Пивелтра

СОСТАВ

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
действующее вещество: доравирин 100,0 мг;

вспомогательные вещества: гипромеллозы ацетат сукцинат, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, пленочная оболочка (гипромеллоза, титана диоксид, лактозы моногидрат, триацетин), воск карнаубский.

ОПИСАНИЕ

Овальные двояковыпуклые таблетки белого цвета, с гравировкой логотипа компании (графический символ) и «700» на одной стороне и гладкие на другой.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

Противовирусное (ВИЧ) средство.

КОД АТХ: J05AG06.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Препарат Пивелтра представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека-1 (ВИЧ-1).

Механизм действия

Доравирин представляет собой пиридиноновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ингибирует репликацию ВИЧ-1 за счет неконкурентного ингибирования обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1. Доравирин не ингибирует клеточные ДНК-полимеразы человека а; В и митохондриальную ДНК-полимеразу ү.

Противовирусная активность в клеточной культуре

Доравирин демонстрировал значение ЕС50 12,0 ± 4,4 нмоль/л против лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа при тестировании в присутствии 100% сыворотки здорового человека с использованием репортерных клеток MT4-GFP. Доравирин продемонстрировал противовирусную активность против широкой группы первичных изолятов ВИЧ-1 (А, А1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) со значениями ЕС50 от 1,2 нмоль/л до 10,0 нмоль/л.

Противовирусная активность в комбинации с другими лекарственными препаратами против ВИЧ

Противовирусная активность доравирина не была антагонистической при совместном применении с ННИОТ делавирдином, эфавирензом, этравирином, невирапином или рилпивирином; нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) абакавиром, диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовира дизопроксилом или зидовудином; ингибиторами протеазы дарунавиром или индинавиром; ингибитором слияния энфувиртидом; антагонистом корецептора CCR5 маравироком; или ингибитором переноса цепи интегразой ралтегравиром.

Резистентность

В клеточной культуре

Резистентные к доравирину штаммы были отобраны в клеточной культуре, начиная с ВИЧ-1 дикого типа различного происхождения и подтипов, а также резистентного к ННИОТ ВИЧ-1. Наблюдавшиеся возникшие аминокислотные замены в обратной транскриптазе (ОТ) включали: V106A, V106I, V106M, V1081, H221Y, F227C, F227L, F227V, M2301, L2341, P236L и Y318F. В исследованиях in vitro не были выявлены наиболее часто встречающиеся ННИОТ резистентные мутации (K103N, Y181C). Мутация V106A (порядок кратности резистентности около 19) появилась в качестве начальной замены в подтипе вируса В, V106А или М – в подтипах А и С. Впоследствии мутации F227 (L/C/V) или L2341 возникли в дополнение к замене V106 (двойные мутации, приводящие к кратности резистентности > 100).

В клинических исследованиях

Терапия взрослых пациентов, ранее не получавших лечения

Клинические исследования 3 фазы DRIVE-FORWARD и DRIVE-AHEAD включали ранее не получавших лечения пациентов (n = 747), следующие мутации замены ННИОТ являлись критериями исключения: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V1061, V106M, V1081, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y1811, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, P225H, F227C, F227L, F227V, M230I, M230L, L2341.

Следующие связанные с резистентностью de novo мутации замены наблюдались в субпопуляции для анализа резистентности (пациенты с РНК ВИЧ-1 более 400 копий/мл при вирусологической неэффективности или при досрочном прекращении участия B исследовании с данными о резистентности).

Таблица 1. Развитие резистентности 96 неделе в популяции пациентов C вирусологической неэффективностью, определенной протоколом, и популяции пациентов, досрочно прекративших лечение

*НИОТ (нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы) в группе DOR: FTC/TDF (333) или АВС/ЗТС (50); НИОТ в группе DRV+r: FTC/TDF (335) или АВС/3TC (48).
**Пациенты получали FTC/TDF.

DOR = доравирин; АВС = абакавир; FTC = эмтрицитабин; DRV = дарунавир; EFV = эфавиренз; г = ритонавир; 3ТС = ламивудин; TDF = тенофовира дизопроксила фумарат.

Возникшие в связи с приемом доравирина мутации резистентности в ОТ включали одну или несколько из следующих: A98G, V106A, V106I, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R и Y318Y/F.

Взрослые пациенты с вирусологической супрессией

В исследование DRIVE-SHIFT были включены пациенты с вирусологической супрессией (N=670) без случаев неэффективного лечения в анамнезе. Документально подтвержденное отсутствие генотипической резистентности (до начала первой терапии) к доравирину, ламивудину и тенофовиру было частью критериев включения пациентов, которые были переведены со схемы лечения на основе ингибиторов протеазы или ингибиторов интегразы.

Мутации замены ННИОТ, являвшиеся критериями исключения, соответствуют перечисленным выше (DRIVE-FORWARD и DRIVE-AHEAD) за исключением мутаций замен в ОТ K103N, G190A и У181С (принятых в DRIVE-SHIFT). Документально подтвержденная генотипическая резистентность перед началом лечения не требовалась для пациентов, которые были переведены со схемы лечения на основе ННИОТ.

В клиническом исследовании DRIVE-SHIFT у пациентов не развилась генотипическая или фенотипическая резистентность к доравирину, ламивудину или тенофовира дизопроксилу в течение первых 48 недель (немедленный переход, N=447) или 24 недель (отсроченный переход, N=209) терапии препаратом Делстриго. У одного пациента развилась мутация ОТ М184М/1 и фенотипическая резистентность к ламивудину и тенофовира дизопроксилу во время лечения согласно исходному режиму. Ни у одного из 24 пациентов (11 в группе немедленного перехода, 13 в группе отсроченного перехода) с исходными мутациями ННИОТ (ОΤ Κ103N, G190A или Y181C) не наблюдалось вирусологической неэффективности в течение 48 недель или на момент прекращения лечения.

Перекрестная резистентность

Доравирин оценивали у ограниченного числа пациентов с мутациями резистентности к ННИОТ (K103N n = 7, G190A n = 1); у всех пациентов наблюдалась супрессия вируса до <40 копий/мл на 48 неделе. Пороговая точка снижения чувствительности в результате связанных с ННИОТ мутаций резистентности (замены), которая ассоциирована со снижением клинической эффективности, установлена не была.

Лабораторные штаммы ВИЧ-1, несущие наиболее характерные для ННИОТ мутации резистентности (замены) К103N, Y181C или K103N/Y181С в ОТ, характеризовались снижением чувствительности к доравирину менее чем в 3 раза по сравнению с вирусом дикого типа при оценке в присутствии 100% сыворотки здорового человека. В исследованиях in vitro доравирин был способен ингибировать следующие мутации резистентности (замены), связанные с ННИОТ: K103N, Y181C и G190А в клинически значимых концентрациях.

Перечень из 96 различных клинических изолятов, содержащих связанные с ННИОТ мутации, был изучен в отношении чувствительности к доравирину в присутствии 10% фетальной бычьей сыворотки. Клинические изоляты, содержащие замену Y188L или замены V106 в комбинации с A98G, H221Y, P225H, F227С или Y318F, характеризовались снижением чувствительности к доравирину более чем в 100 раз.

Другие установленные ННИОТ замены характеризовались 5 - 10 кратным снижением чувствительности (G190S (5,7), K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). Клиническая значимость снижения чувствительности в 5-10 раз неизвестна.

Возникшие после начала лечения мутации, связанные с резистентностью к доравирину, могут обуславливать перекрестную резистентность к эфавирензу, рилпивирину, невирапину и этравирину. В базовых исследованиях из 7 пациентов, у которых развилась высокая степень резистентности к доравирину, у 6 пациентов была фенотипическая резистентность к эфавирензу и невирапину, у 3 пациентов — к рилпивирину, и у 2 пациентов была частичная резистентность к этравирину на основании анализа Phenosense компании Monogram (Monogram Phenosense).

Фармакокинетика

Влияние пищи при пероральном приеме

Прием таблетки 100 мг доравирина одновременно с пищей с высоким содержанием жиров здоровыми добровольцами приводил к увеличению AUC и С24 доравирина на 16% и 36% соответственно, при незначительном влиянии на Стах.

Фармакокинетика доравирина изучалась y здоровых добровольцев И ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Фармакокинетика доравирина является сходной у здоровых добровольцев и ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Равновесное состояние обычно достигалось ко второму дню при приеме один раз в сутки, с коэффициентом накопления от 1,2 до 1,4 для AUC0-24, Стах и С24. Фармакокинетические показатели доравирина в равновесном состоянии после приема в дозе 100 мг один раз в сутки ВИЧ-1-инфицированными пациентами на основании популяционно-фармакокинетического анализа приведены ниже.

GM: геометрическое среднее значение; %CV: геометрический коэффициент вариации

Всасывание

При пероральном приеме максимальные концентрации в плазме крови достигаются через 2 часа после приема. Абсолютная биодоступность доравирина при оценке составила примерно 64% для таблетки 100 мг.

Распределение

На основании внутривенного (в/в) введения микродозы объем распределения доравирина составляет 60,5 л. Доравирин связывается с белками плазмы крови приблизительно на 76%.

Метаболизм

На основании данных in vitro доравирин преимущественно метаболизируется посредством изоферментов СҮРЗА.

Выведение

Конечный период полувыведения (Т1/2) доравирина составляет около 15 часов. Доравирин в основном элиминируется посредством окислительного метаболизма, опосредованного изоферментом СҮРЗА. Выведение неизмененного препарата с желчью может внести вклад в выведение доравирина, но не ожидается, что этот путь выведения будет значительным.

Выведение неизмененного препарата с мочой незначительно.

Нарушение функции почек

Выведение доравирина почками незначительно. В исследовании при сравнении у 8 пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек и 8 пациентов без нарушения функции почек, экспозиция однократной дозы доравирина была на 31% выше у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек. В популяционно-фармакокинетическом анализе, включавшем пациентов с клиренсом креатинина в интервале от 17 до 317 мл/мин, почечная функция не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику доравирина. Коррекция дозы у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой степенью нарушения функции почек не требуется. Доравирин не изучался у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности или у пациентов, находящихся на диализе (см. раздел «СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ»).

Нарушение функции печени

Доравирин в основном метаболизируется и выводится печенью. Не отмечено клинически значимых различий в фармакокинетике доравирина в исследовании при сравнении у 8 пациентов с умеренной степенью нарушения функции печени (Класс В по Чайлд-Пью в основном за счет увеличения выраженности энцефалопатии и асцита) и 8 пациентов без нарушения функции печени. Коррекция дозы у пациентов с легкой или умеренной степенью нарушения функции печени не требуется. Доравирин не изучался у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени (Класс С по Чайлд-Пью) (см. раздел «СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ»).

Пожилые

В исследовании 1 фазы или в популяционно-фармакокинетическом анализе не было выявлено клинически значимых различий фармакокинетики доравирина у пациентов в возрасте старше 65 лет по сравнению с пациентами младше 65 лет.

Пол

Клинически значимых различий фармакокинетики доравирина между мужчинами и женщинами выявлено не было.

Пациенты детского возраста

Фармакокинетика и рекомендации по режиму дозирования препарата Пивелтра у пациентов в возрасте младше 18 лет не установлены (см. раздел «Фармакодинамика»).

Раса

На основании данных популяционно-фармакокинетического анализа доравирина у здоровых добровольцев и ВИЧ-1 инфицированных пациентов клинически значимых расовых различий фармакокинетики доравирина выявлено не было.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Лечение ВИЧ-1 инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

• Повышенная чувствительность к доравирину или к какому-либо из компонентов лекарственного препарата.
• Совместное применение с лекарственными препаратами, являющимися сильными индукторами цитохрома Р450 СҮРЗА (из-за значительного снижения концентрации доравирина B плазме крови) (см. разделы «ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ» и «ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ»). Эти препараты включают, но не ограничиваются:
  • карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;
  • рифампин, рифапентин;
  • лекарственные растительные препараты зверобоя (Hypericum perforatum);
  • митотан;
  • энзалутамид;
  • лумакафтор.
• Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат Пивелтра содержит лактозы моногидрат).
• Детский возраст до 18 лет (отсутствие данных об эффективности и безопасности).
• Беременность, период грудного вскармливания (см. раздел «ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ»).
• Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности и пациенты, находящиеся на гемодиализе (отсутствие данных об эффективности и безопасности).
• Пациенты с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) (отсутствие данных по эффективности и безопасности).

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

Следует с осторожностью применять одновременно со следующими лекарственными препаратами: дабрафениб, лезинурад, бозентан, тиоридазин, нафциллин, модафинил, телотристат этил (см. разделы «ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ», «ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ»).

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ

Беременность

Данные о применении доравирина у беременных отсутствуют или ограничены.

Регистр по применению антиретровирусных препаратов во время беременности

Для мониторинга исходов беременности у пациентов, подвергшихся воздействию антиретровирусных препаратов во время беременности, был создан «Регистр по применению антиретровирусных препаратов BO время беременности». Врачам рекомендуется регистрировать пациентов в этом реестре.

Исследования доравирина у животных не указывают на прямые или косвенные нежелательные эффекты в отношении репродуктивной токсичности.

Противопоказано использование препарата Пивелтра во время беременности.

Период грудного вскармливания

Нет данных 0 выделении доравирина C грудным молоком. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные у животных показали выведение доравирина с грудным молоком.

Женщинам, живущим с ВИЧ, рекомендуется не кормить грудью своих детей, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Влияние на фертильность

Нет данных о влиянии доравирина на фертильность у человека. Исследования у животных не указывают на нежелательные эффекты доравирина на фертильность при экспозиции, превышающей экспозицию у человека при рекомендуемой клинической дозе.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Лечение должен назначать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции. Препарат должен назначаться в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Способ применения

Для приема внутрь. Препарат Пивелтра принимают внутрь один раз в сутки независимо от приема пищи (см. «Фармакокинетика»).

Доза

Взрослые ВИЧ-1 инфицированные пациенты, не получавшие ранее антиретровирусную терапию, и взрослые ВИЧ-1 инфицированные пациенты, получавшие ранее антиретровирусную терапию без известных мутаций резистентности к доравирину. Внутрь одна таблетка 100 мг один раз в день в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Коррекция дозы

Если препарат Пивелтра назначается одновременно с рифабутином, по одной таблетке 100 мг препарата Пивелтра следует принимать два раза в сутки (приблизительно через 12 часов) (см. раздел «ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ»).

Совместное применение препарата Пивелтра с другими умеренными индукторами СҮРЗА (такими как: дабрафениб, лезинурад, бозентан, тиоридазин, нафциллин, модафинил, телотристат этил) не было изучено. В случае если совместного применения нельзя избежать, следует принимать одну таблетку препарата Пивелтра в течение 12 часов после приема начальной дозы препарата Пивелтра (см. раздел «ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ»).

Пропуск дозы

При пропуске приема препарата Пивелтра в течение менее 12 часов с момента обычного времени приема, пациенту следует как можно скорее принять препарат Пивелтра и принять следующую дозу препарата Пивелтра в обычное запланированное время. При пропуске приема препарата Пивелтра в течение более 12 часов с момента обычного времени приема, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, вместо этого пациент должен принять следующую дозу в запланированное время. Не следует принимать две дозы одновременно.

Особые группы пациентов

Пожилые

Коррекция дозы препарата Пивелтра у пациентов пожилого возраста не требуется.

Нарушение функции почек

Коррекция дозы препарата Пивелтра у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой степенью почечной недостаточности не требуется. Лечение препаратом Пивелтра у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и у пациентов, находящихся на диализе, не изучалось (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Коррекция дозы препарата Пивелтра у пациентов с легкой (Класс А по Чайлд-Пью) или умеренной (Класс В по Чайлд-Пью) степенью нарушения функции печени не требуется. Лечение препаратом Пивелтра у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени (Класс С по Чайлд-Пью) не изучалось (см. раздел «Фармакокинетика»). Неизвестно, увеличивается ли экспозиция доравирина у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности, поэтому рекомендации по коррекции дозы отсутствуют.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Краткий обзор профиля безопасности

Наиболее часто зарегистрированными нежелательными реакциями, которые были оценены, как возможно или вероятно связанные с приемом доравирина, были тошнота (4%) и головная боль (3%).

Табличные данные нежелательных реакций

Нежелательные реакции с предполагаемой (по крайней мере, возможной) взаимосвязью с лечением перечислены ниже в зависимости от класса систем органов организма и частоты. В рамках каждой частотной группы нежелательные явления представлены в порядке убывания тяжести. Частоты определяются как: очень частые (≥1/10), частые (от ≥1/100 до <1/10), нечастые (от ≥1/1000 до <1/100) или редкие (от 1/10000 до <1/1000).

Таблица 2. Таблица нежелательных реакций, связанных с применением доравирина в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

¹ бессонница включает: бессонницу, нарушение засыпания и нарушение сна
² депрессия включает: депрессию, депрессивное настроение, большой депрессивный эпизод и стойкое депрессивное расстройство
³ тревожность включает: тревожность и генерализованное тревожное расстройство
⁴ боль в животе включает: боль в животе и боль в верхней части живота
⁵ дискомфорт в животе включает: дискомфорт в животе и дискомфорт в области эпигастрия
⁶ кашицеобразный стул включает: кашицеобразный стул и атипичный стул
⁷ нарушение перистальтики желудочно-кишечного тракта включает: нарушение перистальтики желудочно-кишечного тракта и усиление перистальтики кишечника
⁸ сыпь включает: сыпь, макулезную сыпь, эритематозную сыпь, генерализованную сыпь, макуло-папулезную сыпь, папулезную сыпь и крапивницу
⁹ повышение активности аланинаминотрансферазы включает: повышение активности аланинаминотрансферазы и поражение печени

Синдром восстановления иммуннитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) может развиться воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось о развитии аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако, сообщенное время начала заболевания очень различается, и данные явления могут возникать через много месяцев после начала лечения (см. раздел «ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ»).

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Информация о потенциальных острых симптомах и признаках передозировки препаратом Пивелтра отсутствует.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ

Влияние других лекарственных препаратов на доравирин

Доравирин преимущественно метаболизируется изоферментом СҮРЗА, и лекарственные препараты, которые индуцируют или ингибируют изофермент СҮРЗА, влияют на клиренс доравирина (см. раздел «Фармакокинетика»). Препарат Пивелтра противопоказан при совместном применении с лекарственными препаратами, которые являются сильными индукторами изофермента СҮРЗА, так как ожидается значительное снижение концентрации доравирина в плазме крови, что может снизить эффективность доравирина (см. раздел «ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ» и «Фармакокинетика»).

Совместное применение с умеренным индуктором изофермента СҮРЗА рифабутином снижает концентрацию доравирина (см. Таблицу 3). При совместном применении препарата Пивелтра с рифабутином следует увеличить дозу препарата Пивелтра до 100 мг два раза в сутки (дозы следует принимать с интервалом примерно 12 часов) (см. раздел «СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ»).

Совместное применение препарата Пивелтра с другими умеренными индукторами изофермента СҮРЗА не изучалось, но ожидается снижение концентрации доравирина. В случае если совместного применения препарата Пивелтра с другими умеренными индукторами изофермента СҮРЗА (например, дабрафениб, лезинурад, бозентан, тиоридазин, нафциллин, модафинил, телотристат этил) нельзя избежать, следует увеличить дозу препарата Пивелтра до 100 мг два раза в сутки (дозы следует принимать с интервалом примерно 12 часов) (см. раздел «СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ»).

Совместное применение препарата Пивелтра и лекарственных препаратов ингибиторов изофермента СҮРЗА может привести к повышению концентрации доравирина в плазме крови. Однако при совместном приеме препарата Пивелтра с ингибиторами СҮРЗА коррекция дозы не требуется.

Влияние доравирина на другие лекарственные препараты

Маловероятно, что прием препарата Пивелтра в дозе 100 мг одна таблетка один раз в сутки окажет клинически значимое влияние на концентрацию в плазме крови лекарственных препаратов, которые зависят от транспортных белков для абсорбции и / или выведения или которые метаболизируются посредством изоферментов СҮР.

Однако совместный прием доравирина и чувствительного субстрата СҮРЗА мидазолама приводит к снижению экспозиции мидазолама на 18%, что свидетельствует о том, что доравирин может являться слабым индуктором СҮРЗА. Таким образом, следует соблюдать осторожность при одновременном приеме доравирина и препаратов, являющихся чувствительными субстратами СҮРЗА, которые также могут иметь узкое терапевтическое окно (например, такролимус и сиролимус).

Таблица 3. Взаимодействия с другими лекарственными препаратами и рекомендации по дозированию.

*AUC0-∞ для однократной дозы, AUC0-24 для приема один раз в сутки.
† Это взаимодействие было изучено только с ритонавиром.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Замены ННИОТ и применение доравирина

Применение доравирина не изучали у пациентов с предшествующей вирусологической неэффективностью любой другой антиретровирусной терапии. ННИОТ-ассоциированные мутации, выявленные при скрининге, являлись критериями исключения в исследованиях фаз 26/3. Пороговая точка снижения чувствительности в результате различных ННИОТ-замен, которая связана со снижением клинической эффективности, установлена не была (см. раздел «Фармакодинамика»). Достаточные клинические данные, подтверждающие применение доравирина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, с наличием доказанной резистентности к препаратам класса ННИОТ, отсутствуют.

Использование с индукторами изофермента СҮРЗА

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Пивелтра совместно с лекарственными препаратами, которые могут уменьшать экспозицию доравирина (см. раздел «ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ»).

Синдром восстановления иммунитета

Синдром иммунной реактивации был описан у пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию. Bo время начальной фазы комбинированного антиретровирусного лечения у пациентов с ответом со стороны иммунной системы может развиться воспалительный ответ на индолентные или остаточные оппортунистические инфекции (такие как инфекция Mycobacterium avium, цитомегаловирус, пневмония, вызванная Рпeumocystis jirovecii (PCP) или туберкулез), что может потребовать дополнительной оценки и лечения.

Также сообщалось, что B условиях иммунной реактивации могут развиваться аутоиммунные нарушения (такие как болезнь Грейвса, аутоиммунный гепатит, полимиозит и синдром Гийена-Барре), однако время их наступления переменно, и может произойти через много месяцев после начала лечения.

Лактоза

Препарат Пивелтра содержит лактозы моногидрат. Применение препарата Пивелтра противопоказано при дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции.

ВЛИЯНИЕ HA СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ

Препарат Пивелтра не оказывает влияния или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует проинформировать о том, что во время лечения препаратом Пивелтра сообщалось о повышенной утомляемости, головокружении и сонливости (см. раздел «ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ»). Это следует учитывать при оценке способности пациента управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

ФОРМА ВЫПУСКА

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг

По 30 таблеток во флакон из полиэтилена высокой плотности, запаянный защитной мембраной из алюминиевой фольги, закрытый полипропиленовой крышкой с устройством против вскрытия детьми и содержащий один влагопоглощающий контейнер с силикагелем.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную. С целью контроля первого вскрытия на пачку картонную наклеивают самоклеящиеся стикеры.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.

СРОК ГОДНОСТИ

2 года.
Не использовать по истечении срока годности.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА

Отпускают по рецепту.

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

Произведено:
МСД Интернэшнл ГмбХ, Ирландия
MSD International GmbH, Kilsheelan, Clonmel, Co. Tipperary, Ireland