Бизнес
Новости
Школа клинициста
Медицина и коммерция
Календарь событий
Документы
Аккредитация
Библиотека врача
ИзданияСтатьи
Справочники
Клинические рекомендацииСправочник ЛСКалькуляторыАлгоритмыЦентильные таблицы
НовостиБизнесПрактикующему врачуДокументы
Главная•Практикующему врачу•Справочник ЛС

Гарвони®

ЛП-006104
19.02.2020
Ледипасвир + Софосбувир
Лекарственный препарат
По рецепту
Выдано по правилам ЕАЭС
https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=68769d34-99f9-4ab5-8c29-0e351035dc81
ФармакодинамикаФармакокинетикаФармакокинетика у особых групп пациентовПоказания к применениюПротивопоказанияПрименение при беременности и в период грудного вскармливанияСпособ применения и дозыСовместное применение с другими лекарственными средствами

Инструкция по медицинскому применению

Фармакодинамика

Механизм действия

Ледипасвир является ингибитором вируса гепатита С (ВГС), который воздействует на неструктурный 5A (NS5A) протеин ВГС, необходимый для репликации рибонуклеиновой кислоты (РНК) и формирования вирионов ВГС.

Софосбувир является пангенотипным ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы ВГС NS5B, необходимой для репликации вируса. Софосбувир — это нуклеотидное пролекарство, которое в результате внутриклеточного метаболизма преобразуется в фармакологически активный трифосфат (GS-461203), аналог уридина, который встраивается в РНК вируса гепатита С с помощью NS5B-полимеразы и действует как терминатор цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и РНК-полимераз человека, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Противовирусная активность

Значения полумаксимальной эффективной концентрации (ЕС50) ледипасвира и софосбувира в отношении полноразмерных или химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A и NS5B у клинических изолятов, подробно изложены в Таблице 1.

Резистентность

В культуре клеток

В клеточной культуре для генотипов 1a и 1b были выбраны репликоны ВГС со сниженной чувствительностью к ледипасвиру. Снижение чувствительности к ледипасвиру было связано с наличием исходной замены Y93H в NS5A генотипов 1a и 1b. Кроме того, в репликонах генотипа 1a имелась замена Q30E.

Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к софосбувиру были выделены в клеточной культуре для многих генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Пониженная чувствительность к софосбувиру была связана с исходной заменой S282T в NS5B в репликонах всех исследуемых генотипов.

В клинических исследованиях – Взрослые – Генотип 1

Из 29 пациентов с генотипом 1a, отобранных для исследования, у 22 (76%) были выявлены один или более ассоциированных с резистентностью вариантов NS5A в позициях K24, M28, Q30, L31, S38 и Y93 при отсутствии ответа на лечение. Наиболее часто встречающимися вариантами, ассоциированными с резистентностью, были Q30R, Y93H и L31M.

Из 8 пациентов с генотипом 1b, отобранных для анализа на резистентность, у 7 (88%) были выявлены один или более ассоциированных с резистентностью вариантов NS5A в позициях L31 и Y93 при отсутствии ответа на лечение. Наиболее часто встречающимся был вариант Y93H.

В клинических исследованиях – Взрослые – Генотип 2, 3, 4, 5 и 6

В клинических исследованиях не зарегистрированы случаи развития рецидива у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 2, в связи с чем отсутствуют данные о наличии ассоциированных с резистентностью вариантов NS5A на момент развития вирусологической неудачи терапии.

У пациентов, инфицированных ВГС генотипа 3, у которых отсутствовал вирусологический ответ, ассоциированные с резистентностью варианты NS5A (в том числе увеличение количества исходных ассоциированных с резистентностью вариантов) на момент развития вирусологической неудачи терапии (n = 17) обнаружены не были.

Исследовано лишь небольшое количество пациентов, инфицированных вирусом генотипа 4, 5 и 6 (суммарно 5 пациентов с отсутствием ответа). Замена Y93C в NS5A возникла у 1 пациента, инфицированного ВГС (генотип 4), тогда как исходные ассоциированные с резистентностью варианты NS5A были выявлены на момент развития вирусологической неудачи терапии у всех пациентов.

Влияние исходных ассоциированных с резистентностью вариантов ВГС на результат лечения
Взрослые – Генотип 1

По результатам обобщенного анализа исследований 3 фазы, у 16% пациентов были исходные ассоциированные с резистентностью варианты NS5A.

После 12-недельного лечения комбинацией ледипасвир/софосбувир (без рибавирина) 4 из 4 пациентов с опытом предшествующей терапии с исходно выявленными ассоциированными с резистентностью вариантами NS5A и подтвержденной ≤100-кратной резистентностью к ледипасвиру, достигли УВО.

После 12 недель лечения комбинацией ледипасвир/софосбувир с рибавирином 8 из 8 пациентов с компенсированным циррозом печени и опытом предшествующей терапии (n = 77), достигли УВО12.

Среди пациентов после трансплантации с компенсированным поражением печени и исходными ассоциированными с резистентностью вариантами NS5A (n=23) не наблюдались случаи рецидивов после 12 недель приема ледипасвира/софосбувира и рибавирина.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь комбинации ледипасвир/софосбувир пациентами, инфицированными ВГС, средняя максимальная концентрация ледипасвира в плазме крови наблюдалась через 4 часа после приема препарата. Софосбувир быстро всасывался, и его средняя максимальная концентрация в плазме крови наблюдалась приблизительно через 1 час после приема препарата.

Распределение

Степень связывания ледипасвира с белками плазмы крови человека составляет >99,8%.
Степень связывания софосбувира с белками плазмы крови человека составляет 61-65%.

Биотрансформация

В исследованиях in vitro не наблюдалось изменение метаболизма ледипасвира под влиянием изоферментов CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и СҮРЗА4 человека. Наблюдался медленный окислительный метаболизм, механизм которого неизвестен.

Софосбувир метаболизируется преимущественно в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS-461203. Активный метаболит выделен не был.

Выведение

После однократного приема внутрь [14C]-ледипасвира в дозе 90 мг средняя величина общего выведения дозы [14C]-радиоактивного компонента с калом и мочой составляла 87%, при этом большая часть содержалась в кале (86%).

После однократного приема внутрь [14C]-софосбувира в дозе 400 мг средняя величина общего выведения дозы составляла более 92%, из которой приблизительно 80%, 14% и 2,5% выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол и раса

Расовая принадлежность не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ледипасвира, софосбувира или GS-331007. Пол не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику софосбувира или GS-331007.

Пожилые пациенты

На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС (18-80 лет), возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ледипасвира, софосбувира или GS-331007.

Почечная недостаточность

Влияние почечной недостаточности различной степени тяжести на экспозицию компонентов препарата Гарвони® по сравнению с экспозицией у пациентов с нормальной функцией почек суммировано в Таблице 2.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетику ледипасвира изучали после приема разовой дозы ледипасвира 90 мг пациентами, не инфицированными ВГС, с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью-Тюркотта (ЧПТ)).

Фармакокинетику софосбувира изучали после приема дозы софосбувира 400 мг в течение 7 дней у пациентов, инфицированных ВГС, с нарушением функции печени средней и тяжелой степени тяжести (классы В и С по ЧПТ).

Масса тела

На основании популяционных исследований фармакокинетики установлено, что масса тела не оказывает существенного влияния на экспозицию софосбувира.

Дети

Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS-331007 у подростков в возрасте от 12 до 18 лет была аналогична фармакокинетике у взрослых в исследованиях 2/3 фазы после приема ледипасвира/софосбувира (90 мг/400 мг).

Показания к применению

Препарат Гарвони® показан для лечения хронического гепатита С (ХГС) у взрослых и подростков в возрасте от 12 до 18 лет.

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата;
  • Беременность и период грудного вскармливания;
  • Детский возраст до 12 лет (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции);
  • Совместное применение в розувастатином;
  • У пациентов, получающих мощные индукторы Р-гликопротеина в кишечнике (рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин). Совместное применение может вызывать значительное снижение концентрации ледипасвира и софосбувира в плазме и ослаблять терапевтическое действие препарата Гарвони®;
  • Совместное применение с препаратами, содержащими софосбувир;
  • Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

  • У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (РСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
  • Со следующими лекарственными препаратами применять с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):
    • Антиаритмические препараты: амиодарон, дигоксин;
    • Совместное применение с комбинациями атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир или лопинавир/ритонавир, используемыми в сочетании с тенофовира дизопроксила фумаратом; применение с комбинацией элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении ледипасвира, софосбувира или препарата Гарвони® во время беременности. В качестве предупредительной меры противопоказано применение препарата Гарвони® во время беременности.

Женщины, способные к деторождению/контрацепция у мужчин и женщин

Необходимо принимать максимальные меры предосторожности для предупреждения беременности у пациенток и половых партнерш мужчин-пациентов при использовании препарата Гарвони® совместно с рибавирином.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникают ли ледипасвир или софосбувир или их метаболиты в грудное молоко человека.

Влияние на репродуктивную функцию

Данные о влиянии препарата Гарвони® на репродуктивную функцию у человека отсутствуют.

Способ применения и дозы

Для приема внутрь.

Лечение препаратом Гарвони® должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита С.

Рекомендуется принимать по одной таблетке препарата Гарвони® один раз в сутки независимо от приема пищи. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки не рекомендуется разжевывать или разламывать из-за горького вкуса.

Таблица 3: Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Гарвони® и рекомендуемый прием совместно с рибавирином у определенных подгрупп

Взрослые пациенты и пациенты подросткового возраста от 12 лет и старше с генотипом 1, 4, 5 или 6 ХГС
  • Пациенты без цирроза
    • Гарвони® в течение 12 недель
    • Можно рассматривать продолжительность лечения препаратом Гарвони® в течение 8 недель у пациентов с генотипом 1, которые ранее не получали лечение.
  • Пациенты с компенсированным циррозом
    • Гарвони® + рибавирина в течение 12 недель или Гарвони® (без рибавирина) в течение 24 недель.
  • Пациенты после трансплантации печени без цирроза или с компенсированным циррозом
    • Можно рассматривать продолжительность лечения препаратом Гарвони® (без рибавирина) в течение 12 недель для пациентов с низким риском прогрессирования заболевания и для тех, у кого есть последующие варианты для повторного лечения (см. раздел «Особые указания»).
    • Гарвони® + рибавирина в течение 12 недель (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Популяция пациентов* (включая пациентов с ко-инфекцией ВИЧ)
  • Пациенты с декомпенсированным циррозом независимо от статуса трансплантации печени
    • Гарвони® + рибавирин в течение 12 недель (см. раздел «Фармакологические свойства»).
    • Можно рассматривать продолжительность лечения препаратом Гарвони® (без рибавирина) в течение 24 недель для пациентов, которые не могут принимать рибавирин или имеют непереносимость рибавирина.
Взрослые пациенты и пациенты подросткового возраста от 12 лет или старше с генотипом 3 ХГС
  • Пациенты с компенсированным циррозом и/или предыдущей неэффективностью лечения
    • Гарвони® + рибавирина в течение 24 недель (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особые указания»).
Таблица 4: Рекомендации по изменению дозы рибавирина для совместного приема с препаратом Гарвони® у пациентов с декомпенсированным циррозом печени
Пациент Доза рибавирина*
Класс В по классификации Чайлд-Пью-Туркотта (ЧПТ) цирроза печени у пациентов перед трансплантацией 1000 мг в день для пациентов с массой тела менее 75 мг и 1200 мг в день для пациентов с массой тела ≥75 кг
Класс С по классификации ЧПТ цирроза печени у пациентов перед трансплантацией Начальная доза составляет 600 мг, но может быть увеличена до 1000 мг/1200 мг (1000 мг в день для пациентов с массой тела менее 75 мг и 1200 мг в день для пациентов с массой тела ≥75 кг) в случае хорошей переносимости. Если начальная доза не является хорошо переносимой, то следует уменьшить дозу в соответствии с клиническими показаниями на основании концентрации гемоглобина.
Классы В или С по классификации ЧПТ цирроза печени у пациентов после трансплантации *Если не удается достичь стандартной дозы рибавирина (по массе тела и по функции почек) по причине переносимости, то следует рассмотреть прием препаратов Гарвони® + рибавирин в течение 24 недель, чтобы снизить риск рецидива.
Таблица 5. Руководство по дозировке рибавирина при приеме препарата Гарвони® подростками в возрасте от 12 до 18 лет
Масса тела, кг Доза рибавирина*
<47 15 мг/кг/день
47-49 600 мг/день
50-65 800 мг/день
66-74 1000 мг/день
≥75 1200 мг/день

Пациенты детского возраста младше 12 лет

Безопасность и эффективность препарата Гарвони® у детей в возрасте младше 12 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Пропуск приема дозы препарата

Пациентам следует знать о том, что в случае рвоты в течение 5 часов с момента приема препарата следует принять дополнительную таблетку. Если рвота возникла более чем через 5 часов после приема препарата, дополнительную таблетку принимать не нужно.

Если пропуск дозы в приеме препарата составил менее 18 часов, пациенту следует принять препарат как можно скорее, а затем продолжить обычный прием препарата. Если опоздание в приеме препарата составило более 18 часов, пациенту следует подождать, и прием следующей таблетки осуществить в обычное время. Пациенту не следует принимать двойную дозу.

Рекомендуем для вас

Пациенты пожилого возраста

Корректировка дозы для пациентов пожилого возраста не требуется.

Почечная недостаточность

Для пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести корректировка дозы препарата Гарвони® не требуется.

Нарушение функции печени

Не требуется коррекция дозы препарата Гарвони® у пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести (классы А, В или С по классификации Чайлд-Пью-Туркотта).

Побочное действие

Обзор профиля безопасности у взрослых

В клинических исследованиях усталость и головная боль чаще встречалась у пациентов, которые получали ледипасвир/софосбувир, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Табличное резюме нежелательных реакций

Частота Нежелательная лекарственная реакция
Очень частые головная боль
Частые сыпь
Частота неизвестна ангионевротический отек
Очень частые усталость

Взрослые пациенты с декомпенсированным циррозом и/или ожидающие трансплантацию или перенесшие трансплантацию печени

Наблюдаемые нежелательные явления были ожидаемыми клиническими последствиями поздних стадий заболевания печени и (или) трансплантации или соответствовали известному профилю безопасности рибавирина.

Снижение концентрации гемоглобина <10 г/дл и <8,5 г/дл во время лечения наблюдалось соответственно у 39% и 13% пациентов, получающих комбинацию ледипасвир/софосбувир с рибавирином.

Пациенты с почечной недостаточностью

Профиль нежелательных явлений на фоне приема препарата практически не отличался от ожидаемого профиля у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.

Дети

Наблюдаемые нежелательные явления соответствовали тем, которые наблюдались в клинических исследованиях взрослых (см. таблицу 7).

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения сердечного ритма

Наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца при приеме препарата Гарвони® в комбинации с амиодароном и/или другими препаратами, которые снижают частоту сердечных сокращений.

Нарушения со стороны кожи

Частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона.

Совместное применение с другими лекарственными средствами

Возможные взаимодействия

Взаимодействие препарата Гарвони® и других лекарственных средств

В Таблице 8 представлен список зафиксированных или потенциально клинически значимых случаев взаимодействия лекарственных средств.

Таблица 8: Взаимодействия между препаратом Гарвони® и другими лекарственными препаратами

СРЕДСТВА, СНИЖАЮЩИЕ КИСЛОТНОСТЬ
ПРОТИВОПОЖАРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ
ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
ИНГИБИТОРЫ РЕДУКТАЗЫ ГМГ-КоА
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
  • Лекарственный препарат (терапевтическая группа): Метадон / ледипасвир / софосбувир
  • Влияние на препарат: Метадон (→), Ледипасвир (R-метадон →, S-метадон →), Софосбувир (↓), GS-331007 (↓).
  • Рекомендации по совместному применению с препаратом Гарвони®: Корректировка дозы для препарата Гарвони® или метадона не требуется.
ИММУНОСУПРЕССИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Передозировка

Наибольшей, документально зафиксированной дозой ледипасвира и софосбувира было 120 мг два раза в сутки в течение 10 дней и 1200 мг однократно соответственно.

Особые указания

  • Препарат Гарвони® не следует одновременно применять с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир.

Активность по генотипам

Информация касательно режимов лечения при разных генотипах ВГС представлена в разделе «Способ применения и дозы».

Тяжелая брадикардия и блокада сердца

Наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца при приеме препарата Гарвони® в комбинации с амиодароном независимо от приема других препаратов, которые снижают частоту сердечных сокращений.

Применение у пациентов с сахарным диабетом

После начала лечения ХГС противовирусными препаратами прямого действия у пациентов с сахарным диабетом может улучшиться контроль концентрации глюкозы в крови, что потенциально может приводить к развитию гипогликемии.

Ко-инфекция ВГС/ВГВ (вирус гепатита В)

Во время или после приема противовирусных препаратов прямого действия сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из которых привели к смертельным исходам.

Лечение пациентов, которые ранее получали лечение с помощью противовирусных препаратов прямого действия

У пациентов с неэффективностью предыдущего лечения ледипасвиром/софосбувиром, в большинстве случаев наблюдались мутации вируса, ассоциируемые с его резистентностью к ингибиторам NS5A.

Почечная недостаточность

Данные по безопасности применения у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (РСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа, ограничены.

Взрослые пациенты с декомпенсированным циррозом и/или те, которые ожидают трансплантацию печени или перенесли трансплантацию

Эффективность применения ледипасвира/софосбувира у пациентов, инфицированных ВГС - генотипов 5 и 6, с декомпенсированным циррозом и (или) ожидающих или перенесших трансплантацию печени не изучена.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 90 мг + 400 мг.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С.
Хранить в местах, недоступных для детей.

Текст инструкции распознан из оригинального PDF-файла автоматически, в нем могут присутствовать неточности и ошибки
Яндекс.Метрика
Новости
ЗдравоохранениеОбразованиеНаукаТехнологииПрактикаФарминдустрия
Школа клинициста
АлгоритмКлинический случайЛекторийIn brevisNota beneПроверь себя
Медицина и коммерция
БизнесЗдравоохранениеСделано в РоссииDura lexМысли вслухТехнологии
Видео
РепортажИнтервьюPraxisMedNewsФакультет
Справочники
КомпанииПерсоныДокументыКалькуляторыАлгоритмыКлинические рекомендацииЦентильные таблицыСтандарты мед. помощиСимптомы и синдромыСправочник лекарств
Другие форматы
ПодкастыИнтерактивыОфтальмология
Рекламодателям
Реклама на сайтеРеклама в газетеПрезентация порталаКейсыЛоготипы портала
Контакты
Написать в редакцию

Воспроизведение материалов допускается только при соблюдении ограничений, установленных Правообладателем, при указании автора используемых материалов и ссылки на портал Medvestnik.ru как на источник заимствования с обязательной гиперссылкой на сайт medvestnik.ru

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.