Софбувир
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата
СОФБУВИР
Способ применения и дозы
Для приема внутрь.
Лечение препаратом Софбувир должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита С.
Взрослые
Одну таблетку, 400 мг, препарата Софбувир рекомендуется принимать один раз в сутки, во время еды. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки не следует разжевывать или разламывать в связи с неприятным вкусом действующего вещества.
- Если опоздание в приеме препарата Софбувир составило менее 18 часов, пациенту следует как можно скорее принять очередную дозу, а затем продолжить обычный прием препарата.
- Если опоздание в приеме препарата Софбувир составило более 18 часов, пациенту следует подождать и прием следующей таблетки осуществить в обычное время. Необходимо информировать пациента, что прием двойной дозы не рекомендуется.
- Если у пациента возникла рвота в течение 2 часов после приема препарата Софбувир, необходимо принять еще одну дозу препарата.
- Если у пациента возникла рвота спустя 2 часа после приема препарата Софбувир, нет необходимости в приеме еще одной дозы препарата (всасывание большей части дозы препарата происходит в течение 2 часов).
Препарат Софбувир должен применяться в комбинации с другими лекарственными препаратами.
Таблица 1. Лекарственные препараты, рекомендуемые к совместному применению с препаратом Софбувир, и длительность комбинированной терапии для взрослых пациентов
| Популяция пациентов* | Терапия | Длительность |
|---|---|---|
| Пациенты с хроническим гепатитом С генотипов 1,4, 5 или 6 | Софбувир + рибавирин + пэгинтерферон альфа | 12 недель*,b |
| Софбувир + рибавирин | 24 недели | |
| Только для применения у пациентов, которые не переносят или не подходят для терапии пэгинтерфероном альфа (см. раздел «Особые указания») | ||
| Пациенты с хроническим гепатитом С генотипа 2 | Софбувир + рибавирин | 12 недель*,b |
| Пациенты с хроническим гепатитом С генотипа 3 | Софбувир + рибавирин + пэгинтерферон альфа | 12 недель |
| Софбувир + рибавирин | 24 недели | |
| Пациенты с хроническим гепатитом С, ожидающие трансплантации печени | Софбувир + рибавирин | До трансплантации печени |
* Включает пациентов, одновременно инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
*,b Для пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1, которые ранее получали терапию, отсутствуют данные о комбинированной терапии препаратом Софбувир рибавирином и пэгинтерфероном альфа (см. раздел «Особые указания»). Следует учитывать возможное продление терапии сверх 12 недель и до 24 недель; особенно для тех подгрупп пациентов, у которых имеются один или более факторов, исторически связанных с более низкой частотой ответа на терапию на основе интерферона (например, распространенный фиброз/цирроз, высокий исходный уровень вирусной нагрузки, негроидная раса, генотип IL28B не-СС, отсутствие ответа на предшествующее лечение пэгинтерфероном альфа и рибавирином).
Таблица 3. Рекомендованный режим и продолжительность лечения препаратом Софбувир у детей 12 лет и старше
| Популяция пациентов* | Режим и продолжительность лечения |
|---|---|
| Пациенты с хроническим гепатитом С генотипа 2 | Софбувир + рибавирина в течение 12 недель*,b |
| Пациенты с хроническим гепатитом С генотипа 3 | Софбувир + рибавирина в течение 24 недель |
* В том числе пациенты с сочетанной инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
*,b Рекомендации по коррекции дозы рибавирина в зависимости от массы тела см. в таблице 4. Следует рассмотреть возможность потенциального увеличения продолжительности лечения с 12 до 24 недель, особенно для подгрупп, у которых имеется один или несколько факторов, ранее связанных с более низкой частотой ответа на терапию препаратами на основе интерферона (например, прогрессирующий фиброз/ цирроз, высокая вирусная нагрузка на исходном уровне, негроидная раса, генотип IL28B не-СС, отсутствие ответа на предшествующее лечение пэгинтерфероном альфа и рибавирином).
Таблица 4. Рекомендованные дозы рибавирина в комбинации с препаратом Софбувир у детей 12 лет и старше
| Масса тела, кг | Суточная доза рибавирина* |
|---|---|
| <47 | 15 мг/кг/сут. |
| 47-49 | 600 мг/сут. |
| 50-65 | 800 мг/сут. |
| 66-80 | 1000 мг/сут. |
| >81 | 1200 мг/сут. |
* Суточная доза рибавирина корректируется в зависимости от массы тела и принимается внутрь в виде разделенной на два приема дозы во время еды.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
Не требуется корректировать дозу препарата у пожилых пациентов.
Почечная недостаточность
Не требуется корректировать дозу препарата Софбувир у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степенью тяжести. Безопасность и соответствующая доза препарата Софбувир не установлены у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа (см. раздел «Фармакокинетика»).
Печеночная недостаточность
Не требуется корректировать дозу препарата Софбувир у пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести (класс А, В или С по шкале Чайлд-Пью) (см. раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность препарата Софбувир у пациентов с декомпенсированным циррозом печени не установлена.
Пациенты, ожидающие трансплантации печени
При определении длительности применения препарата Софбувир у пациентов, ожидающих трансплантацию печени, необходимо руководствоваться оценкой соотношения пользы-риска для конкретного пациента.
Пациенты, перенесшие пересадку печени
Терапия препаратом Софбувир в комбинации с рибавирином в течение 24 недель показана к применению у пациентов, перенесших пересадку печени. Рекомендуется принимать рибавирин в начальной дозе, соответствующей 400 мг для приема внутрь, в два приема во время еды. При хорошей переносимости начальной дозы, ее можно увеличить вплоть до максимальной – 1000-1200 мг в сутки (1000 мг для пациентов с массой тела <75 кг и 1200 мг для пациентов с массой тела ≥75 кг). При плохой переносимости начальной дозы рибавирина ее необходимо снизить в соответствии с клиническими показателями, на основании значения уровня гемоглобина (см. раздел «Фармакодинамика»).
Дети 12 лет и старше
Безопасность и эффективность терапии препаратом Софбувир у детей до 12 лет не установлены. Данные о применении у пациентов до 12 лет отсутствуют (см. раздел «Противопоказания»).
Побочное действие
Обзор профиля безопасности у взрослых
Наиболее частые нежелательные лекарственные реакции (НЛР), которые были зарегистрированы в ходе терапии софосбувиром в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, соответствовали известному профилю безопасности рибавирина и пэгинтерферона альфа без повышения частоты или тяжести ожидаемых НЛР.
Из-за развития НЛР лечение полностью прекратили 1,4% пациентов, получавших плацебо, 0,5% пациентов, получавших софосбувир + рибавирин в течение 12 недель, 0% пациентов, получавших софосбувир + рибавирин в течение 16 недель, 11,1% пациентов, получавших пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 24 недель, и 2,4% пациентов, получавших софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 12 недель.
Софосбувир изучали, в комбинации с рибавирином в сочетании или без пэгинтерферона альфа. На фоне этой комбинированной терапии не идентифицированы НЛР, специфичные для софосбувира. Наиболее частыми НЛР, отмеченными у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин, или софосбувир, рибавирин и пэгинтерферон альфа, были утомляемость, головная боль, тошнота и бессонница.
Обзорная таблица нежелательных лекарственных реакций связанных с препаратом основанная на клиническом исследовании и пострегистрационном опыте применения
Следующие НЛР идентифицированы при применении софосбувира в комбинации с рибавирином или в комбинации с пэгинтерфероном альфа/рибавирином (Таблица 5) в клинических исследованиях. НЛР сгруппированы ниже согласно классам систем и органов и частоте возникновения. Частота нежелательных реакций определялась в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), или очень редко (< 1/10000).
Таблица 5: НЛР, идентифицированные при применении софосбувира в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа/рибавирином
| Частота | Софосбувир + рибавирин | Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин |
|---|---|---|
| Инфекционные и паразитарные заболевания: | ||
| Часто | назофарингит | |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | ||
| Очень часто | снижение концентрации гемоглобина | анемия, нейтропения, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов |
| Часто | анемия | |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания: | ||
| Очень часто | Снижение аппетита | |
| Часто | Снижение массы тела | |
| Нарушения психики: | ||
| Очень часто | бессонница | бессонница |
| Часто | депрессия | депрессия, тревожность, возбуждение |
| Нарушения со стороны нервной системы | ||
| Очень часто | головная боль | головокружение, головная боль |
| Часто | нарушение внимания | мигрень, ухудшение памяти, нарушение внимания |
| Нарушения со стороны органа зрения | ||
| Часто | неясное зрение | |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: | ||
| Очень часто | одышка, кашель | одышка, кашель |
| Часто | одышка, одышка при физической нагрузке, кашель | одышка при физической нагрузке |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: | ||
| Очень часто | тошнота | диарея, тошнота, рвота |
| Часто | дискомфорт в животе, запор, диспепсия | запор, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | ||
| Очень часто | повышение концентрации билирубина в крови | повышение концентрации билирубина в крови |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | ||
| Очень часто | сыпь, зуд | сыпь, зуд |
| Часто | алопеция, сухость кожи, зуд | алопеция, сухость кожи |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: | ||
| Очень часто | артралгия, миалгия | артралгия, миалгия |
| Часто | артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия | боль в спине, мышечные спазмы |
| Системные нарушения и осложнения в месте введения | ||
| Очень часто | утомляемость, раздражительность | озноб, утомляемость, гриппоподобное состояние, раздражительность, боль, лихорадка |
| Часто | лихорадка, астения | боль в груди, астения |
Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций
Брадикардия и блокада сердца
Были случаи развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении режимов, содержащих софосбувир в сочетании с амиодароном и/или другими лекарственными препаратами, замедляющими частоту сердечных сокращений. Механизм развития данной реакции не установлен.
Передозировка
Симптомы
Наибольшей, документально зафиксированной дозой софосбувира была однократная, сверхтерапевтическая доза софосбувира 1200 мг, применяемая у 59 здоровых добровольцев. На фоне приема этой дозы препарата не было отмечено неожиданных НЛР, все выявленные НЛР были схожи по своей частоте и тяжести с таковыми у пациентов группы плацебо и группы софосбувира (400 мг).
Лечение
Специфический антидот для препарата Софбувир отсутствует. В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать для своевременного выявления признаков токсичности.
Лечение передозировки препаратом Софбувир включает общие поддерживающие мероприятия, в том числе мониторинг показателей жизненно важных функций и клинического состояния пациента. Гемодиализ может эффективно удалить (клиренс 53%) основной неактивный метаболит (GS-331007) из крови. Сеанс гемодиализа длительностью 4 часа удалял 18% от принятой дозы препарата.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Софосбувир — нуклеотидное пролекарство. После приема препарата Софбувир, софосбувир быстро абсорбируется и подвергается выраженному пресистемному метаболизму в печени и кишечнике. Внутриклеточное гидролитическое расщепление пролекарства катализируется ферментами, включая карбоксилэстеразу 1; последовательное фосфорилирование, катализируемое нуклеотидными киназами, приводит к формированию фармакологически активного нуклеозидного (уридинового) аналога трифосфата. Преимущественным неактивным метаболитом, циркулирующим в крови, является GS-331007, составляющий более 90% связанного с препаратом системного воздействия и образующийся в результате последовательных биохимических путей, идущих параллельно с образованием активного метаболита. Исходный софосбувир составляет около 4% связанной с препаратом системной экспозиции (см. раздел «Фармакокинетика»). В исследованиях клинической фармакологии в целях фармакокинетического анализа исследовали как софосбувир, так и GS-331007.
В отличие от GS-331007, софосбувир является субстратом переносчика Р-гликопротеина и BCRP.
Лекарственные препараты, мощные индукторы Р-гликопротеина в кишечнике (рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут существенно понижать плазменную концентрацию софосбувира, приводя к снижению терапевтической эффективности препарата Софбувир, поэтому их применение одновременно с препаратом Софбувир противопоказано (см. разделы «Противопоказания»).
Лекарственные препараты, относящиеся к умеренным индукторам Р-гликопротеина в кишечнике (например, окскарбазепин и модафинил) могут уменьшать концентрацию софосбувира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта софосбувира. Совместное применение таких лекарственных препаратов с препаратом Софбувир не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).
Совместное применение препарата Софбувир с лекарственными препаратами, ингибиторами Р-гликопротеина и/или ВCRP, может повышать концентрацию софосбувира в плазме без одновременного увеличения концентрации GS-331007. Таким образом, препарат Софбувир можно применять одновременно с ингибиторами Р-гликопротеина и/или BCRP.
Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP, поэтому не предполагается повышения экспозиции лекарственных препаратов, которые являются субстратами этих переносчиков.
Внутриклеточная активация метаболизма софосбувира опосредуется гидролазой с низкой аффинностью и высокой активностью, а также путями нуклеотидного фосфорилирования, на которые совместное применение других лекарственных препаратов практически не влияет.
Пациенты, получающие терапию антагонистами витамина К
В связи с изменениями функции печени в ходе терапии препаратом Софбувир рекомендуется тщательный мониторинг значений международного нормализованного отношения (МНО).
Таблица 6: Взаимодействия между Софосбувиром и другими лекарственными препаратами
| Лекарственный препарат (терапевтическая группа) | Влияние на концентрацию препарата. Среднее отношение (90% доверительный интервал) для AUC, Cmax, Cmin a,b | Рекомендация при совместном применении с Софосбувиром |
|---|---|---|
| АНАЛЕПТИКИ | ||
| Модафинил | Взаимодействие не изучалось. Предполагается: ↓ Софосбувир → GS-331007 | Предполагается, что при совместном применении софосбувира с модафинилом снижается концентрация софосбувира, что приводит к снижению терапевтической эффективности софосбувира. Такое совместное применение не рекомендуется. |
| АНИТИАРИТМИКИ | ||
| Амиодарон | Взаимодействие не изучалось. | Применение амиодарона допустимо только при отсутствии альтернативных методов лечения. При применении амиодарона в сочетании с комбинацией софосбувиром рекомендуется особенно тщательный контроль (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»). |
| АНИТИКОАГУЛЯНТЫ | ||
| Антагонисты витамина К | Взаимодействие не изучалось. | Рекомендуется тщательное наблюдение значений MHO при совместном применении с антагонистами витамина К. Это связано с изменением функции печени в ходе терапии софосбувиром. |
| ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ | ||
| Карбамазепин Фенитоин Фенобарбитал | Взаимодействие не изучалось. Предполагается: ↓ Софосбувир, ↓ GS-331007 | Применение софосбувира противопоказано в сочетании с карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином, мощными индукторами Р-gp в кишечнике (см. раздел «Противопоказания»). |
| Окскарбазепин | Взаимодействие не изучалось. Предполагается: ↓ Софосбувир → GS-331007 | Предполагается, что при совместном применении окскарбазепином софосбувира понижается концентрация софосбувира, что приводит к снижению терапевтической эффективности софосбувира. Такое совместное применение не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»). |
| АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ | ||
| Рифампицин (600 мг однократная доза) | Софосбувир ↓Cmax 0.23 (0.19, 0.29) ↓AUC 0.28 (0.24, 0.32) Cmin (NA) ↓Cmax 1.23 (1.14, 1.34) ↓AUC 0.95 (0.88, 1.03) Cmin (NA) GS-331007 | Применение софосбувира противопоказано в сочетании с рифампицином, мощным индуктором Р- gp в кишечнике (см. раздел «Противопоказания»). |
| Рифабутин | Взаимодействие не изучалось. Предполагается: ↓ Софосбувир → GS-331007 | Применение софосбувира в сочетании с рифабутином, мощным индуктором Р- gp в кишечнике (см. раздел «Противопоказания»). Предполагается, что при совместном применении рифабутином софосбувира понижается концентрация софосбувира, что приводит к снижению терапевтической эффективности софосбувира. Такое совместное применение не рекомендуется. |
| ПРЕПАРАТЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ | ||
| Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) | Взаимодействие не изучалось. Предполагается: ↓ Софосбувир → GS-331007 | Применение софосбувира противопоказано одновременно с препаратами, содержащими зверобой продырявленный, мощный индуктор Р- gp в кишечнике (см. раздел «Противопоказания»). |
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг.
Первичная упаковка лекарственного препарата.
По 7 или 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 28 таблеток вместе с пакетиком силикагеля (с предупредительной надписью «Силикагель. Не есть!») помещают в банку полимерную из полиэтилена низкого давления с крышкой натягиваемой из полиэтилена низкого давления с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или из полимерных материалов, самоклеящиеся.
Вторичная упаковка лекарственного препарата.
Контурная ячейковая упаковка № 7.
По 4 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары подгрупп хромовый или хром-эрзац или другого аналогичного качества. Пачки помещают в групповую упаковку.
Контурная ячейковая упаковка № 10.
По 3 контурных ячейковых упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары подгрупп хромовый или хром-эрзац или другого аналогичного качества. Пачки помещают в групповую упаковку.
По 1 банке вместе с инструкций по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары подгрупп хромовый или хром-эрзац или другого аналогичного качества. Пачки помещают в групповую упаковку.
Условия хранения
Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска
Отпускают по рецепту.
Производитель
АО «Фармасинтез», Россия.
Юридический адрес: 664007, г. Иркутск, Красногвардейская д.23, оф. 3.
Адрес производственной площадки: 664040, г. Иркутск ул.Р. Люксембург, д.184.
