Зербакса®

Инструкция по применению лекарственного препарата ЗЕРБАКСА®

РЕГИСТРАЦИОННЫЙ НОМЕР

ЛП-005085

ТОРГОВОЕ НАИМЕНОВАНИЕ

Зербакса®

МЕЖДУНАРОДНОЕ НЕПАТЕНТОВАННОЕ ИЛИ ГРУППИРОВОЧНОЕ НАИМЕНОВАНИЕ

цефтолозан + [тазобактам]

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

СОСТАВ

1 флакон содержит:
Действующие вещества: цефтолозана сульфат 1147 мг (эквивалентно цефтолозану 1000 мг), тазобактам натрия 537 мг (эквивалентно тазобактаму 500 мг).
Вспомогательные вещества: лимонная кислота безводная 21 мг, натрия хлорид 487 мг, аргинин 600 мг (q.s. до рН 6,5±0,5).

ОПИСАНИЕ

Порошок от белого до желтого цвета.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

антибиотик - цефалоспорин + бета-лактамаз ингибитор.

КОД АТХ

J01DI54

---

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика

Препарат Зербакса® представляет собой антибактериальный комбинированный препарат, состоящий из ингибитора бета-лактамаз тазобактама натрия и антибиотика группы цефалоспоринов - цефтолозана сульфата, предназначенный для внутривенного введения.

Бактерицидная активность цефтолозана обусловлена ингибированием синтеза клеточной стенки бактерий и опосредована его связыванием с пенициллин-связывающими белками (ПСБ). Цефтолозан — ингибитор ПСБ P. aeruginosa (в частности, ПСБ1b, ПСБ1с и ПСБ3) и E. coli (в частности, ПСБ3). Тазобактам бета-лактамный антибиотик, структурно относящийся к пенициллину. Тазобактам обладает низкой клинически значимой in vitro активностью против бактерий в связи со сниженной аффинностью к ПСБ. Он является ингибитором многих бета-лактамаз молекулярного класса А, включая ферменты СТХ-М, SHV и ТЕМ (см. подраздел «Резистентность»).

Препарат Зербакса® продемонстрировал in vitro активность против Enterobacteriaceae в присутствии некоторых бета-лактамаз расширенного спектра действия (БЛРС) и других бета-лактамаз следующих групп: TEM, SHV, CTX-M и OXA. Препарат Зербакса® также продемонстрировал in vitro активность в отношении изученных изолятов P. aeruginosa, у которых наблюдается хромосомная AmpC, утрата порина наружной мембраны (OprD) или стимуляция эффлюксного насоса (MeхXY, MexAB).

Резистентность

Механизмы бактериальной резистентности к цефтолозану и тазобактаму включают:

• продукцию бета-лактамаз, разрушающих цефтолозан, которые не ингибируются тазо-бактамом;
• модификацию ПСБ.

Тазобактам ингибирует не все ферменты класса А. Кроме того, тазобактам не ингибирует следующие типы бета-лактамаз:

• карбапенемазы на основе серина (например, карбапенемазы Klebsiella pneumoniae (KPC));
• металло-бета-лактамазы (например, металло-бета-лактамаза Нью-Дели (NDM));
• бета-лактамазы класса D по классификации Ambler (OXA-карбапенемазы);
• некоторые AmpC, продуцируемые Enterobacteriaceae.

При выборе или изменении антибактериальной терапии следует учитывать информацию о чувствительности бактерий, вызывающих инфекцию, а также локальную эпидемиологию.

Перекрестная резистентность

Изоляты, резистентные к другим цефалоспоринам, могут быть чувствительны к цефтоло-зану+тазобактаму, хотя может наблюдаться перекрестная резистентность.

Микроорганизмы

Препарат Зербакса® продемонстрировал активность против следующих микроорганизмов как in vitro, так и при инфекциях, вызванных этими возбудителями (см. раздел «Показания к применению»):

Осложненные интраабдоминальные инфекции

Грамотрицательные микроорганизмы:

• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus mirabilis
• Pseudomonas aeruginosa

Грамположительные микроорганизмы:

• Streptococcus anginosus
• Streptococcus constellatus
• Streptococcus salivarius

Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит

Грамотрицательные микроорганизмы:

• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus mirabilis

Нозокомиальная пневмония, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию

Грамотрицательные микроорганизмы:

• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli
• Haemophilus influenzae
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus mirabilis
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia marcescens

Клиническая эффективность в отношении указанных ниже микроорганизмов не установ-лена, хотя исследования in vitro предполагают их чувствительность к препарату Зербакса® в отсутствии приобретенных механизмов резистентности.

Грамотрицательные микроорганизмы:

• Citrobacter freundii
• Citrobacter koseri
• Morganella morganii
• Proteus vulgaris
• Serratia liquefaciens
• Klebsiella (Enterobacter) aerogenes

Резистентные микроорганизмы

Согласно данным in vitro следующие виды микроорганизмов нечувствительны к цефтоло-зану+тазобактаму:

• Staphylococcus aureus
• Enterococcus faecalis
• Enterococcus faecium

Фармакокинетика

Распределение

Связывание цефтолозана и тазобактама с белками плазмы составляет примерно от 16% до 21% и 30% соответственно. Средний объем распределения цефтолозана и тазобактама у здоровых взрослых мужчин (n=51), после однократного внутривенного введения препарата Зербакса® в дозе 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г), составил 13,5 л (21%) и 18,2 л (25%) соответственно, что аналогично объему внеклеточной жидкости.

При последующих 1-часовых внутривенных инфузиях препарата Зербакса® в дозе 3 г (це-фтолозан 2 г + тазобактам 1 г) или в дозе, скорректированной на основании функции по-чек, вводимой каждые 8 часов пациентам на искусственной вентиляции легких с подтвер-жденной или подозреваемой пневмонией (N=22), средние значения отношений AUC ле-гочный эпителий/свободный препарат в плазме крови цефтолозана и тазобактама состав-ляли около 50% и 62% соответственно и были схожими с аналогичными показателями у здоровых людей (около 61% и 63% соответственно), получавших препарат Зербакса® 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г). Минимальные концентрации цефтолозана и тазобак-тама в жидкости эпителиальной выстилки легких у пациентов на искусственной вентиля-ции легких в конце интервала дозирования составляли 8,2 мкг/мл и 1,0 мкг/мл соответ-ственно.

Метаболизм

Цефтолозан в основном выводится почками в неизмененном виде и, по-видимому, не метаболизируется в значительной степени. Бета-лактамное кольцо тазобактама гидро-лизуется с образованием фармакологически неактивного метаболита М1.

Выведение

Цефтолозан, тазобактам и метаболит тазобактама М1 выводятся почками. После введения однократной внутривенной дозы 1 г/0,5 г цефтолозана+тазобактама здоровым взрослым мужчинам более 95% цефтолозана выводилось почками в неизмененном виде. Более 80% тазобактама выводилось в виде исходного соединения, при этом оставшееся количество выводилось в виде метаболита тазобактама М1. После введения однократной дозы препа-рата Зербакса® почечный клиренс цефтолозана (3,41-6,69 л/ч) был сопоставим с плазмен-ным клиренсом (4,10-6,73 л/ч) и со скоростью клубочковой фильтрации для несвязанной фракции, указывая на то, что цефтолозан выводится почками посредством клубочковой фильтрации.

Средний период полувыведения цефтолозана и тазобактама у здоровых взрослых людей с нормальной функцией почек составляет примерно 3 часа и 1 час соответственно.

*AUC - площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC0-8,ss - рав-новесное значение AUC для 8-ми часового интервала дозирования);
Cmax - максимальная концентрация в плазме;
T½ - период полувыведения;
Tmax - время достижения максимальной концентрации в плазме.

Отдельные группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Цефтолозан, тазобактам и метаболит тазобактама М1 выводятся почками.
Нормализованная с учетом дозы цефтолозана геометрическая средняя AUC была увели-чена в 1,26 раз, 2,5 раз и 5 раз у добровольцев с нарушением функции почек легкой, уме-ренной и тяжелой степени тяжести соответственно в сравнении со здоровыми доброволь-цами с нормальной функцией почек. Соответствующая геометрическая средняя AUC, нормализованная с учетом дозы тазобактама повышалась примерно в 1,3 раза, 2 раза и 4 раза. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, примерно две трети вводимой дозы цефтолозана+тазобактама выводилось при гемодиализе. Для поддержания системного воздействия, соответствующей нормаль-ной функции почек, необходима коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и до-зы»).

Увеличенный почечный клиренс

При последующих однократных 1-часовых внутривенных инфузиях препарата Зербакса® 3 г (цефтолозан 2 г + тазобактам 1 г) у тяжелобольных пациентов с Clcr ≥180 мл/мин (N=10) значения среднего терминального периода полувыведения цефтолозана и тазобак-тама составляли 2,6 ч и 1,5 ч соответственно. Концентрации свободного цефтолозана в плазме крови были выше 8 мкг/мл в течение 70% 8-часового интервала дозирования, кон-центрации свободного тазобактама были выше 1 мкг/мл в течение 60% 8-часового интер-вала дозирования. Коррекция дозы препарата Зербакса® при увеличенном почечном кли-ренсе у пациентов с нозокомиальной пневмонией не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку цефтолозан+тазобактам не подвергается метаболизму в печени, можно ожи-дать, что нарушение функции печени не должно влиять на системный клиренс цефтолоза-на+тазобактама. Коррекция дозы цефтолозана+тазобактама у пациентов с нарушением функции печени не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пожилые пациенты

По данным популяционного фармакокинетического анализа цефтолозана+тазобактама клинически значимого отклонения AUC в зависимости от возраста не наблюдалось. Кор-рекция дозы препарата Зербакса® в зависимости только от возраста не требуется. Коррек-ция дозы препарата Зербакса® у пожилых пациентов должна основываться на функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены.

Половая принадлежность

По данным популяционного фармакокинетического анализа цефтолозана+тазобактама не было обнаружено клинически значимых различий AUC для цефтолозана и тазобактама. Коррекция дозы в зависимости от пола не требуется.

Расовая принадлежность

По данным популяционного фармакокинетического анализа цефтолозана+тазобактама не было обнаружено клинически значимых различий AUC для цефтолозана+тазобактама среди пациентов европеоидной расы в сравнении с пациентами других рас. Коррекция до-зы в зависимости от расовой принадлежности не требуется.

---

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Препарат Зербакса® показан для лечения следующих инфекций, вызванных чувствитель-ными к цефтолозану+тазобактаму микроорганизмами, у пациентов в возрасте 18 лет и старше:

• Осложненные интраабдоминальные инфекции
  Препарат Зербакса® в комбинации с метронидазолом показан для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций, вызванных следующими грамотрицательными и грампо-ложительными микроорганизмами: Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus и Streptococcus salivarius.

• Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит
  Препарат Зербакса® показан для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, вызванных следующими грамотрицательными микроорганизмами: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis и Pseudomonas aeruginosa.

• Нозокомиальная пневмония, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию
  Препарат Зербакса® показан для лечения нозокомиальной пневмонии, включая вентиля-тор-ассоциированную пневмонию, вызванную следующими грамотрицательными микро-организмами: Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxy-toca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa и Serratia marcescens.

Для предупреждения развития резистентности у бактерий и сохранения эффективности препарата Зербакса® и других антибактериальных препаратов препарат Зербакса® следует применять только в случае, когда доказано или с высокой долей вероятности предполага-ется, что инфекция вызвана чувствительным к препарату микроорганизмом. В случае наличия информации о возбудителе и его чувствительности, следует учитывать эти дан-ные при выборе или изменении антибактериальной терапии. В случае отсутствия таких данных выбору эмпирической терапии могут способствовать данные о локальной эпиде-миологии и мониторинге чувствительности бактерий.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

• Повышенная чувствительность к действующим или вспомогательным веществам.
• Повышенная чувствительность к цефалоспоринам.
• Тяжелые реакции гиперчувствительности (например, анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) на любой другой антибиотик класса бета-лактамов (например, пенициллины или карбапенемы).

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

• Нарушения функции почек.
• Нетяжелые реакции гиперчувствительности на любой другой антибиотик бета-лактамной группы (например, пенициллины или карбапенемы).
• Диарея, вызванная Clostridium difficile (в анамнезе).
• Пожилой возраст (см. раздел «Способ применения и дозы»).

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИ-ВАНИЯ

Беременность

Данные о применении цефтолозана+тазобактама у беременных женщин отсутствуют. Та-зобактам проникает через плацентарный барьер. Неизвестно, проникает ли цефтолозан через плацентарный барьер.
Исследования тазобактама на животных продемонстрировали репродуктивную токсич-ность без тератогенных эффектов. Исследования цефтолозана на мышах и крысах не вы-явили репродуктивной токсичности или тератогенности. Введение цефтолозана крысам во время беременности и лактации было связано со снижением акустической реакции испуга у потомства мужского пола на 60 день после рождения.
Препарат Зербакса® следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза лечения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Нет сведений о проникновении цефтолозана+тазобактама в грудное молоко кормящих женщин. Нельзя исключать риск для новорожденных/грудных детей. Решение о необхо-димости прекращения грудного вскармливания или прекращения/приостановки приема препарата должно быть принято, учитывая пользу грудного вскармливания ребенка и пользу препарата для матери.

---

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Препарат Зербакса® вводится взрослым пациентам (≥18 лет) путем внутривенной инфузии в течение 1 часа каждые 8 часов. Продолжительность лечения зависит от степени тяжести и локализации инфекционного процесса, а также клинической и микробиологической эф-фективности (см. Таблицу 6). Режим дозирования у пациентов с клиренсом креатинина (Clcr) >50 мл/мин представлен в Таблице 6.

Таблица 6. Режим дозирования препарата Зербакса® у пациентов с клиренсом креатинина >50 мл/мин

• в комбинации с метронидазолом 500 мг внутривенно каждые 8 часов.

Схема дозирования у пациентов с нарушением функции почек

Для пациентов с клиренсом креатинина 50 мл/мин и менее необходима коррекция дозы. Варианты коррекции дозы с учетом функции почек перечислены в Таблице 7. У пациен-тов с измененной функцией почек следует, по меньшей мере, ежедневно контролировать показатели Cler и соответствующим образом корректировать дозу препарата (см. раздел «Особые указания»).

Таблица 7. Рекомендуемый режим дозирования препарата Зербакса® у пациентов с кли-ренсом креатинина ≤50 мл/мин

• Clcr рассчитывается с помощью формулы Кокрофта-Голта
  ** Все дозы препарата Зербакса® вводят в течение 1 часа.

Рекомендуемой дозой у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе является однократная нагрузочная доза препарата Зербакса® 750 мг (500 мг цефтолозана + 250 мг тазобактама) с последующей поддерживающей дозой препарата Зербакса® 150 мг (100 мг цефтолозана + 50 мг тазобактама), вводимой каждые 8 часов в течение оставшегося курса лечения. В случае гемодиализа дозу необходимо вводить сразу же после завершения сеанса диализа.

Нарушение функции печени

Коррекция дозы для пациентов с нарушением функции печени не требуется.

Дети

Эффективность и безопасность применения препарата Зербакса® у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены.

Пожилые пациенты

По данным популяционного фармакокинетического анализа цефтолозана+тазобактама клинически значимого отклонения AUC в зависимости от возраста не наблюдалось. Кор-рекция дозы препарата Зербакса® в зависимости от возраста не требуется.
Поскольку пациенты пожилого возраста с большей вероятностью имеют сниженную функцию почек, следует соблюдать осторожность при выборе дозы, также рекомендован мониторинг функции почек. Для пожилых пациентов с нарушением функции почек необ-ходима коррекция дозы (см. подраздел «Схема дозирования у пациентов с нарушением функции почек»).

Приготовление раствора для внутривенных инфузий

Каждый флакон предназначен только для однократного использования.
Препарат Зербакса® не содержит бактериостатического консервирующего вещества. Рас-твор для инфузий следует готовить в асептических условиях.

Инструкция по приготовлению раствора

Содержимое каждого флакона с препаратом растворяют путем добавления 10 мл воды для инъекций или 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Осторожно встряхивают фла-кон до растворения препарата. Объем полученного первичного раствора во флаконе со-ставляет около 11,4 мл. Концентрация препарата в первичном растворе составляет около 132 мг/мл (88 мг/мл цефтолозана и 44 мг/мл тазобактама). Раствор может храниться во флаконе до 1 часа, раствор нельзя замораживать.
Полученный первичный раствор нельзя использовать для введения.
Для приготовления необходимой дозы из флаконов с первичным раствором препарата из-влекают объем, указанный в Таблице 8.

Таблица 8. Приготовление доз

Извлеченный объем добавляют в инфузионный мешок, содержащий 100 мл 0,9% натрия хлорида для инъекций или 5% раствора декстрозы для инъекций.
Готовый инфузионный раствор следует использовать в течение 24 часов при хранении при комнатной температуре или в течение 7 дней при хранении в холодильнике при 2–8 °C, раствор нельзя замораживать.
Перед введением необходимо провести визуальный осмотр готового раствора для выявле-ния взвешенных частиц или изменений окраски. Раствор должен быть прозрачным. Цвет раствора препарата Зербакса® варьируется от бесцветного до светло-желтого, изменение цвета в этих пределах не влияет на активность препарата.
Фармацевтическая совместимость препарата Зербакса® с другими лекарственными препа-ратами не установлена. Препарат Зербакса® нельзя смешивать или вводить вместе с лю-быми другими лекарственными препаратами.

---

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Обзор профиля безопасности

В 3 фазе контролируемых клинических исследований с препаратом сравнения препарат Зербакса® для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций и осложненных инфекций мочевыводящих путей (включая пиелонефрит) применялся у 1015 пациентов в течение до 14 дней в дозе 1,5 г внутривенно каждые 8 часов, при необходимости с коррек-цией дозы относительно функции почек.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥3% в объединенных данных исследова-ний 3 фазы при осложненных интраабдоминальных инфекциях и осложненных инфекциях мочевыводящих путей, включая пиелонефрит) у пациентов, получавших препарат Зербак-са®, были тошнота, головная боль, запор, диарея и лихорадка, которые, как правило, были легкой или средней степени тяжести.

В 3 фазе контролируемых клинических исследований с препаратом сравнения препарат Зербакса® для лечения нозокомиальной пневмонии применялся у 361 пациента с продол-жительностью терапии до 14 дней в дозе 3 г внутривенно каждые 8 часов, при необходи-мости с коррекцией дозы относительно функции почек.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥5% в исследованиях 3 фазы при нозоко-миальной пневмонии, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию) у пациентов, получавших препарат Зербакса, были диарея, повышение активности АЛТ (аланинами-нотрансферазы) и АСТ (аспартатаминотрансферазы), которые, как правило, были легкой или средней степени тяжести.

Перечень нежелательных реакций при осложненных интраабдоминальных инфекци-ях и осложненных инфекциях мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, и при нозокомиальной пневмонии, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию.

Ниже перечислены нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе клинических ис-следований препарата Зербакса®. Нежелательные реакции классифицированы по системам органов и частоте: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100).

Инфекционные и паразитарные заболевания

• Часто: колит, вызванный Clostridium difficile².
• Нечасто: кандидоз, в том числе орофарингеальный и вульвовагинальный¹, колит, вызван-ный Clostridium difficile¹, грибковая инфекция мочевыводящих путей, инфекция, вызван-ная Clostridium difficile².

Со стороны крови и лимфатической системы

• Часто: тромбоцитоз¹.
• Нечасто: анемия¹.

Со стороны обмена веществ и питания

• Часто: гипокалиемия¹.
• Нечасто: гипергликемия¹, гипомагниемия¹, гипофосфатемия¹.

Со стороны психики

• Часто: бессонница¹, тревога¹.

Со стороны нервной системы

• Часто: головная боль¹, головокружение¹.
• Нечасто: ишемический инсульт¹.

Со стороны сердца

• Нечасто: фибрилляция предсердий¹, тахикардия¹, стенокардия¹.

Со стороны сосудов

• Часто: снижение артериального давления¹.
• Нечасто: флебит¹, венозный тромбоз¹.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

• Нечасто: диспноэ¹.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

• Часто: тошнота¹, диарея³, запор¹, рвота³, боль в животе¹.
• Нечасто: гастрит¹, вздутие живота, диспепсия¹, метеоризм¹, паралитическая кишечная непроходимость¹.

Со стороны кожи и подкожных тканей

• Часто: сыпь¹.
• Нечасто: крапивница¹.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

• Нечасто: нарушение функции почек¹, почечная недостаточность¹.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

• Часто: лихорадка¹, реакции в месте введения¹.

Лабораторные показатели

• Часто: повышение активности АЛТ (аланинаминотрансферазы)³, АСТ (аспартатамино-трансферазы)², повышение активности трансаминаз², изменение лабораторных показате-лей функции печени², повышение активности щелочной фосфатазы², повышение активно-сти гамма-глутамилтрансферазы².
• Нечасто: положительный тест Кумбса³, повышение активности ГГТП (гамма-глутамилтранспептидазы)¹, повышение активности щелочной фосфатазы, положитель-ный тест на Clostridium².

---

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Информация о случаях передозировки препарата Зербакса® отсутствует.
Наивысшая однократная доза препарата Зербакса®, которую вводили здоровым добро-вольцам в клинических исследованиях, составляла 3 г + 1,5 г цефтолозана+тазобактама.
В случае передозировки препарата Зербакса® следует его отменить и провести общее под-держивающее лечение. Препарат может выводиться при проведении гемодиализа. При-близительно 66% цефтолозана, 56% тазобактама и 51% метаболита тазобактама М1 были удалены путем гемодиализа.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ

На основе результатов in vivo и in vitro исследований не предполагается существенных ле-карственных взаимодействий между препаратом Зербакса® и субстратами, ингибиторами и индукторами изоферментов цитохрома Р450 (CYP).
Исследования in vitro продемонстрировали, что цефтолозан, тазобактам и метаболит тазо-бактама М1 не ингибировали изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 и не индуцировали изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4 в терапевтических концентрациях в плазме крови. По результатам клинических исследований не предполагается лекарственных взаимодействий, связанных с ингибиро-ванием изоферментов CYP1A2 и CYP3A4 препаратом Зербакса®.

Цефтолозан и тазобактам не являются субстратами Р-гликопротеина или белка устойчи-вости рака молочной железы (BCRP), и тазобактам не является субстратом для транспор-тера OCT2 in vitro в терапевтических концентрациях в плазме крови. Исследования in vitro продемонстрировали, что цефтолозан не ингибировал транспортеры: Р-гликопротеин, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MRP, BSEP, OAT1, OAT3, MATE1 или MATE2-K в терапевтических концентрациях в плазме крови. Исследования in vitro проде-монстрировали, что тазобактам и метаболит тазобактама М1 не ингибировали Р-гликопротеин, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 или BSEP транспортеры в те-рапевтических концентрациях в плазме крови.

Тазобактам является субстратом OAT1 и OAT3. In vitro тазобактам ингибировал OAT1 и OAT3 транспортеры человека со значением IC50 118 мкг/мл и 147 мкг/мл соответственно.
В клинических исследованиях одновременное применение цефтолозана+тазобактама с субстратом OAT1 и OAT3 фуросемидом не увеличило в значительной степени экспози-цию фуросемида в плазме крови (соотношения среднего геометрического Cmax и AUC co-ставили 0,83 и 0,87 соответственно). Однако активные субстанции, которые ингибируют OAT1 или OAT3 (например, пробенецид), могут повышать концентрацию тазобактама в плазме крови. Одновременное применение тазобактама с ингибитором OAT1/OAT3 пробенецидом продемонстрировало увеличение периода полувыведения тазобактама на 71%.
В исследованиях in vitro продемонстрировано отсутствие антагонизма между цефтолоза-ном+тазобактамом и другими антибактериальными препаратами (например, меропе-немом, амикацином, азтреонамом, левофлоксацином, тигециклином, рифампином, лине-золидом, даптомицином, ванкомицином и метронидазолом).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Реакции гиперчувствительности

Возможно развитие тяжелых и в редких случаях летальных (анафилактических) реакций гиперчувствительности (см. разделы «Противопоказания» и «Побочное действие»). При возникновении тяжелых аллергических реакций во время применения цефтолоза-на+тазобактама, препарат следует отменить и предпринять соответствующие меры.
Пациенты с гиперчувствительностью к цефалоспоринам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам в анамнезе могут также быть гиперчувствительными к цефтоло-зану+тазобактаму.
Цефтолозан+тазобактам противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к цефтоло-зану, тазобактаму или цефалоспоринам в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»).
Цефтолозан+тазобактам также противопоказан пациентам с тяжелыми реакциями гиперчув-ствительности (например, анафилактическими реакциями, тяжелыми кожными реакциями) к любым другим типам антибиотиков бета-лактамной группы (например, пенициллинам или карбапенемам) (см. раздел «Противопоказания»).
Следует соблюдать осторожность при применении цефтолозана+тазобактама у пациентов с любыми другими типами реакций гиперчувствительности к пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам в анамнезе.

Влияние на функцию почек

У пациентов, получавших цефтолозан+тазобактам, наблюдалось снижение функции по-чек.

Нарушение функции почек

Режим дозирования цефтолозана+тазобактама необходимо корректировать с учетом функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы», Таблица 6).
В клинических исследованиях эффективность цефтолозана+тазобактама была ниже у па-циентов с умеренным нарушением функции почек в сравнении с пациентами с исходно нормальной функцией почек или с нарушением функции почек легкой степени тяжести. У пациентов с исходным нарушением функции почек следует регулярно отслеживать любые изменения функции почек в ходе лечения и при необходимости корректировать дозу це-фтолозана+тазобактама.

Ограниченность клинических данных

Иммунокомпрометированные пациенты и пациенты с тяжелой нейтропенией были ис-ключены из клинических исследований.
В клиническом исследовании у пациентов с осложненными интраабдоминальными ин-фекциями наиболее распространенным диагнозом была перфорация червеобразного от-ростка или периаппендикулярный абсцесс (420/970 [43,3%] пациентов), из которых у 137/420 (32,6%) исходно был диффузный перитонит. Примерно у 82% всех пациентов в исследовании оценка по шкале АРАСНЕ II (шкала оценки острых и хронических функци-ональных изменений II) была <10, и 2,3% пациентов исходно имели бактериемию. У кли-нически оцениваемых пациентов частота клинического излечения при применении цефто-лозана+тазобактама составила 95,9% у 293 пациентов в возрасте младше 65 лет и 87,8% у 82 пациентов в возрасте 65 лет или старше.
Данные по клинической эффективности у пациентов с осложненными инфекциями ниж-них мочевыводящих путей ограничены.
В рандомизированном клиническом исследовании с активным контролем 18,2% (126/693) популяции пациентов с микробиологической оценкой имели осложненные инфекции нижних мочевыводящих путей, включая 60/126 пациентов, которые принимали цефтоло-зан+тазобактам. У одного из этих 60 пациентов исходно была бактериемия.

Диарея, вызванная Clostridium difficile

При применении цефтолозана+тазобактама были зарегистрированы случаи антибиотико-ассоциированного колита и псевдомембранозного колита (см. раздел «Побочное дей-ствие»). Эти виды инфекции могут по степени тяжести варьировать от легких до опасных для жизни. Поэтому важно рассматривать возможность такого диагноза у пациентов с диареей, возникшей на фоне или после применения цефтолозана+тазобактама. В этих слу-чаях следует оценить возможность прекращения терапии цефтолозаном+тазобактамом и применения поддерживающих мер вместе с назначением специфического лечения в от-ношении Clostridium difficile. Противопоказано применение препаратов, тормозящих пе-ристальтику кишечника.

Нечувствительные микроорганизмы

Применение цефтолозана+тазобактама может способствовать чрезмерному увеличению популяции нечувствительных микроорганизмов. При возникновении суперинфекции во время или после лечения, следует предпринять соответствующие меры.
Цефтолозан+тазобактам не активен в отношении бактерий, продуцирующих бета-лактамазы, которые не ингибируются тазобактамом (см. раздел «Фармакодинамика»).

Сероконверсия по результатам прямого антиглобулинового теста (проба Кумбса) и потенциальный риск гемолитической анемии

При применении цефтолозана+тазобактама возможен положительный результат прямого антиглобулинового теста (ПАТ). Частота сероконверсии по результатам ПАТ у пациентов, получавших цефтолозан+тазобактам, составляла 0,2% в клинических исследованиях. В клинических исследованиях не было признаков гемолиза у пациентов, у которых был по-лучен положительный результат ПАТ при лечении.

Содержание натрия

В каждом флаконе препарата содержится 10,0 ммоль (230 мг) натрия. Содержимое флако-на с препаратом, растворенное в 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций, со-держит 11,5 ммоль (265 мг) натрия. Это следует учитывать при лечении пациентов, кото-рые соблюдают диету с ограничением натрия.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТ-ВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ

Препарат Зербакса® может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. После применения препарата Зер-бакса® может возникнуть головокружение (см. раздел «Побочное действие»).

---

ФОРМА ВЫПУСКА

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 1000 мг + 500 мг.
По 1000 мг цефтолозана и 500 мг тазобактама во флакон из бесцветного стекла типа I (Евр.Ф., Ф.США) вместимостью 20 мл, укупоренный резиновой пробкой и обжатый алю-миниевым колпачком с пластиковой крышечкой.
По 10 флаконов вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

• Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С.
• Хранить в недоступном для детей месте.

СРОК ГОДНОСТИ

2,5 года.
Не использовать по истечении срока годности.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА

Отпускают по рецепту.

---

ЮРИДИЧЕСКОЕ ЛИЦО, НА ИМЯ КОТОРОГО ВЫДАНО РЕГИСТРАЦИОННОЕ УДОСТОВЕРЕНИЕ

ООО «МСД Фармасьютикалс», Россия

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

Произведено:
Стери-Фарма ЛЛС, США
Steri-Pharma, LLC, USA
429 S. West Street, Syracuse, NY 13202, USA

Выпускающий контроль качества:

Стери-Фарма ЛЛС, США
Steri-Pharma, LLC, USA
429 S. West Street, Syracuse, NY 13202, USA
или
Лаборатории Мерк Шарп и Доум-Шибре, Франция
Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, France
Route de Marsat, Riom, 63963 Clermont-Ferrand Cedex 9, France

ПРЕТЕНЗИИ ПОТРЕБИТЕЛЕЙ НАПРАВЛЯТЬ ПО АДРЕСУ:

ООО «МСД Фармасьютикалс»
ул. Тимура Фрунзе, д. 11, стр. 1
г. Москва, Россия, 119021

Ведущий специалист отдела по работе с регуляторными органами
ООО «МСД Фармасьютикалс»