Амлодипин+Бисопролол

Лекарственная форма: таблетки

Состав

Состав на 1 таблетку 5 мг + 5 мг:

• Действующие вещества:
  • амлодипина безилат (в пересчете на амлодипин основание) – 6,94 мг (5,00 мг)
  • бисопролола фумарат – 5,00 мг
• Вспомогательные вещества:
  • целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-102) – 83,06 мг
  • карбоксиметилкрахмал натрия – 4,00 мг
  • магния стеарат – 1,00 мг

Состав на 1 таблетку 5 мг + 10 мг:

• Действующие вещества:
  • амлодипина безилат (в пересчете на амлодипин основание) – 6,94 мг (5,00 мг)
  • бисопролола фумарат – 10,00 мг
• Вспомогательные вещества:
  • целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-102) – 173,06 мг
  • карбоксиметилкрахмал натрия – 8,00 мг
  • магния стеарат – 2,00 мг

Состав на 1 таблетку 10 мг + 5 мг:

• Действующие вещества:
  • амлодипина безилат (в пересчете на амлодипин основание) – 13,88 мг (10,00 мг)
  • бисопролола фумарат – 5,00 мг
• Вспомогательные вещества:
  • целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-102) – 171,12 мг
  • карбоксиметилкрахмал натрия – 8,00 мг
  • магния стеарат – 2,00 мг

Состав на 1 таблетку 10 мг + 10 мг:

• Действующие вещества:
  • амлодипина безилат (в пересчете на амлодипин основание) – 13,88 мг (10,00 мг)
  • бисопролола фумарат – 10,00 мг
• Вспомогательные вещества:
  • целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-102) – 166,12 мг
  • карбоксиметилкрахмал натрия – 8,00 мг
  • магния стеарат – 2,00 мг

Описание:

• Дозировка 5 мг + 5 мг: круглые плоскоцилиндрические таблетки белого или почти белого цвета с риской и фаской.
• Дозировка 5 мг + 10 мг: круглые двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета с риской.
• Дозировка 10 мг + 5 мг: круглые плоскоцилиндрические таблетки белого или почти белого цвета с риской и фаской.
• Дозировка 10 мг + 10 мг: круглые плоскоцилиндрические таблетки белого или почти белого цвета с крестообразной риской и фаской.

Фармакотерапевтическая группа:

гипотензивное средство комбинированное (блокатор «медленных» кальциевых каналов + бета-адреноблокатор селективный).

Код АТХ:

С07FB07

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Препарат Амлодипин+Бисопролол обладает выраженным антигипертензивным и антиангинальным эффектом благодаря взаимодополняющему действию двух действующих веществ: блокатора «медленных» кальциевых каналов (БМКК) амлодипина и селективного бета-адреноблокатора - бисопролола.

Механизм действия амлодипина

Амлодипин блокирует «медленные» кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты).

Антигипертензивный эффект амлодипина обусловлен прямым вазодилатирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, что ведет к снижению общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС).

Антиангинальное действие обусловлено расширением коронарных и периферических артерий и артериол: при стенокардии уменьшает выраженность ишемии миокарда; расширяя периферические артериолы, снижает ОПСС, уменьшает постнагрузку на сердце, и снижает потребность миокарда в кислороде. Расширяя коронарные артерии и артериолы в неизмененных и ишемизированных зонах миокарда, увеличивает поступление кислорода в миокард (особенно при вазоспастической стенокардии); предотвращает спазм коронарных артерий (в т.ч. вызванной курением).

При артериальной гипертензии разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч (в положении пациента «лежа» и «стоя»). Ортостатическая гипотензия при применении амлодипина встречается достаточно редко.

У пациентов со стабильной стенокардией разовая суточная доза увеличивает толерантность к физической нагрузке, замедляет развитие стенокардии и "ишемической" депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребления нитроглицерина (короткодействующие формы) и других нитратов.

Не обнаружено отрицательного влияния амлодипина на обмен липидов плазмы крови, глюкозы и мочевой кислоты в плазме крови.

Механизм действия бисопролола

Бисопролол - селективный бета-адреноблокатор, без собственной симпатомиметической активности, не обладает мембраностабилизирующим действием и характеризуется лишь незначительным сродством к бета2-адренорецепторам гладкой мускулатуры бронхов и сосудов, а также к бета2-адренорецепторам, участвующим в регуляции метаболизма.

Поэтому бисопролол в целом не влияет на сопротивление дыхательных путей и метаболические процессы, которые опосредуются через воздействие на бета2-адренорецепторы. Избирательное действие бисопролола на бета-адренорецепторы сохраняется и за пределами терапевтического диапазона. Бисопролол не обладает выраженным отрицательным инотропным действием. Максимальный эффект достигается через 3-4 ч после приема внутрь. Даже при применении бисопролола 1 раз в сутки его терапевтический эффект сохраняется в течение 24 ч благодаря 10-12 часовому периоду полувыведения (Т1/2) из плазмы крови. Как правило, максимальный антигипертензивный эффект достигается через 2 недели после начала лечения. Бисопролол снижает активность симпатоадреналовой системы, блокируя бета-адренорецепторы сердца.

При однократном приеме внутрь у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) без признаков хронической сердечной недостаточности (ХСН) бисопролол урежает частоту сердечных сокращений (ЧСС), уменьшает ударный объем сердца и, как следствие, уменьшает фракцию выброса и потребность миокарда в кислороде. При длительной терапии изначально повышенное ОПСС снижается. Снижение активности ренина в плазме крови рассматривается как один из компонентов антигипертензивного действия бета-адреноблокаторов.

Фармакокинетика

Амлодипин

Всасывание

После приема внутрь амлодипин медленно и почти полностью (90%) абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Биодоступность составляет 64-80%. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина.

Распределение

Большая часть амлодипина, находящегося в крови (95 %), связывается с белками плазмы крови. Стах (максимальная концентрация) в плазме крови наблюдается через 6-12 часов. Равновесные концентрации достигаются после 7-8 дней терапии. Средний объем распределения составляет 20 л/кг массы тела, что указывает на то, что большая часть амлодипина находится в тканях, а меньшая в крови.

Метаболизм

Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта «первичного прохождения». Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.

Выведение

Выведение состоит из двух фаз, Т1/2 конечной фазы 30 - 50 часов. Около 60 % принятой внутрь дозы выводится почками преимущественно в виде метаболитов, 10% в неизмененном виде, а 20-25% - через кишечник с желчью. Общий клиренс амлодипина составляет 0,116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг, 0,42 л/ч/кг).

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

• У пожилых пациентов (старше 65 лет) выведение амлодипина замедлено (Т1/2 – 65 ч) по сравнению с молодыми пациентами, однако эта разница не имеет клинического значения.
• У пациентов с печеночной недостаточностью предполагает, что при длительном применении кумуляция амлодипина в организме будет выше (Т1/2 — до 60 ч).
• Почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на кинетику амлодипина.
• Амлодипин проникает через гематоэнцефалический барьер. При гемодиализе не удаляется.

Бисопролол

Всасывание

Бисопролол почти полностью (88%) всасывается из ЖКТ, одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию. Эффект «первичного прохождения» через печень незначителен (на уровне приблизительно 10%), что приводит к высокой биодоступности (88%). Бисопролол демонстрирует линейную кинетику, причем его концентрации в плазме крови пропорциональны принятой дозе в диапазоне от 5 до 20 мг. Стах в плазме крови достигается через 2-3 ч.

Распределение

Связь с белками плазмы крови около 30%. Объем распределения 3,5 л/кг. Общий клиренс – приблизительно 15 л/ч.

Метаболизм

Бисопролол метаболизируется по окислительному пути без последующей конъюгации в печени (40%). Все метаболиты полярны (водорастворимы) и выводятся почками. Основные метаболиты, обнаруживаемые в плазме крови и моче, не проявляют фармакологической активности. Данные, полученные в результате экспериментов с микросомами печени человека in vitro, показывают, что бисопролол метаболизируется в первую очередь с помощью изофермента CYP3A4 (около 95%), а изофермент CYP2D6 играет лишь незначительную роль.

Проницаемость через гематоэнцефалический барьер и плацентарный барьер – низкая.

Выведение

Т1/2 из плазмы крови (10-12 ч) обеспечивает эффективность в течение 24 ч после приема однократной ежедневной дозы. Бисопролол выводится из организма двумя путями, 50% дозы метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Около 98% выводится почками, из них 50% выводится в неизмененном виде; менее 2% через кишечник (с желчью).

Нарушение функции почек

В исследовании у пациентов с почечной недостаточностью (средний клиренс креатинина [КК] 28 мл/мин) было показано, что снижение КК сопровождается увеличением Cmax, AUC (площадь под кривой «концентрация-время») и Т1/2 бисопролола. Поскольку клиренс бисопролола в равной степени осуществляется почками и печенью, существенной кумуляции бисопролола у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не отмечается.

Нарушение функции печени

У пациентов с циррозом печени отмечается высокая вариабельность и замедление элиминации по сравнению со здоровыми людьми (Т1/2 составляет от 8,3 до 21,7 часов). Клинически значимые различия фармакокинетики между пациентами с нормальной и нарушенной функцией печени не выявлены.

Пожилой возраст

У пациентов пожилого возраста отмечается незначительное увеличение некоторых фармакокинетических показателей (Т1/2, AUC, Cmax) бисопролола по сравнению с молодыми пациентами, предположительно в связи с возрастным снижением почечного клиренса. Однако эти различия не являются клинически значимыми и не требуют коррекции дозы бисопролола.

Показания к применению

Артериальная гипертензия (для замещения амлодипина и бисопролола в тех же дозах при применении в монотерапии).

Противопоказания

• повышенная чувствительность к амлодипину, другим производным дигидропиридина, бисопрололу и/или любому из вспомогательных веществ;
• нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала);
• гемодинамическая нестабильная сердечная недостаточность после инфаркта миокарда;
• гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапана;
• острая сердечная недостаточность или хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, требующая проведения инотропной терапии;
• атриовентрикулярная (AV) блокада II и III степени, без электрокардиостимулятора;
• синдром слабости синусового узла (СССУ) (в том числе синоатриальная блокада);
• выраженная брадикардия (ЧСС менее 60 уд./мин) до начала терапии;
• тяжелые формы бронхиальной астмы;
• тяжелые нарушения периферического кровообращения, в том числе синдром Рейно;
• феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов);
• метаболический ацидоз;
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 100 мм рт. ст.);
• шок (в т.ч. кардиогенный);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

• ХСН (в т.ч. неишемической этиологии III-IV функционального класса по классификации NYHA), печеночная недостаточность, почечная недостаточность, гипертиреоз, сахарный диабет со значительными колебаниями концентрации глюкозы в крови, AV блокада I степени, стенокардия Принцметала, нарушения периферического артериального кровообращения легкой и умеренной степени тяжести, псориаз (в т.ч. в анамнезе), голодание (строгая диета), феохромоцитома (при одновременном применении альфа-адреноблокаторов), тяжелые формы хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), нетяжелые формы бронхиальной астмы; бронхоспазм (в анамнезе); аллергические реакции (в анамнезе); одновременно проводимая десенсибилизирующая терапия, проведение общей анестезии, пожилой возраст, аортальный стеноз, митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, острый инфаркт миокарда (после первых 28 дней), одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Применение препарата Амлодипин+Бисопролол при беременности возможно в том случае, если польза для матери превышает риск развития побочных эффектов у плода и новорожденного. При необходимости применения препарата Амлодипин+Бисопролол в период лактации, грудное вскармливание необходимо прекратить.

Амлодипин

В экспериментальных исследованиях фетотоксическое и эмбриотоксическое действие препарата не установлены, однако применение амлодипина при беременности возможно только в том случае, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Амлодипин выделяется с грудным молоком. Доля материнской дозы, полученной младенцем, была оценена с межквартильным диапазоном 3-7%, с максимумом 15%. О влиянии амлодипина на новорожденных неизвестно. При необходимости применения амлодипина в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Бисопролол

Применение бисопролола при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. Бета-адреноблокаторы снижают кровоснабжение в плаценте и матке, а также рост и развитие плода.

Следует контролировать кровоток в плаценте и матке, а также наблюдать за ростом и развитием будущего ребенка. В случае появления нежелательных явлений в отношении беременности и/или плода следует назначить альтернативные методы терапии.

Необходимо тщательно обследовать новорожденного после родов. В первые три дня жизни могут возникать симптомы брадикардии и гипогликемии. Данных о выделении бисопролола с грудным молоком нет. При необходимости применения бисопролола в период лактации рекомендуется грудное вскармливание прекратить.

Способ применения и дозы

Таблетки для приема внутрь. Таблетки следует принимать утром, независимо от времени приема пищи, не разжевывая. Рекомендуемая суточная доза - 1 таблетка в сутки определенной дозировки.

Подбор и титрование дозы осуществляется врачом индивидуально для каждого пациента при применении в монотерапии препаратов, входящих в состав препарата Амлодипин+Бисопролол.

Продолжительность терапии

Терапия препаратом Амлодипин+Бисопролол является длительной.

Нарушения функции печени

У пациентов с нарушением функции печени выведение амлодипина может быть замедлено. Специальный режим дозирования для данной группы пациентов не определен, однако препарат в этом случае следует применять с осторожностью.

Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени максимальная суточная доза бисопролола составляет 10 мг.

Нарушения функции почек

Пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени тяжести коррекции режима дозирования, как правило, не требуется. Амлодипин не выводится с помощью гемодиализа. У пациентов, находящихся на гемодиализе, амлодипин следует применять с особой осторожностью. Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина (КК) менее 20 мл/мин) максимальная суточная доза бисопролола составляет 10 мг.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста рекомендуется применение препарата Амлодипин+Бисопролол в обычных дозах. При увеличении дозы следует соблюдать осторожность.

Дети

Препарат не рекомендован к применению у детей и подростков в возрасте до 18 лет в виду отсутствия данных по эффективности и безопасности.

Отмена терапии

При отмене препарата рекомендуется постепенное снижение дозы, резкое прекращение терапии может привести к временному ухудшению клинического состояния пациента, особенно у пациентов с ИБС.

Побочное действие

Данные представлены по системно-органным классам в соответствии со словарем MedDRA и со следующей частотой:

• очень часто (≥ 1/10);
• часто (от ≥ 1/100 до < 1/10);
• нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100);
• редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000);
• очень редко (< 1/10000);
• частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных).

*Особенно часто данные симптомы появляются в начале курса лечения. Обычно эти явления носят легкий характер и проходят, как правило, в течение 1-2 недель после начала лечения.

Передозировка

Амлодипин

• Симптомы: выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в т.ч. с развитием шока и летального исхода).
• Лечение: промывание желудка, прием активированного угля, поддержание функции сердечно-сосудистой и дыхательной системы, придание пациенту горизонтального положения с приподнятыми ногами, контроль объема циркулирующей крови (ОЦК) и диуреза. Для восстановления тонуса сосудов - применение сосудосуживающих препаратов (при отсутствии противопоказаний к их применению); с целью устранения последствий блокады кальциевых каналов – внутривенное (в/в) введение глюконата кальция. Гемодиализ неэффективен.

Бисопролол

• Симптомы: AV блокада, выраженная брадикардия, выраженное снижение АД, бронхоспазм, острая сердечная недостаточность и гипогликемия. Чувствительность к однократному приему высокой дозы бисопролола сильно варьирует среди отдельных пациентов и, вероятно, пациенты с ХСН обладают более высокой чувствительностью.
• Лечение: в случае передозировки, прежде всего, необходимо прекратить прием препарата, промыть желудок, назначить адсорбирующие средства и начать поддерживающую симптоматическую терапию.
• При выраженной брадикардии: внутривенное введение атропина. Иногда может потребоваться временная постановка электрокардиостимулятора.
• При атриовентрикулярной блокаде (II и III степени): пациенты должны находиться под постоянным наблюдением, возможно применение эпинефрина (адреналина), в случае необходимости – постановка электрокардиостимулятора.
• При выраженном снижении АД: придать пациенту горизонтальное положение с приподнятыми ногами, при необходимости внутривенное введение (в/в) жидкости и вазопрессоров; может быть полезен глюкагон.
• При обострении течения ХСН: внутривенное введение диуретиков, препаратов с положительным инотропным эффектом, а также вазодилататоров.
• При бронхоспазме - назначение бронходилататоров, в т.ч. бета2-адреномиметиков и/или аминофиллина.
• При гипогликемии - внутривенное введение декстрозы (глюкозы).
• Бисопролол практически не выводится с помощью гемодиализа.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Амлодипин

• Одновременное применение амлодипина с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами, нитратами пролонгированного и короткого действия, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь считается безопасным.
• Одновременное применение с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (ингибиторами ВИЧ-протеазы, верапамилом или дилтиаземом, противогрибковыми средствами из группы азолов, макролидами, такими как эритромицин и кларитромицин) может привести к значительному увеличению системной экспозиции амлодипина.
• С осторожностью следует применять амлодипин одновременно с ингибиторами изофермента CYP3A4, хотя о неблагоприятных явлениях, связанных с вышеуказанным взаимодействием, не наблюдалось.
• Индукторы изофермента CYP3A4: одновременное применение с индукторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. рифампицин, Зверобой продырявленный) может приводить к снижению концентрации амлодипина в плазме крови.
• Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к увеличению экспозиции симвастатина на 77%. В таких случаях надо ограничивать дозу симвастатина до 20 мг в сутки.
• Грейпфрутовый сок, циметидин, алюминий/магний (в составе антацидов) и силденафил не влияют на фармакокинетику амлодипина.
• Грейпфрутовый сок: одновременный однократный прием 240 мл грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина. Тем не менее, не рекомендуется применять грейпфрутовый сок и амлодипин одновременно, так как при генетическом полиморфизме изофермента CYP3A4 возможно повышение биодоступности амлодипина и, вследствие этого, усиление антигипертензивного действия.
• Амлодипин может усиливать антигипертензивный эффект других гипотензивных средств.
• Амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, этанола (напитков, содержащих алкоголь), варфарина.
• Амлодипин не оказывает эффекта на лабораторные показатели.
• Такролимус: при одновременном применении с амлодипином существует риск повышения концентрации такролимуса в плазме крови, но фармакокинетический механизм данного взаимодействия полностью не изучен. Для предупреждения токсического действия такролимуса при одновременном применении с амлодипином следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и корректировать дозу такролимуса при необходимости.
• Кларитромицин: ингибитор изофермента CYP3A4. У пациентов, принимавших одновременно кларитромицин и амлодипин, повышен риск артериальной гипотензии. Пациентам, принимающим такую комбинацию, рекомендуется находиться под тщательным медицинским контролем.
• Исследования одновременного применения амлодипина и циклоспорина у здоровых добровольцев или других групп пациентов не проводились, кроме пациентов, перенесших трансплантацию почки. Различные исследования амлодипина и циклоспорина у пациентов после трансплантации почки показывают, что применение данной комбинации может не приводить к какому-либо эффекту, либо повышать минимальную концентрацию циклоспорина в различной степени до 40%. Следует принимать во внимание эти данные и контролировать концентрацию циклоспорина у этой группы пациентов при одновременном применении амлодипина и циклоспорина.
• При одновременном применении амлодипин может повышать системную экспозицию тазонермина в плазме крови. В таких случаях необходим регулярный контроль тазонермина в крови и коррекция дозы при необходимости.
• Бета-адреноблокаторы при одновременном применении с амлодипином могут вызвать обострение течения ХСН.
• Противовирусные средства (ритонавир): увеличивает плазменные концентрации БМКК, в том числе и амлодипина.
• При одновременном применении с силденафилом необходим контроль АД (риск развития артериальной гипотензии).
• Однократный прием 100 мг силденафила у пациентов с артериальной гипертензией не оказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина.
• Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина.
• Не оказывает влияния на концентрацию в сыворотке крови дигоксина и его почечный клиренс.
• Не оказывает существенного влияния на действие варфарина (протромбиновое время).
• При одновременном применении с циметидином фармакокинетика амлодипина не меняется.
• Амлодипин не влияет in vitro на степень связывания с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.
• Алюминий/магнийсодержащие антациды: их однократный прием не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.
• Кортикостероиды (минералокортикостероиды и глюкокортикостероиды), тетракозактид: снижение антигипертензивного действия (задержка жидкости и ионов натрия в результате действия кортикостероидов).
• Амифостин: возможно усиление антигипертензивного эффекта амлодипина.

Бисопролол

Комбинации, применение которых противопоказано

• Бисопролол не должен применяться одновременно с сультопридом, поскольку при этом существует высокий риск возникновения желудочковых аритмий, в том числе полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт».
• Риск развития побочных эффектов (брадикардия, снижение АД, аритмия) при совместном применении с сультопридом повышают бета-адреноблокаторы, клонидин, сердечные гликозиды, антиаритмики I и III класса, а также лекарственные средства, вызывающие гипокалиемию (в т.ч. диуретики, слабительные, амфотерицин В, глюкокортикостероиды).
• В случае шока или артериальной гипотензии, обусловленной приемом флоктафенина, бета-адреноблокаторы, в том числе и бисопролол, вызывают снижение компенсаторных сердечно-сосудистых реакций.
• Ингибиторы МАО типа А не следует принимать одновременно с бисопрололом, так как есть опасность развития гипертонического криза.

Нерекомендуемые комбинации

• Антиаритмические средства I класса (например, хинидин, дизопирамид, лидокаин, фенитоин; флекаинид, пропафенон) при одновременном применении с бисопрололом могут снижать AV проводимость и сократительную способность сердца.
• БМКК типа верапамила и в меньшей степени, дилтиазема, при одновременном применении с бисопрололом могут приводить к снижению сократительной способности миокарда и нарушению AV проводимости. В частности, внутривенное введение верапамила пациентам, принимающим бета-адреноблокаторы, может привести к выраженной артериальной гипотензии и AV блокаде.
• Гипотензивные средства центрального действия (такие как клонидин, метилдопа, моксонидин, рилменидин) могут привести к урежению ЧСС и снижению сердечного выброса, а также к вазодилатации вследствие снижения центрального симпатического тонуса. Резкая отмена гипотензивных средств центрального действия, особенно до отмены бета-адреноблокаторов, может увеличить риск развития «рикошетной» артериальной гипертензии.
• Финголимод может усилить отрицательный хронотропный эффект бета-адреноблокаторов и привести к выраженной брадикардии. Одновременное применение финголимода и метопролола не рекомендуется. В случае необходимости одновременного применения финголимода и препарата Амлодипин+Бисопролол требуется тщательное наблюдение за состоянием пациента. Рекомендуется начинать комбинированную терапию в условиях стационара и осуществлять соответствующий мониторинг (показан длительный контроль частоты сердечных сокращений, по меньшей мере, до утра следующего дня после первого одновременного приема финголимода и препарата Амлодипин+Бисопролол).

Комбинации, требующие осторожности

• Антиаритмические средства III класса (например, амиодарон) могут усиливать нарушение AV проводимости.
• Действие бета-адреноблокаторов для местного применения (например, глазных капель для лечения глаукомы) может усиливать системные эффекты бисопролола (снижение АД, урежение ЧСС).
• Парасимпатомиметики при одновременном применении с бисопрололом могут усиливать нарушение AV проводимости и увеличивать риск развития брадикардии.
• Одновременное применение препарата Амлодипин+Бисопролол с бета-адреномиметиками (например, изопреналин, добутамин) может приводить к снижению эффекта обоих препаратов.
• Сочетание бисопролола с адреномиметиками, влияющими на бета- и альфа-адренорецепторы (например, норэпинефрин, эпинефрин), может усиливать вазоконстрикторные эффекты этих средств, возникающих с участием альфа-адренорецепторов, приводя к повышению АД. Подобные взаимодействия более вероятны при применении неселективных бета-адреноблокаторов.
• Мефлохин при одновременном применении с бисопрололом может увеличивать риск развития брадикардии.
• Аллергены, применяемые для иммунотерапии, или экстракты аллергенов для кожных проб повышают риск возникновения тяжелых системных аллергических реакций или анафилаксии у пациентов, получающих бисопролол.
• Йодосодержащие рентгеноконтрастные диагностические средства для внутривенного введения повышают риск развития анафилактических реакций.
• Фенитоин при внутривенном введении, средства для ингаляционной анестезии (производные углеводородов) повышают выраженность кардиодепрессивного действия и вероятность снижения АД.
• Эффективность инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь может меняться при лечении бисопрололом (маскирует симптомы развивающейся гипогликемии: тахикардию, повышение АД).
• Клиренс лидокаина и ксантинов (кроме теофиллина) может снижаться в связи с возможным повышением их концентрации в плазме крови, и особенно у пациентов с исходно повышенным клиренсом теофиллина под влиянием курения.
• Антигипертензивный эффект ослабляют НПВП (задержка ионов натрия и блокада синтеза простагландинов почками), глюкокортикостероиды и эстрогены (задержка ионов натрия).
• Сердечные гликозиды, метилдопа, резерпин и гуанфацин, БМКК (верапамил, дилтиазем), амиодарон и другие антиаритмические средства повышают риск развития или усугубления брадикардии, AV блокады, остановки сердца и сердечной недостаточности.
• Антиаритмические средства, которые могут вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (класс IA, например, хинидин, гидрохидин, дизопирамид, и класс III, например, амиодарон, дофетилид, ибутилид) и соталол: гипокалиемия может провоцировать возникновение полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт».
• Другие аритмические средства, которые могут вызывать тахикардию по типу «пируэт» (например, астемизол, эритромицин для внутривенного введения, галофантрин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин): гипокалиемия может провоцировать развитие полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт».
• Нифедипин может приводить к значительному снижению АД.
• Диуретики, клонидин, симпатолитики, гидралазин и другие гипотензивные средства могут привести к чрезмерному снижению АД.
• Действие недеполяризующих миорелаксантов и антикоагулянтный эффект кумаринов в период лечения бисопрололом может удлиняться.
• Трициклические и тетрациклические антидепрессанты, антипсихотические средства (нейролептики), этанол, седативные и снотворные средства усиливают угнетение центральной нервной системы.
• Не рекомендуется одновременное применение с ингибиторами МАО вследствие значительного усиления антигипертензивного действия. Перерыв в лечении между приемом ингибиторов МАО и бисопролола должен составлять не менее 14 дней.
• Негидрированные алкалоиды спорыньи повышают риск развития нарушений периферического кровообращения.
• Эрготамин повышает риск развития нарушения периферического кровообращения.

Фармакокинетические взаимодействия

В фармакокинетических исследованиях не выявлены взаимодействия бисопролола с тиазидными диуретиками, дигоксином и циметидином. Рифампицин увеличивает метаболический клиренс и укорачивает период полувыведения бисопролола; коррекция дозы обычно не требуется. Бисопролол не влияет на протромбиновое время у пациентов, получающих стабильную дозу варфарина.

Особые указания

• Применение лекарственного препарата Амлодипин + Бисопролол при остром инфаркте миокарда не рекомендуется в связи с недостаточным опытом клинического применения.
• Лекарственный препарат Амлодипин + Бисопролол не следует применять для купирования гипертонического криза.

Меры предосторожности, связанные с амлодипином

• У пациентов с нарушением функции печени период полувыведения амлодипина увеличивается. При назначении препарата таким пациентам следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать активность «печеночных» ферментов.
• Пациентам с хронической сердечной недостаточностью следует принимать амлодипин с осторожностью. У пациентов с ХСН (в том числе неишемической этиологии III-IV функционального класса по классификации NYHA), амлодипин повышает риск возникновения отека легких, что не связано с усугублением симптомов течения ХСН. В период терапии амлодипином следует контролировать массу тела и потребление поваренной соли, показано назначение соответствующей диеты.
• Необходимо поддержание гигиены полости рта и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

Экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО)

В единичных случаях при проведении ЭКО на фоне применения БМКК, отмечались обратимые биохимические изменения в головке сперматозоидов, что приводило к нарушению их функций. При безуспешных попытках ЭКО и при исключении других причин бесплодия, следует принимать во внимание вероятность влияния на сперматозоиды БМКК при условии их применения.

Меры предосторожности, связанные с бисопрололом

Прекращение терапии

Не следует резко прекращать терапию, в особенности, у пациентов с ишемической болезнью сердца. Дозу необходимо снижать постепенно в течение двух недель. При необходимости следует одновременно начать проведение соответствующей терапии, предупреждающей приступы стенокардии.

Хроническая сердечная недостаточность

Пациентам с компенсированной ХСН, которым показано лечение бета-адреноблокаторами, следует начинать лечение с минимальных доз препарата, постепенно увеличивая дозу, под контролем врача.

Брадикардия

При ЧСС менее 55 уд./мин. в состоянии покоя и у пациентов, у которых отмечаются симптомы, связанные с брадикардией, необходимо снижение дозы препарата.

Атриовентрикулярная блокада I степени

Учитывая отрицательное дромотропное действие бета-адреноблокаторов, их следует с осторожностью применять у пациентов с AV блокадой I степени.

Стенокардия Принцметала

Бета-адреноблокаторы могут увеличить частоту и продолжительность вазоспастических эпизодов у пациентов со стенокардией Принцметала. Бета-селективные адреноблокаторы могут применяться при легких или смешанных проявлениях стенокардии Принцметала при одновременном применении сосудорасширяющих средств.

Нарушения функции почек

Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 20 мл/мин) максимальная суточная доза бисопролола должна составлять 10 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушения периферического кровообращения

У пациентов с нарушениями периферического кровообращения или синдромом Рейно бета-адреноблокаторы могут вызывать обострение течения заболевания.

Феохромоцитома

Пациентам с феохромоцитомой не следует применять препарат Амлодипин+Бисопролол до тех пор, пока не проведено лечение альфа-адреноблокаторами. При этом необходимо тщательно контролировать АД.

Пожилые пациенты

У пациентов пожилого возраста лечение необходимо проводить под тщательным контролем состояния пациента.

Сахарный диабет

Пациенты, принимающие препарат Амлодипин+Бисопролол, должны быть предупреждены о возможности возникновения гипогликемии и о необходимости регулярного контроля концентрации глюкозы в крови в начале терапии. Симптомы выраженного снижения концентрации глюкозы (гипогликемии), такие как тахикардия, ощущение сердцебиения, повышенного потоотделения могут маскироваться.

Псориаз

На фоне терапии бета-адреноблокаторами возможно обострение течения псориаза. При решении вопроса о применении препарата Амлодипин+Бисопролол пациентам с псориазом следует тщательно соотнести предполагаемую пользу и возможный риск обострения течения псориаза.

Аллергические реакции

У пациентов, которые в анамнезе отмечали анафилактические реакции независимо от причины их возникновения, в особенности при применении йодсодержащих контрастных веществ, или при проведении десенсибилизирующей терапии, лечение бета-адреноблокаторами может обострять возникновение этих реакций и вызывать развитие резистентности к лечению эпинефрином (адреналином) в обычных дозах.

Общая анестезия

При проведении общей анестезии блокада бета-адренорецепторов снижает вероятность возникновения аритмии и ишемии миокарда во время вводного наркоза и интубации, а также в послеоперационном периоде. В настоящее время рекомендуется продолжать терапию бета-адреноблокаторами интраоперационно. Врачу-анестезиологу следует учитывать риск возникновения блокады бета-адренорецепторов из-за потенциально возможного взаимодействия с другими лекарственными средствами, что может вызвать брадиаритмию, подавление рефлекторной тахикардии и снижение рефлекторной способности компенсировать потерю крови. Если необходимо прекратить терапию препаратом Амлодипин+Бисопролол перед хирургическим вмешательством, это следует делать постепенно, и завершать за 48 часов до проведения общей анестезии.

Тиреотоксикоз

При тиреотоксикозе препарат Амлодипин+Бисопролол (за счет содержания в нем бисопролола) может маскировать клинические признаки заболевания (например, тахикардию).

Бронхиальная астма и ХОБЛ

Несмотря на то, что кардиоселективные бета-адреноблокаторы (бета) могут оказывать меньшее влияние на функцию легких, чем неселективные бета-адреноблокаторы, как и для всех бета-адреноблокаторов, следует избегать их применения у пациентов с обструктивными заболеваниями дыхательных путей, если нет убедительных клинических показаний для их применения. Если такие показания существуют, препарат следует применять с осторожностью. У пациентов с обструктивными заболеваниями дыхательных путей лечение с помощью бисопролола начинают с минимально возможной дозы. Следует тщательно следить за пациентами на предмет появления у них новых симптомов (например, одышки, непереносимости физической нагрузки, кашля). При симптоматических проявлениях бронхиальной астмы или ХОБЛ показано одновременное применение бронходилатирующих средств. У пациентов с бронхиальной астмой возможно повышение резистентности дыхательных путей, что требует более высокой дозы бета2-адреномиметиков.

Прочее

• Пациентам, пользующимся контактными линзами, следует учитывать, что на фоне лечения препаратом возможно уменьшение продукции слезной жидкости.
• Рекомендуется прекратить терапию препаратом Амлодипин+Бисопролол при развитии депрессии.
• У курильщиков эффективность бета-адреноблокаторов ниже.
• Комбинация с верапамилом, дилтиаземом
  • Подобные комбинации требуют тщательного контроля состояния пациента и ЭКГ, в особенности у пожилых пациентов и в начале лечения.
• Спортсмены
  • Спортсменов следует проинформировать, что препарат Амлодипин+Бисопролол содержит действующее вещество бисопролол, которое может давать положительные результаты при проведении допинг-теста.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Во время терапии препаратом Амлодипин+Бисопролол необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

• Таблетки 5 мг + 5 мг, 5 мг + 10 мг, 10 мг + 5 мг, 10 мг + 10 мг.
• По 10, 15, 20, 25, 30 или 50 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
• По 10, 20, 30, 40, 50, 60 или 100 таблеток в банки из полиэтилентерефталата для лекарственных средств или полипропиленовые для лекарственных средств, укупоренные крышками из полиэтилена высокого давления с контролем первого вскрытия или крышками полипропиленовыми с системой «нажать-повернуть» или крышками из полиэтилена низкого давления с контролем первого вскрытия.
• Одну банку или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в картонную упаковку (пачку).

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности

3 года.
Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Держатель регистрационного удостоверения и производитель

• Держатель РУ: ООО «Озон»,
  • Юридический адрес: 445351, Россия, Самарская обл., г. Жигулевск, ул. Песочная, д. 11.
• Производитель, ответственный за выпускающий контроль качества: ООО «Озон Фарм»,
  • Россия, Самарская обл., Ставропольский район, с. Подстепки, территория ОЭЗ ППТ, Магистраль № 3, участок № 11, строение № 1.
• Все претензии потребителей следует направлять представителю держателя регистрационного удостоверения по адресу: ООО «Озон Фарм»
  • 445143, Россия, Самарская обл., Ставропольский район, c. Подстепки, территория ОЭЗ ППТ, Магистраль № 3, участок № 11, строение № 1.
  • Тел.: +79874599993, +79874599994.
  • E-mail: ozonpharm@ozon-pharm.ru

Представитель ООО «Озон»
Д.В. Алехин
09.04.2020