Бринарга
Инструкция по применению лекарственного препарата Бринарга (Brinarga)
Торговое наименование: Бринарга
МНН или группировочное наименование: бринзоламид + тимолол
Лекарственная форма: капли глазные
Состав капли глазные (на 1 мл):
- Бринзоламид 10 мг,
- Тимолола малеат 6,83 мг, эквивалентно тимололу 5 мг.
- Бензалкония хлорид 0,1 мг;
- динатрия эдетат 0,1 мг;
- натрия хлорид 1,0 мг;
- тилоксапол 0,25 мг;
- маннитол 33 мг;
- карбомер 974P 4,2 мг;
- натрия гидроксид и/или хлористоводородная кислота до рН 7,3;
- вода для инъекций до 1,0 мл.
Описание
Суспензия белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа лекарственного препарата:
Противоглаукомное средство комбинированное (карбоангидразы ингибитор + бета-адреноблокатор)
Код АТХ: S01ED51
Фармакодинамика
Механизм действия
Препарат Бринарга содержит два активных вещества: бринзоламид и тимолола малеат, которые снижают повышенное внутриглазное давление (ВГД), в первую очередь, за счет снижения секреции внутриглазной жидкости, однако различными путями. Комбинированное действие бринзоламида и тимолола превышает действие каждого вещества в отдельности для снижения ВГД.
Бринзоламид является ингибитором карбоангидразы II. Ингибирование карбоангидразы в цилиарном теле глазного яблока снижает продукцию внутриглазной жидкости, предположительно, благодаря замедлению образования ионов бикарбоната с последующим снижением транспорта натрия и жидкости.
Тимолол — неселективный блокатор β-адренорецепторов без симпатомиметической активности, не оказывает прямого депрессивного влияния на миокард, не обладает мембраностабилизирующей активностью. Ряд исследований показали, что при местном применении тимолол снижает образование внутриглазной жидкости и незначительно усиливает её отток.
Фармакокинетика
Абсорбция
При местном применении бринзоламид и тимолол проникают в системный кровоток.
Максимальная концентрация (Cmax) в эритроцитах около 18,4 μМ.
В равновесном состоянии, после применения бринзоламида и тимолола средняя Cmax тимолола в плазме и площадь под кривой концентрация-время за 12 часов (AUC0-12 ч) тимолола составляла 0,824 ± 0,453 нг/мл и 4,71 ± 4,29 нг ч/мл, соответственно, а средняя Cmax тимолола была достигнута при 0,79 ± 0,45 ч.
Распределение
Бринзоламид умеренно связывается с белками плазмы (около 60 %) и накапливается в эритроцитах в результате избирательного связывания с карбоангидразой II и, в меньшей степени, с карбоангидразой I. Его активный метаболит N-дезэтилбринзоламид также накапливается в эритроцитах, где связывается преимущественно с карбоангидразой I. Благодаря сродству бринзоламида и его метаболита к эритроцитам и тканевой карбоангидразе их концентрация в плазме низкая.
Метаболизм
Метаболизм бринзоламида происходит путем N-деалкилирования, деалкилирования и окисления N-пропиловой боковой цепи. Основной метаболит — N-дезэтилбринзоламид, в присутствии бринзоламида, связывается с карбоангидразой I и также накапливается в эритроцитах. Исследования in vitro показали, что за метаболизм бринзоламида отвечает, главным образом, изофермент CYP3A4, а также изоферменты CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9.
Метаболизм тимолола происходит двумя путями: образованием этаноламинной боковой цепи на тиадиазольном кольце и с формированием этанольной боковой цепи у азота морфолина и аналогичной боковой цепи с карбонильной группой, соединенной с азотом. Метаболизм тимолола осуществляется главным образом CYP2D6.
Выведение
Бринзоламид выводится в основном с мочой и калом в сравнительных количествах 32% и 29% соответственно. Около 20% выводится в виде метаболитов с мочой. В моче обнаруживаются в основном бринзоламид и N-дезэтилбринзоламид, а также остаточные количества (<1%) других метаболитов (N-дезметоксипропила и О-дезметила).
Тимолол и его метаболиты выводятся в основном почками. Около 20% тимолола выводится с мочой в неизменном виде, остальная часть — в виде метаболитов. T1/2 тимолола составляет 4,8 ч после местного сочетанного применения бринзоламида и тимолола.
Показания к применению
Снижение повышенного внутриглазного давления при открытоугольной глаукоме и внутриглазной гипертензии у пациентов, у которых монотерапия оказалась недостаточной для снижения внутриглазного давления.
Противопоказания
- Индивидуальная повышенная чувствительность к компонентам препарата, сульфонамидам или другим β-адреноблокаторам.
- Реактивные заболевания дыхательных путей, в т.ч. бронхиальная астма (БА), БА в анамнезе, хронические обструктивные заболевания легких тяжелого течения.
- Синусовая брадикардия, синдром слабости синусового узла, синоатриальная блокада, атриовентрикулярная (АВ) блокада II-III степени, выраженная сердечная недостаточность или кардиогенный шок.
- Аллергический ринит тяжелого течения.
- Гиперхлоремический ацидоз.
- Тяжелая почечная недостаточность.
- Беременность, период кормления грудью, детский возраст до 18 лет.
Применение в период беременности и грудного вскармливания
Препарат Бринарга противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.
Способ применения и дозы
Местно. Флакон перед использованием встряхивать.
По 1 капле в конъюнктивальный мешок глаза 2 раза в сутки.
После применения препарата для уменьшения риска развития системных побочных реакций рекомендуется легкое надавливание пальцем на область проекции слезных мешков у внутреннего угла глаза в течение 1-2 минут после инстилляции препарата — это снижает системную абсорбцию препарата.
Если доза была пропущена, то лечение следует продолжить со следующей дозы по расписанию. Доза не должна превышать 1 капли в конъюнктивальный мешок глаза 2 раза в сутки.
В случае замены какого-либо антиглаукомного препарата на препарат Бринарга следует начать применение препарата Бринарга на следующий день после отмены предыдущего препарата.
Не следует прикасаться кончиком пробки-капельницы к какой-либо поверхности, чтобы избежать загрязнения флакона и его содержимого.
Флакон необходимо закрывать после каждого использования.
Побочное действие
Обзор профиля безопасности
Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях были затуманивание зрения, раздражение глаз, боль в глазу, которые встречались примерно у 2-7% пациентов.
Ниже представлены нежелательные реакции, отмеченные во время клинических исследований препарата Бринарга и его индивидуальных компонентов — бринзоламида и тимолола.
Нежелательные реакции перечислены с использованием следующих обозначений частоты: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100), редко (от >1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных). В рамках каждой категории частоты нежелательные реакции приведены в порядке снижения серьезности.
| Категория нарушений | Частота | Нежелательные реакции |
|---|---|---|
| Инфекционные и паразитарные заболевания | Частота неизвестна: | фарингит, синусит, ринит¹, назофарингит² |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Частота неизвестна: | уменьшение количества эритроцитов³, повышение содержания хлоридов в крови³ |
| Нарушения со стороны иммунной системы | Частота неизвестна: | анафилаксия, системная красная волчанка, системные аллергические реакции, в том числе ангионевротический отек, местная и генерализованная сыпь¹, гиперчувствительность², крапивница², зуд² |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | Частота неизвестна: | гипогликемия¹, снижение аппетита³ |
| Нарушения психики | Нечасто: | бессонница¹ |
| Частота неизвестна: | депрессия¹, потеря памяти³, апатия¹, депрессивное настроение¹, снижение либидо³, ночные кошмары¹, нервозность³ | |
| Нарушения со стороны нервной системы | Часто: | дисгевзия¹ |
| Частота неизвестна: | церебральная ишемия¹, цереброваскулярное нарушение², обморок², усиление признаков миастении gravis², сонливость³, моторные дисфункции³, амнезия³, ухудшение памяти², парестезии³, тремор³, гипестезия³, головокружение¹, агевзия¹, головная боль¹ | |
| Нарушения со стороны органа зрения | Часто: | затуманивание зрения¹, боль в глазу¹, раздражение глаз¹ |
| Нечасто: | эрозия роговицы, точечный кератит¹, выпот в переднюю камеру глаза¹, фотофобия¹, синдром "сухого глаза"¹, выделения из глаза¹, зуд в глазу¹, ощущение инородного тела в глазах¹, гиперемия глаз¹, гиперемия склеры¹, повышенное слезотечение¹, гиперемия конъюнктивы¹, эритема век¹ | |
| Частота неизвестна: | увеличение эскавации диска зрительного нерва³, отслойка сосудистой оболочки после фильтрующей операции³, кератопатия³, дефект эпителия роговицы³, нарушение эпителия роговицы³, повышение ВГД³, отложения в глазу³, окрашивание роговицы³, отек роговицы³, снижение чувствительности роговицы¹, конъюнктивит³, воспаление мейбомиевых желез¹, диплопия², снижение контрастности зрения, фотопсия³, снижение остроты зрения", нарушение зрения¹, птеригиум³, ощущение дискомфорта в глазу³, "сухой" кератоконъюнктивит³, гипестезия глаза¹, пигментация склеры³, субконъюнктивальная киста¹, расстройство зрения³, припухлость глаз¹, аллергические реакции глаза¹, мадароз³, нарушения краях век³, отек век³¹, птоз³, блефарит³, астенопия³, повышенное образование корок на веках³¹, слезотечение³ | |
| Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения | Частота неизвестна: | вертиго³, звон в ушах³ |
| Нарушения со стороны сердца | ||
| Частота неизвестна: | остановка сердца¹, сердечная недостаточность², АВ-блок², кардио-респираторный дистресс-синдром³, стенокардия³, брадикардия², нерегулярная частота сердечных сокращений², аритмия², ощущение сердцебиения², тахикардия³, увеличение частоты сердечных сокращений³, боль в груди¹, отёк² | |
| Нарушения со стороны сосудов | Нечасто: | снижение артериального давления¹ |
| Частота неизвестна: | гипотензия¹, гипертензия¹, повышение артериального давления¹, феномен Рейно², холодные кисти и стопы² | |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Нечасто: | кашель³ |
| Частота неизвестна: | бронхоспазм² (преимущественно у пациентов с бронхоспастической болезнью в анамнезе), одышка¹, астма³, носовое кровотечение¹, гиперреактивность бронхов³, раздражение гортани¹, заложенность носа³, заложенность верхних дыхательных путей³, синдром постназального затека³, чихание³, ощущение сухости носа¹, фаринголарингитная боль³, ринорея³ | |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) | Частота неизвестна: | рвота¹, боль в верхней части брюшной полости¹, боль в животе¹, диарея¹, сухость во рту¹, тошнота¹³, эзофагит³, диспепсия¹, ощущение дискомфорта в брюшной полости³, ощущение дискомфорта в желудке¹, усиление перистальтики³, желудочно-кишечное расстройство³, гипестезия и парестезия полости рта³, метеоризм³ |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Частота неизвестна: | нарушение показателей функции печени¹ |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Частота неизвестна: | крапивница¹, макуло-папулезная сыпь¹, генерализованный зуд³, уплотнение кожи³, дерматит³, алопеция¹, псориазоформная сыпь или обострение псориаза², сыпь², эритема¹,¹ |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | Частота неизвестна: | миалгия¹, мышечные спазмы³, артралгия³, боль в спине³, боль в конечностях³ |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Частота неизвестна: | боль в области почек¹, поллакиурия³ |
| Нарушения со стороны половых органов и молочной железы | Частота неизвестна: | эректильная дисфункция¹, сексуальная дисфункция¹, снижение либидо² |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Частота неизвестна: | боль в груди¹, боль², астения², недомогание³, ощущение утомляемость¹ и дискомфорта в груди³¹, аномальные ощущения³, ощущение тревожности³, раздражительность³, периферический отёк³, остатки лекарственного препарата³ |
| Лабораторные и инструментальные данные | Частота неизвестна: | увеличение содержания калия в крови¹, увеличение содержания лактатдегидрогеназы в крови¹ |
Примечания:
¹ Побочные реакции, наблюдаемые при применении комбинации бринзоламид + тимолол.
² Побочные реакции, наблюдаемые при монотерапии тимололом.
³ Побочные реакции, наблюдаемые при монотерапии бринзоламидом.
Описание отдельных нежелательных реакций
Дисгевзия (горький или необычный вкус во рту после инстилляции) — часто сообщаемая системная нежелательная реакция, связанная с применением препарата Бринарга во время клинических испытаний. Вероятно, это связано с бринзоламидом и вызвано проникновением капель глазных в носоглотку через слезный канал. Окклюзия слезных каналов или осторожное закрывание век после инстилляции может помочь уменьшить этот эффект (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Препарат Бринарга содержит бринзоламид, который является ингибитором карбоангидразы и обладает системной абсорбцией. Эффекты, возникающие со стороны ЖКТ, нервной системы, крови и лимфатической системы, почек и мочевыводящих путей, обмена веществ и питания, в основном, связаны с системным действием ингибиторов карбоангидразы. Аналогичные нежелательные реакции, характерные пероральным формам ингибиторов карбоангидразы, могут наблюдаться и при местном их применении.
При местном применении тимолол проникает в системный кровоток, что может вызвать нежелательные реакции, подобные тем, которые возникают при системном введении β-адреноблокаторов. Перечисленные нежелательные реакции включают реакции, встречающиеся при применении прочих β-адреноблокаторов в форме капли глазные. Дополнительные нежелательные реакции, связанные с использованием индивидуальных активных компонентов, которые могут потенциально быть при применении препарата Бринарга, описаны выше. Частота системных нежелательных реакций при местном применении ниже, чем при системном введении. Информацию о снижении системной абсорбции см. в разделе «Способ применения и дозы».
Передозировка
Симптомы
Могут наблюдаться симптомы передозировки β-адреноблокаторов в случае случайного приема препарата внутрь: брадикардия, гипотензия, сердечная недостаточность и бронхоспазм.
В результате действия бринзоламида может произойти нарушение электролитного баланса, развитие ацидозного состояния, нарушения со стороны центральной нервной системы.
Лечение
Симптоматическая и поддерживающая терапия. Необходимо следить за уровнем электролитов в сыворотке крови (в частности, за содержанием калия) и рН крови. Исследования показали, что гемодиализ тимолола неэффективен.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Препарат Бринарга содержит бринзоламид, ингибитор карбоангидразы, который при местном применении может абсорбироваться системно. Описаны случаи нарушения кислотно-щелочного равновесия в результате применения пероральных ингибиторов карбоангидразы. Следует учитывать возможность таких нарушений и у пациентов, применяющих препарат Бринарга.
Не рекомендуется одновременное применение с пероральными ингибиторами карбоангидразы, так как существует вероятность усиления системных побочных реакций. За метаболизм бринзоламида отвечают изоферменты цитохрома Р-450: CYP3A4 (в основном), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9. Следует с осторожностью назначать препараты, ингибирующие изофермент CYP3A4, такие, как кетоконазол, итраконазол, клотримазол, ритонавир и тролеандомицин, вследствие возможного ингибирования метаболизма бринзоламида изоферментом CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении ингибиторов изофермента CYP3A4. Однако накопление бринзоламида маловероятно, так как он выводится почками. Бринзоламид не является ингибитором изоферментов цитохрома Р-450.
Усиление системного действия β-адреноблокаторов (снижение частоты сердечных сокращений, депрессия) может развиваться при одновременном применении ингибиторов CYP2D6 (хинидина, флуоксетина, пароксетина) и тимолола.
Существует вероятность усиления гипотензивного действия и/или развития выраженной брадикардии при одновременном применении β-адреноблокаторов для местного применения с блокаторами кальциевых каналов для приема внутрь, гуанетидином, β-адреноблокаторами, антиаритмическими препаратами (включая амиодарон), гликозидами наперстянки и парасимпатомиметиками.
β-адреноблокаторы могут уменьшать отклик на адреналин при лечении анафилактических реакций. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с атопией или с анафилаксией в анамнезе (см. раздел «Особые указания»).
В некоторых случаях, в результате одновременного применения β-адреноблокаторов для местного применения и адреналина (эпинефрина), может развиваться мидриаз.
Эффект, оказываемый на внутриглазное давление, или известные эффекты системных β-адреноблокаторов могут усиливаться, если тимолол назначается пациенту, уже получающему системный β-адреноблокатор. Таких пациентов необходимо тщательно наблюдать.
Применение двух бета-адреноблокаторов местного действия не рекомендуется.
В случае применения с другими местными офтальмологическими препаратами интервал между их применением должен составлять не менее 5 мин.
Особые указания
Системные эффекты
Бринзоламид и тимолол могут подвергаться системной абсорбции. Тимолол при местном применении может вызывать такие же побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также другие нежелательные реакции, как и системные β-адреноблокаторы.
Реакции гиперчувствительности, характерные для всех производных сульфонамидов, могут развиться при применении препарата Бринарга вследствие системной абсорбции. В случае появления серьёзных нежелательных реакций или реакций гиперчувствительности следует прекратить прием препарата.
Нарушения со стороны сердца
У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, ишемической болезнью сердца, стенокардией Принцметала, сердечной недостаточностью) и гипотензией, терапия β-блокаторами должна быть критически оценена и рассмотрена возможность лечения другими активными веществами. Следует внимательно следить за появлением признаков обострения заболевания и нежелательных реакций у пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Нарушения со стороны сосудов
С осторожностью следует назначать пациентам с выраженным нарушением/расстройством периферического кровообращения (болезнь Рейно или синдром Рейно тяжелой формы).
Гипертиреоз
β-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипертиреоза.
Мышечная слабость
Сообщалось о том, что β-адреноблокаторы усиливают мышечную слабость, которая наблюдается при некоторых симптомах миастении (например, диплопии, птозе и общей слабости).
Нарушения со стороны дыхательной системы
Сообщалось о реакции со стороны дыхательной системы, включая смерть от бронхоспазма у пациентов с БА после приема β-адреноблокаторов для местного применения.
Гипогликемия/диабет
β-адреноблокаторы следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к спонтанной гипогликемии или пациентам, страдающим лабильным течением диабета, поскольку эти препараты могут маскировать симптомы острой гипогликемии.
Нарушение кислотно-основного равновесия
Описано развитие нарушения кислотно-щелочного равновесия при применении пероральных форм ингибиторов карбоангидразы. У пациентов с риском почечной недостаточности препарат следует применять с осторожностью, в связи с возможным возникновением метаболического ацидоза.
Концентрация внимания
Ингибиторы карбоангидразы, применяемые перорально, могут влиять на способность заниматься деятельностью, требующей повышенного внимания и (или) физической координации у пожилых пациентов. Данные явления могут наблюдаться, т.к. бринзоламид проникает в системный кровоток при местном применении.
Анафилактические реакции
Пациенты с атопией или с тяжелыми анафилактическими реакциями на различные аллергены в анамнезе, получающие β-адреноблокаторы, могут сильнее реагировать на воздействие этих аллергенов, а также могут быть резистентны к обычным дозам адреналина при лечении анафилактических реакций.
Отслойка сосудистой оболочки глаза
Описаны случаи отслойки сосудистой оболочки глаза при применении лекарственных средств, препятствующих образованию внутриглазной жидкости (например, тимолола, ацетазоламида) после фильтрующих операций.
Хирургическая анестезия
Действие β-адреноблокаторов в составе офтальмологических препаратов может блокировать системное действие β-агонистов, например, адреналина. Анестезиолог должен быть проинформирован о приеме пациентом тимолола.
Сопутствующая терапия
При применении препарата Бринарга пациентами, которые принимают системные β-адреноблокаторы, необходимо учитывать возможное взаимное усиление фармакологического действия препаратов как в отношении известных системных эффектов β-адреноблокаторов, так и в отношении снижения внутриглазного давления.
Необходимо тщательное наблюдение за такими пациентами.
Совместное применение двух β-адреноблокаторов местного действия не рекомендуется. Существует вероятность усиления системных эффектов, возникающих вследствие ингибирования карбоангидразы у пациентов, принимающих пероральные ингибиторыкарбоангидразы и препарат Бринарга. Одновременное назначение препарата Бринарга и пероральных ингибиторов карбоангидразы не рекомендуется.
Эффекты со стороны органа зрения
Влияние бринзоламида на функцию эндотелия роговицы у пациентов с нарушениями роговицы (особенно у пациентов с низким числом эндотелиальных клеток) не изучалось. У пациентов, носящих контактные линзы, необходимо тщательно наблюдать за их состоянием роговицы при применении бринзоламида, так как ингибиторы карбоангидразы могут влиять на гидратацию роговицы. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами с нарушениями роговицы, например, пациентами с сахарным диабетом или дистрофией роговицы.
Бензалкония хлорид
Бензалкония хлорид, входящий в состав препарата Бринарга, может вызывать раздражение глаз, а также изменять цвет мягких контактных линз. Следует избегать контакта с мягкими контактными линзами.
Перед применением препарата контактные линзы следует снять и установить обратно не ранее, чем через 15 минут после применения препарата.
Препарат Бринарга содержит бензалкония хлорид, который может вызывать точечную кератопатию и (или) токсическую язвенную кератопатию. При длительном применении препарата следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов.
Нарушение функции печени
Следует применять препарат Бринарга с осторожностью у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Препарат Бринарга оказывает незначительное влияние на способность к вождению и управлению механизмами.
Если у пациента после применения препарата возникло временное затуманивание зрения, не рекомендуется управлять автомобилем и заниматься видами деятельности, требующими повышенного внимания и реакции до его восстановления.
Ингибиторы карбоангидразы могут ослабить способность выполнять задачи, требующие концентрации внимания и/или координации движений.
Форма выпуска
Капли глазные, 1%+0,5%.
По 5 мл препарата в непрозрачном пластиковом флаконе, укупоренном пробкой-капельницей и завичивающимся колпачком белого цвета с контролем первого вскрытия.
По 1 или 3 флакона вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Условия хранения
При температуре от 4 до 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
4 недели после вскрытия.
Не использовать по истечении срока годности.
Условия отпуска
Отпускается по рецепту.
Производитель
Сентисс Фарма Пвт. Лтд.
Виллидж Кхера Нихла,
Техсил Налагарх, р-н Солан,
Химачал Прадеш, 174101, Индия.
Владелец регистрационного удостоверения
Сентисс Фарма Пвт. Лтд.
212, Аширвад Коммершиал Комплекс,
Д-1, Грин Парк, Нью Дели, 110016, Индия
Организация, принимающая претензии от потребителей:
ООО «Сентисс Рус»
115432, Москва, Проектируемый 4062-й проезд, д. 6, стр. 16, к.12
тел.: (495) 229-76-63
Медицинский директор
Зембатова С.Е.
