивабрадин выделяется с грудным молоком. В случае необходимости применения ивабрадина, грудное вскармливание должно быть прекращено и должен быть выбран другой способ вскармливания ребенка. Метопролол накапливается в грудном молоке в количестве, в 3 раза превышающем концентрацию в плазме крови матери.

Фертильность

Клинические данные о влиянии препарата Импликор® на способность к деторождению не получены.
В доклинических исследованиях не установлено влияние ивабрадина и метопролола на фертильность животных.

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции во время приема препарата (см. раздел «Противопоказания»).

Способ применения и дозы

Импликор® следует принимать внутрь по 1 таблетке 2 раза в сутки, утром и вечером, во время еды, запивая достаточным количеством жидкости. Концентрация метопролола в плазме крови повышается при одновременном приеме с пищей (см. раздел «Фармакокинетика»). Этот факт должен учитываться при лечении пациентов, которые принимали метопролол натощак перед назначением лекарственного препарата Импликор®.
Лекарственный препарат Импликор® назначают только пациентам, которые уже принимают ивабрадин и метопролол в оптимальных дозах.
При необходимости коррекцию дозы следует проводить монопрепаратами ивабрадина и метопролола.
Решение об изменении режима дозирования рекомендуется принимать на основании ряда обследований, включающих показатели ЧСС, ЭКГ или результаты 24-часового холтеровского мониторирования, а также при условии стабильного приема пациентом оптимальной дозы метопролола и ивабрадина.
Если не наблюдается уменьшения симптомов стенокардии в течение 3 месяцев после начала лечения, лечение Импликором следует прекратить.
Если в период лечения ЧСС в покое снижается ниже 50 уд/мин или у пациента развиваются симптомы, характерные для брадикардии (головокружение, повышенная утомляемость или снижение АД), дозу препарата необходимо уменьшить, осуществляя подбор новой дозы для препаратов на основе монокомпонентов, чтобы обеспечить прием оптимальной дозы метопролола. После снижения дозы монокомпонентов ивабрадина и метопролола необходимо контролировать ЧСС (см. раздел «Особые указания»). Лечение должно быть отменено, если, несмотря на снижение дозы, ЧСС остается ниже 50 уд/мин или сохраняются симптомы брадикардии.

При почечной недостаточности

Пациентам с почечной недостаточностью при величине клиренса креатинина выше 15 мл/мин не требуется изменения дозы лекарственного препарата Импликор®.
При снижении клиренса креатинина ниже 15 мл/мин применять препарат следует с осторожностью.

При печеночной недостаточности

Препарат Импликор® можно применять у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести.
Следует соблюдать осторожность при применении препарата Импликор® у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести.
Пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести препарат противопоказан (см. раздел «Фармакокинетика» и «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте старше 65 лет применять препарат Импликор® следует с осторожностью (см. раздел «С осторожностью»).

Применение у детей и подростков

Эффективность и безопасность применения лекарственного препарата Импликор® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена (нет данных).

Побочное действие

Профиль безопасности лекарственного препарата Импликор® основан на известных профилях безопасности каждого из его действующих веществ по отдельности.
Из нежелательных лекарственных реакций (НЛР) на фоне применения ивабрадина наиболее часто отмечались: изменения световосприятия (фосфены) и брадикардия. Эти НЛР носили дозозависимый характер и были связаны с механизмом действия препарата.
Наиболее частыми НЛР во время лечения метопрололом были: брадикардия, «кошмарные» сновидения, головная боль, сонливость, бессонница, головокружение, сердцебиение, ортостатическая гипотензия, похолодание конечностей, болезнь Рейно, одышка при физической нагрузке, тошнота, запор, диарея, боли в животе, рвота, повышенная утомляемость, нарушение либидо.

В Таблице 1 представлена информация о НЛР, которые были отмечены при применении ивабрадина и метопролола по отдельности, и классифицированных согласно MedDRA. Для обозначения частоты использована следующая классификация:

• Очень часто: ≥ 1/10
• Часто: от ≥ 1/100 до <1/10
• Нечасто: от ≥ 1/1000 до <1/100
• Редко: от ≥ 1/10000 до <1/1000
• Очень редко: <1/10000
• Частота не уточнена: (не может быть установлена по имеющимся данным).

Таблица 1. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении ивабрадина и метопролола

* Частота побочных эффектов для спонтанных сообщений рассчитана по данным клинических исследований

Отдельные нежелательные реакции

Изменение световосприятия (фосфены) отмечалось у 14,5% пациентов и описывалось как преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля. Как правило, подобные явления провоцировались резким изменением интенсивности освещения. Также могут возникать фосфены, которые имеют вид ареола, распадания зрительной картинки на отдельные части (стробоскопический и калейдоскопический эффекты), проявляться в виде ярких цветовых вспышек или множественных изображений (персистенция сетчатки). Как правило, симптомы появляются в течение первых 2 месяцев лечения и впоследствии повторяются. Выраженность фосфенов обычно слабая или умеренная. Все симптомы прекращались во время или после завершения лечения, причем у 77,5% пациентов симптомы исчезали в период лечения. Менее 1% пациентов были вынуждены изменить режим дня или прекратить лечение препаратом в связи с возникновением у них фосфенов.
Брадикардия наблюдалась у 3,3% пациентов, в основном в течение первых 2-3 месяцев лечения. У 0,5% пациентов отмечалась выраженная брадикардия с ЧСС 40 уд/мин и менее.
По данным клинического исследования фибрилляция предсердий наблюдалась у 5,3% пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с 3,8% в группе плацебо. Согласно анализу объединенных данных клинических исследований с периодом наблюдения не менее 3 месяцев, с участием более чем 40000 пациентов, фибрилляция предсердий наблюдалась у 4,86 % пациентов, принимающих ивабрадин, в сравнении с 4,08% в контрольных группах.

Передозировка

Симптомы передозировки:

• Связанные с ивабрадином: симптомы передозировки могут включать выраженную и продолжительную брадикардию.
• Связанные с метопрололом: Может наблюдаться выраженное снижение АД, синусовая брадикардия, атриовентрикулярная блокада, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, остановка сердца, бронхоспазм, спутанное сознание, кома, тошнота, рвота, цианоз кожных покровов и слизистых оболочек. Симптомы могу нарастать при одновременном употреблении алкоголя, приеме антигипертензивных препаратов, хинидин содержащих лекарственных препаратов, а также барбитуратов.

Симптомы передозировки могут появляться через 20 минут (в период до 2 часов) после приема препарата.

Лечение

Помимо общих мер (промывание желудка, которое проводится в течение 4 часов после приема препарата и в случае тяжелой интоксикации, и прием активированного угля), пациенты должны находиться под наблюдением в отделении интенсивной терапии, где проводится коррекция жизненно важных показателей, если необходимо.
В случае выраженной брадикардии показана симптоматическая терапия. При брадикардии с нарушением гемодинамики проводится внутривенное введение β-адреномиметиков, например изопреналина. При необходимости может проводиться имплантация временного искусственного водителя ритма. Потенциальными антидотом метопролола является атропин (в дозе 0,5-2 мг внутривенно), его введению предшествует внутривенное введение глюкагона (1-5 мг, но не более 10 мг). Дополнительно возможно введение симпатомиметиков в дозах, рассчитанных на массу тела пациента и с учетом желаемого клинического эффекта (добутамин, адреналин). Может потребоваться применение доз, превышающих терапевтические.
При судорогах рекомендуется медленное внутривенное введение диазепама.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Противопоказания к одновременному применению

Связанные с ивабрадином

Одновременное применение ивабрадина с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 — кетоконазол (200 мг 1 раз в сутки) или джозамицин (по 1 г 2 раза в сутки) повышают средние концентрации ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз.

Связанные с метопрололом

Одновременное кратковременное лечение бета-адреномиметиками с метопрололом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Связанные с ивабрадином и метопрололом

• Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4: совместное применение ивабрадина и дилтиазема или верапамила (средства, урежающие сердечный ритм) у здоровых добровольцев и пациентов сопровождалось увеличением AUC ивабрадина в 2-3 раза и дополнительным снижением ЧСС на 5 уд/мин. Данное сочетание препаратов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
• Блокаторы «медленных» кальциевых каналов (БМКК), такие как верапамил или дилтиазем, при внутривенном введении могут усилить гипотензивное действие бета-адреноблокаторов, усугубляя влияние на ЧСС, атриовентрикулярную проводимость и сократительную способность миокарда. Возможно усиление отрицательных инотропного и хронотропного эффектов. В связи с этим, в период лечения бета-адреноблокаторами внутривенное введение БМКК, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Нежелательные сочетания лекарственных средств

Связанные с ивабрадином

• Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT
  • Антиаритмические средства, удлиняющие интервал QT (например, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон).
  • Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, не относящиеся к антиаритмическим средствам (например, пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин для внутривенного введения).
    Следует избегать одновременного применения ивабрадина и указанных лекарственных средств, поскольку снижение ЧСС может вызвать дополнительное удлинение интервала QT. При необходимости совместного назначения этих препаратов следует тщательно контролировать показатели ЭКГ (см. раздел «Особые указания»).
• Грейпфрутовый сок: на фоне приема грейпфрутового сока отмечалось повышение концентрации ивабрадина в крови в 2 раза. В период терапии препаратом по возможности следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Связанные с метопрололом

Применение следующих комбинаций с метопрололом следует исключать:

• Барбитураты: при одновременном применении фенобарбитала доказано, что барбитураты значительно усиливают метаболизм метопролола за счет индукции фермента. Снижение плазменной концентрации метопролола и, как следствие, уменьшение его терапевтического действия (более активный печеночный метаболизм) отмечали на фоне применения фенобарбитала.
• Гипотензивные средства центрального действия (например, клонидин): Возможен значительный подъем АД при внезапной отмене препаратов центрального действия. Не следует резко прекращать прием гипотензивных препаратов центрального действия. Внезапная отмена таких препаратов, особенно если она предшествовала отмене бета-адреноблокатора, может повысить риск «синдрома отмены».
• Сердечные гликозиды (дигоксин) — при одновременном приеме с бета-адреноблокаторами могут замедлять скорость атриовентрикулярного проведения и вызывать брадикардию;
• Бета-адреноблокаторы (например, глазные капли) и ингибиторы моноаминооксидазы (МАО) — рекомендуется тщательный контроль состояния пациентов, так как при одновременном приеме с бета-адреноблокаторами повышается риск брадикардии и усиления гипотензивного действия.
• Адреналин: если, при определенных обстоятельствах, пациентам, получающим бета-адреноблокаторы, необходимо введение адреналина, надо учитывать, что гипотензивный эффект значительно менее выражен у кардиоселективных бета-адреноблокаторов чем у неселективных.
• Парасимпатомиметики: одновременный прием парасимпатомиметиков может вызвать длительную брадикардию.
• Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): одновременный прием НПВП, например, индометацина, может снизить антигипертензивное действие метопролола.

Инсулин и пероральные сахароснижающие препараты

Метопролол может усилить гипогликемический эффект пероральных сахароснижающих препаратов и привести к маскировке симптомов гипогликемии. Может потребоваться изменение дозы пероральных сахароснижающих препаратов.

Комбинации лекарственных препаратов, которые нужно принимать во внимание:

Связанные с ивабрадином

Показано отсутствие клинически значимого влияния на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина при одновременном применении следующих препаратов: ингибиторов протонной помпы (омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (симвастатин), производных дигидропиридинового ряда БМКК (амлодипин, лацидипин), дигоксина и варфарина. Показано, что ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакодинамику и фармакокинетику дигоксина, варфарина, и на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.

Связанные с метопрололом

Метопролол является субстратом изофермента CYP2D6 цитохрома Р 450. Вещества, индуцирующие и ингибирующие ферменты, могут изменять концентрацию метопролола в плазме крови.

• Рифампицин снижает концентрацию метопролола в плазме крови.
• Циметидин, препараты, содержащие этанол, гидралазин могут повышать концентрацию метопролола в плазме крови. Метопролол подвергается метаболизму преимущественно в печени, но не только, с участием изофермента CYP2D6 (см. раздел «Фармакокинетика»).
• Лекарственные препараты, ингибирующие изофермент CYP2D6, например селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как пароксетин, флуоксетин и сертралин, а также дифенгидрамин, гидроксихлорохин, целекоксиб, тербинафин, препараты группы нейролептических средств (например, хлорпромазин, трифлупромазин, хлорпротиксен) и, возможно, пропафенон, могут повышать концентрацию метопролола в плазме крови.
• Ингибирующий эффект изофермента CYP2D6 также отмечен у амиодарона и хинидина (антиаритмических препаратов).
  Метопролол может снижать выведение других лекарственных препаратов (например, лидокаина).
  У пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, ингаляционные анестетики усиливают брадикардию.
  Может потребоваться снижение дозы метопролола в случае начала приема препаратов следующих групп:

• Нитраты - в связи с риском усиления гипотензивного эффекта метопролола;

Особые указания

Пациенты с умеренно выраженной печеночной недостаточностью

При умеренно выраженной печеночной недостаточности (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) терапию лекарственным препаратом Импликор® следует проводить с осторожностью.

Недостаточность положительного эффекта в отношении клинических исходов у пациентов со стабильной стенокардией

Применение Импликора® показано только в качестве симптоматической терапии стабильной стенокардии, поскольку ивабрадин не оказывает положительного эффекта на частоту сердечно-сосудистых событий (например, инфаркт миокарда или смерть вследствие сердечно-сосудистых причин) у пациентов со стенокардией (см. раздел «Фармакодинамика»).

Контроль ЧСС

Учитывая значительную вариабельность ЧСС в течение суток, определение ЧСС в покое у пациентов, принимающих ивабрадин, при принятии решения о коррекции дозы должно быть выполнено одним из указанных способов: серийное измерение ЧСС, ЭКГ или 24-часовое амбулаторное мониторирование ЭКГ. Такое определение должно быть также проведено к пациентам с низкой ЧСС, в частности, если ЧСС опускается ниже 50 уд./мин, или при снижении дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушения сердечного ритма

Ивабрадин неэффективен для лечения или профилактики аритмий и, вероятно, его эффективность снижается на фоне развития тахиаритмии (например, желудочковой или наджелудочковой тахикардии). Поэтому, препарат Импликор® не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий или другими типами аритмий, связанными с функцией синусового узла.
У пациентов, принимающих ивабрадин, повышен риск развития фибрилляции предсердий (см. раздел «Побочное действие»). Фибрилляция предсердий чаще встречалась среди пациентов, которые одновременно с ивабрадином принимали амиодарон или антиаритмические препараты I класса. На фоне применения препарата Импликор® необходимо регулярное клиническое наблюдение за пациентами для своевременного выявления фибрилляции предсердий (пароксизмальной или постоянной). При клинических показаниях (например, ухудшение течения стенокардии, появление ощущения сердцебиения, нерегулярность сердечного ритма) в методы контроля следует включать ЭКГ. Пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах фибрилляции предсердий, а в случае появления подобных симптомов нужно рекомендовать немедленно обратиться к своему лечащему врачу. Если в период лечения возникла фибрилляция предсердий, соотношение ожидаемой пользы к возможному риску при дальнейшем применении ивабрадина должно быть еще раз тщательным образом проанализировано.
Пациенты с ХСН и нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковой диссинхронией должны находиться под пристальным контролем.

Применение у пациентов с низкой ЧСС

Применение Импликора противопоказано, если до начала терапии ЧСС в покое составляет менее 70 уд/мин.
Если на фоне терапии препаратом Импликор® наблюдается стойкое снижение ЧСС в покое менее 50 уд/мин, или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия), необходимо уменьшить дозу препарата, перейдя на прием препаратов на основе монокомпонентов, до достижения оптимальной дозы метопролола, или отменить лечение (см «Способ применения и дозы»).

Комбинированное применение с блокаторами «медленных» кальциевых каналов (БМКК)

Применение препарата совместно с БМКК, снижающими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано (см. раздел «С осторожностью», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Не было отмечено изменение профиля безопасности при комбинированном применении ивабрадина с нитратами и БМКК — производными дигидропиридинового ряда, такими как амлодипин. Не установлено дополнительной эффективности ивабрадина при совместном применении с дигидропиридиновыми БМКК (см. раздел «Фармакодинамика»).

Хроническая сердечная недостаточность

В период назначения препарата Импликор® состояние пациентов, страдающих ХСН, должно быть стабильным. У пациентов с ХСН IV ФК (функциональный класс) по классификации NYHA препарат Импликор® рекомендуется применять с осторожностью, так как данные о применении препарата у данной группы пациентов ограничены.

Инсульт

Не рекомендуется назначать препарат Импликор® сразу после перенесенного инсульта, т.к. данные по применению препарата у этих пациентов отсутствуют.

Атриовентрикулярная блокада (AV) I степени

У пациентов с AV блокадой I степени терапию лекарственным препаратом Импликор® следует проводить с осторожностью.

Тяжелые нарушения функции почек

Следует соблюдать осторожность при применении лекарственного препарата Импликор® у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Функции зрительного восприятия

Ивабрадин влияет на функцию сетчатки глаза (см. раздел «Фармакодинамика»). В настоящее время не было выявлено токсического воздействия ивабрадина на сетчатку глаза при длительном применении. При возникновении неожиданных нарушений зрительных функций необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема лекарственного препарата Импликор®. Пациентам с пигментной дегенерацией сетчатки (retinitis pigmentosa) препарат следует принимать с осторожностью (см. раздел «С осторожностью»).

Применение у пациентов с артериальной гипертензией, которым требуется изменение антигипертензивной терапии

Имеются данные о том, что в период лечения ивабрадином у 7,1 % пациентов отмечались эпизоды повышения АД в сравнении с 6,1 % пациентов принимавшими плацебо. Эти эпизоды наблюдались, как правило, вскоре после изменения антигипертензивной терапии, носили кратковременный характер и не оказывали значимого влияния на действие ивабрадина. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью, получающих ивабрадин, изменение терапии должно сопровождаться регулярным контролем АД.

Применение у пациентов с бронхиальной астмой и ХОБЛ (хронической обструктивной болезнью легких)

Несмотря на то, что метопролол является кардиоселективным бета-адреноблокатором, его следует применять с осторожностью у пациентов с бронхиальной астмой и ХОБЛ. При необходимости следует назначать бронходилатирующие средства, которые избирательно стимулируют бета-2-адренорецепторы, например, тербуталин. Если препараты группы селективных бета-2-адреномиметиков уже применяются, может потребоваться увеличение их дозы.

Тяжелые поражения периферических сосудов

У пациентов с поражениями периферических артерий (болезнь или синдром Рейно, артериит или хронические заболевания сосудов нижних конечностей) применение бета-адреноблокаторов может ухудшить течение заболевания. В таких случаях следует отменить препарат Импликор® и подобрать индивидуальные дозы монокомпонентов препаратов. Предпочтительно назначение кардиоселективных бета-адреноблокаторов с частичной агонистической активностью, однако, и их применять следует с осторожностью.

Феохромоцитома

При подтвержденном или предполагаемом диагнозе феохромоцитомы применять бета-адреноблокаторы следует в комбинации с альфа-адреноблокаторами.

Пациенты с сахарным диабетом

Импликор® следует применять с осторожностью у пациентов с сахарным диабетом, особенно на фоне инсулинотерапии или лечении пероральными гипогликемическими препаратами. Пациентов необходимо предупреждать о том, что бета-адреноблокаторы могут скрывать (маскировать) некоторые симптомы гипогликемии, в том числе, тахикардию. В то же время, такие симптомы, как сонливость и потливость не обязательно могут уменьшаться, а повышенная потливость может даже усилиться.

Стенокардия Принцметала

Применение бета-адреноблокаторов может увеличить продолжительность и частоту приступов стенокардии Принцметала. Применение кардиоселективных бета-адреноблокаторов возможно в случае минимальных и ассоциированных форм заболевания и только в сочетании с вазодилататорами.

Псориаз

Применение бета-адреноблокаторов может вызвать обострение течения псориаза. Пациентам с псориазом или имеющим псориаз в анамнезе бета-адреноблокаторы можно назначать только после тщательной оценки соотношения пользы и рисков.

Тиреотоксикоз

Симптомы тиреотоксикоза могут маскироваться при приеме бета-адреноблокаторов.

Общая анестезия

Длительное лечение бета-адреноблокаторами, как правило, не должно отменяться перед проведением хирургического вмешательства. Сниженная способность миокарда отвечать на адренергическую стимуляцию может повышать риск осложнений общей анестезии и хирургических манипуляций. Врача-анестезиолога необходимо предупредить о проводимом лечении. Если отмена бета-блокатора все таки необходима, прием препарата прекращают постепенно. Полностью прием препарата должен быть прекращен за 48 часов до общей анестезии.
У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет)
Необходимо тщательно контролировать клиническое состояние пожилых пациентов, поскольку чрезмерное снижение АД или ЧСС может привести к недостаточному кровоснабжению жизненно важных органов в период лечения бета-адреноблокаторами.

Аллергические реакции

С осторожностью следует применять препарат у пациентов, имеющих в анамнезе указание на тяжелые аллергические реакции, а также у пациентов, получающих десенсибилизирующую терапию, т.к. существует риск более тяжелых анафилактических реакций.
Метопролол может повышать чувствительность к аллергенам и усиливать тяжесть анафилактических реакций. Введение адреналина пациентам, получающим бета-адреноблокаторы, не всегда сопровождается желаемым терапевтическим действием (см. «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

У спортсменов

Следует принимать во внимание возможность получения положительных результатов допинг-теста у спортсменов при применении лекарственного препарата Импликор®, который содержит метопролол.

Влияние на способность управления транспортными средствами и другими механизмами

Имеющиеся в отношении монокомпонентов данные предполагают возможное влияние лекарственного препарата Импликор® на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами.
Ивабрадин может оказывать неблагоприятное влияние на способность к управлению автомобилем. Пациентов следует предупредить о том, что ивабрадин может вызывать преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля (в основном, в виде фосфенов). Феномен измененного светового восприятия может провоцироваться резким изменением интенсивности освещения, особенно при поездках в ночное время. Ивабрадин не влияет на работу с механизмами. В пострегистрационном периоде были сообщения о затруднениях вождения автомобиля из-за симптомов со стороны органа зрения на фоне приема ивабрадина.
Метопролол оказывает влияние на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами. Пациентов следует предупредить о возможных нежелательных симптомах (таких как головная боль, головокружение, повышенная утомляемость). Кроме того, эти клинические симптомы могут усиливаться на фоне приема алкоголя или изменения терапии. При появлении вышеперечисленных симптомов пациентам следует воздержаться от выполнения видов деятельности, требующих концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг + 25 мг, 7,5 мг + 25 мг, 5 мг + 50 мг, 7,5 мг + 50 мг. По 14 таблеток в блистер (ПВХ/Ал). По 1, 2, 4 и 6 блистеров с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года
Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

«Лаборатории Сервье», Франция
50, ул. Карно, 92284 Сюрен Седекс, Франция

Производитель

«Лаборатории Сервье Индастри», Франция
905, шоссе Саран, 45520 Жиди, Франция.

По всем вопросам обращаться в Представительство АО «Лаборатории Сервье»
115054, Россия, г. Москва, Павелецкая пл. д.2, стр. 3
Тел.: (495) 937-0700, факс: (495) 937-0701
Старший специалист
по регистрации лекарственных средств