КЛОЗАПИН АВЕКСИМА: инструкция по применению, классификация

ПроизводительОбщество с ограниченной ответственностью "Авексима Сибирь" (Россия)

Регистрационный номерЛП-006570

Дата регистрации17.11.2020

Владелец РУОткрытое акционерное общество "Авексима" (Россия)

Действующие веществаКлозапин

АТХ классификация

N05AH02 - Clozapine

Фармако-терапевтические группы

Антипсихотическое средство (нейролептик)

Форма выпуска

Таблетки

ТипЛекарственный препарат

Условия отпуска из аптекПо рецепту

СтатусВыдано по правилам ЕАЭС

Ссылка на оригиналhttps://rlp.minzdrav.gov.ru/registry/grls/medications/0ae96541-9745-180b-8197-475223f76810

Действующее вещество: клозапин – 25,00 мг/100,00 мг
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат – 56,50 мг/103,75 мг, крахмал картофельный – 15,00 мг/37,50 мг, повидон К-25 (поливинилпирролидон среднемолекулярный медицинский) – 2,00 мг/5,00 мг, магния стеарат – 1,00 мг/2,50 мг, кремния диоксид коллоидный – 0,50 мг/1,25 мг.

Для дозировки 25 мг: круглые, плоскоцилиндрические таблетки светло-желтого цвета с фаской.
Для дозировки 100 мг: круглые, плоскоцилиндрические таблетки светло-желтого цвета с фаской и риской.

Относится к списку сильнодействующих веществ для целей ст. 234 и других статей УК РФ.

Препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА может вызывать развитие агранулоцитоза, т.е. снижение абсолютного числа нейтрофилов < 500/мм³ (0,5×10⁹/л). Поскольку проявления агранулоцитоза могут приводить к развитию серьезных инфекционных заболеваний и летальному исходу, перед началом применения препарата КЛОЗАПИН АВЕКСИМА следует определить число лейкоцитов и нейтрофилов. Начинать лечение препаратом следует только в том случае, если абсолютное число лейкоцитов и нейтрофилов находятся в пределах нормы, т.е. число лейкоцитов ≥ 3500/мм³ (3,5×10⁹/л), а абсолютное число нейтрофилов > 2000/мм³ (2,0×10⁹/л). Кроме того, при применении препарата необходимо регулярно определять число лейкоцитов и абсолютное число нейтрофилов. Следует незамедлительно прекратить и не возобновлять лечение препаратом КЛОЗАПИН АВЕКСИМА в случае, если абсолютное число лейкоцитов снижается <2500/мм³ (< 2,5×10⁹), а абсолютное число нейтрофилов <1000/мм³ (1,0×10⁹/л). Пациенту, получающему препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА, необходимо напоминать о том, что при появлении каких-либо признаков и симптомов агранулоцитоза или инфекционного заболевания (например, повышение температуры тела, слабость, заторможенность или боль в горле) следует немедленно связаться с лечащим врачом.

При применении препарата КЛОЗАПИН АВЕКСИМА отмечены случаи развития миокардита и кардиомиопатии с летальным исходом. У пациентов, у которых возник миокардит или кардиомиопатия, вызванные клозапином, не следует проводить повторное лечение препаратом. Следует заподозрить диагноз миокардита или кардиомиопатии при развитии таких симптомов, как боль в груди, тахикардия, ощущение сердцебиения, одышка, повышение температуры тела, гриппоподобные симптомы, артериальная гипотензия или при появлении изменений на ЭКГ.

Клозапин – атипичный нейролептик, оказывает антипсихотическое и седативное действие, не вызывая при этом выраженных экстрапирамидных реакций и практически не влияя на концентрацию пролактина в крови. В экспериментальных исследованиях показано, что клозапин не вызывает каталепсии и не подавляет стереотипное поведение, вызванное введением апоморфина или амфетамина.

Клозапин оказывает слабое блокирующее действие в отношении дофаминовых D1-, D2-, D3- и D5-рецепторов и выраженное блокирующее действие в отношении D4-рецепторов. Кроме того, он обладает выраженным а-адреноблокирующим, антихолинергическим, антигистаминным эффектами, а также подавляет реакцию активации на электроэнцефалограмме (ЭЭГ). Показано также, что клозапин обладает антисеротонинергическими свойствами.

Клинически клозапин оказывает быстрый и заметный седативный эффект, а также антипсихотическое действие, особенно у пациентов с шизофренией, резистентной к лечению другими антипсихотическими препаратами.
Доказана эффективность клозапина в отношении продуктивных и негативных симптомов шизофрении, как при краткосрочном, так и при длительном применении, кроме того, наблюдалась положительная динамика некоторых когнитивных нарушений.
При наблюдении за 980 пациентами в течение 2 лет показано, что у пациентов, получающих клозапин, риск суицидального поведения (оценивалось как число попыток суицида, так и госпитализаций для предотвращения суицида) был на 24% ниже, чем у пациентов, получавших оланзапин. Отличительным качеством клозапина является то, что он практически не вызывает выраженных экстрапирамидных реакций, таких как острая дистония и поздняя дискинезия. Побочные эффекты в виде паркинсонизма и акатизии отмечаются редко. В отличие от других нейролептиков, клозапин не вызывает увеличения или вызывает очень незначительное увеличение концентрации пролактина, что позволяет избежать таких побочных эффектов, как гинекомастия, аменорея, галакторея и импотенция.
Потенциально серьезными побочными реакциями терапии клозапином являются гранулоцитопения и агранулоцитоз, частота возникновения которых составляет соответственно 3% и 0,7%.

Всасывание

После приема внутрь клозапин всасывается на 90-95%. Прием пищи не влияет на скорость и степень всасывания. За счет умеренного метаболизма при первом прохождении через печень абсолютная биодоступность клозапина составляет 50-60%.

Распределение

В равновесном состоянии на фоне приема препарата 2 раза в сутки максимальная концентрация в крови достигается в среднем через 2,1 часа (от 0,4 до 4,2 часа), объем распределения составляет 1,6 л/кг. Связывание клозапина с белками плазмы крови составляет около 95%.

Метаболизм

Клозапин практически полностью метаболизируется изоферментами CYP1A2 и 3A4, и в некоторой степени изоферментом СYP2C19 и 2D6. Из основных метаболитов активностью обладает лишь один – десметилпроизводное. Его фармакологическое действие подобно действию клозапина, но выражено значительно слабее и менее продолжительно.

Выведение

Выведение клозапина носит двухфазный характер, период полувыведения конечной фазы в среднем составляет 12 часов (от 6 до 26 часов). После однократного приема клозапина в дозе 75 мг период полувыведения конечной фазы составляет в среднем 7,9 часов. Это значение возрастает до 14,2 часов при достижении равновесного состояния в результате применения препарата в дозе 75 мг в сутки в течение не менее 7 дней. В неизменном виде клозапин обнаруживается в моче и кале лишь в следовых количествах. Около 50% принятой дозы клозапина выводится в виде метаболитов почками и 30% – через кишечник.

Линейность

Отмечено, что в равновесном состоянии при увеличении суточной дозы препарата с 37,5 мг до 75 мг и 150 мг (разделенной на 2 приема), наблюдается линейное дозозависимое увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC), а также увеличение максимальной и минимальной концентрации в плазме крови.

Лечение пациентов с шизофренией, резистентной к терапии, то есть при отсутствии эффекта от применения типичных нейролептиков или при их непереносимости.

Отсутствие эффекта определяется как отсутствие удовлетворительного клинического улучшения, несмотря на лечение, по крайней мере, двумя имеющимися нейролептиками в адекватных дозах в течение необходимого периода времени.
Непереносимость определяется как невозможность добиться достаточного клинического улучшения при применении типичных нейролептиков в связи с развитием тяжелых и неподдающихся коррекции нежелательных неврологических реакций (экстрапирамидные побочные явления или поздняя дискинезия).

С целью уменьшения риска повторного возникновения суицидального поведения у пациентов с шизофренией или шизоаффективным психозом с хроническим риском повторного возникновения суицидального поведения по данным истории болезни и текущей клинической картины.

Под суицидальным поведением понимаются действия пациента, в результате которых высок риск его/ее смерти.

С целью коррекции психотических расстройств у пациентов с болезнью Паркинсона при неэффективности стандартного лечения.

Неэффективность стандартного лечения определяется как недостаточный контроль психотических симптомов и/или ухудшение двигательных функций, приемлемое с точки зрения функционального статуса, после принятия следующих мер:

отмены антихолинергических препаратов, в том числе трициклических антидепрессантов;
попытки уменьшить дозу антипаркинсонического препарата, обладающего дофаминэргическим эффектом.

Повышенная чувствительность к клозапину или любым другим компонентам препарата.
Невозможность регулярного проведения клинического анализа крови с определением лейкоцитарной формулы.
Токсическая или идиосинкратическая гранулоцитопения/агранулоцитоз в анамнезе (за исключением развития гранулоцитопении/агранулоцитоза вследствие ранее применявшейся химиотерапии).
Нарушения функции костного мозга.
Эпилепсия, резистентная к проводимой терапии.
Алкогольный или другие токсические психозы, лекарственные интоксикации, коматозные состояния.
Коллапс и/или угнетение центральной нервной системы (ЦНС) любой этиологии.
Тяжелые заболевания почек или сердца (например, миокардит).
Активные заболевания печени, сопровождающиеся тошнотой, анорексией или желтухой; прогрессирующие заболевания печени, печеночная недостаточность.
Одновременное применение с другими лекарственными препаратами, обладающими выраженным потенциалом вызывать агранулоцитоз, включая нейролептики длительного высвобождения.
Не следует применять клозапин одновременно с другими лекарственными препаратами, которые обладают выраженным потенциалом вызывать агранулоцитоз, включая нейролептики длительного высвобождения.
Паралитическая кишечная непроходимость.
Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Если у Вас одно из перечисленных заболевании, перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.
Препарат следует с осторожностью применять у пациентов с высоким риском развития нарушений мозгового кровообращения, а также у пожилых пациентов с деменцией.

В связи с тем, что клозапин может вызывать развитие агранулоцитоз, обязательным условием является соблюдение следующих мер предосторожности.
Одновременно с клозапином не следует применять лекарственные препараты, обладающие выраженным угнетающим действием на функцию костного мозга. Кроме того, следует избегать одновременного применения антипсихотических препаратов длительного действия в форме депо, которые обладают потенциальным миелосупрессивным действием и не могут быть быстро выведены из организма при необходимости (например, при возникновении гранулоцитопении).
У пациентов, имеющих в анамнезе первичное заболевание костного мозга, возможно применение клозапина только в том случае, когда ожидаемый эффект терапии превосходит риск развития нежелательных реакций. Перед началом лечения клозапином таким пациентам следует пройти тщательное обследование у гематолога.
Особое внимание следует уделять пациентам, имеющим низкое число лейкоцитов вследствие доброкачественной этнической нейтропении. Лечение клозапином в таких случаях может быть начато после получения согласия гематолога.

Препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА обладает м-холиноблокирующей активностью, что может вызывать побочные эффекты со стороны различных органов и систем организма.
Тщательное наблюдение показано пациентам с гиперплазией предстательной железы и закрытоугольной глаукомой. Возможно, из-за своих антихолинергических свойств клозапин может вызывать нарушение перистальтики кишечника, степень тяжести которой варьирует от запора до кишечной непроходимости, закупорки копролитами и паралитической кишечной непроходимости. Описаны редкие случаи летального исхода.

В экспериментальных исследованиях у животных отмечалось токсическое действие препарата. Данные о применении препарата при беременности отсутствуют.
Препарат следует применять у беременных только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает риск для плода.
Новорожденные, подвергшиеся воздействию антипсихотических средств в третьем триместре беременности, находятся в группе риска развития экстрапирамидных расстройств и/или синдрома «отмены» после рождения. У таких новорожденных отмечалось развитие ажитации, мышечной гипертонии, гипотонии, тремора, сонливости, респираторного дистресс-синдрома и расстройств питания. Степень тяжести симптомов варьировала от легкой до тяжелой, требовавшей интенсивности терапии и длительной госпитализации.
Нейролептики, в т.ч. препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА, следует применять при беременности только при очевидной необходимости. При необходимости прекращения применения препарата во время беременности отмену лечения препаратом КЛОЗАПИН АВЕКСИМА следует производить постепенно.

Исследования, проведенные у животных, позволяют предполагать, что клозапин выводится с грудным молоком и влияет на новорожденного, в связи с чем при применении препарата грудное вскармливание следует прекратить.

При применении других нейролептиков у некоторых пациенток репродуктивного возраста может возникнуть аменорея. При переводе таких пациенток на лечение клозапином возможно восстановление нормального менструального цикла. В этой связи пациенткам репродуктивного возраста следует применять надежные методы контрацепции.

Таблетки препарата КЛОЗАПИН АВЕКСИМА принимают внутрь.
Применять клозапин следует только в том случае, если до начала лечения число лейкоцитов и абсолютное число нейтрофилов находятся в пределах нормы, то есть > 3500/мм³ (3,5×10⁹/л), а абсолютное число нейтрофилов ≥ 2000/мм³ (2,0×10⁹/л). Кроме того, при применении препарата необходимо наличие возможности регулярно определять число лейкоцитов и абсолютное число нейтрофилов: еженедельно на протяжении первых 18 недель, в дальнейшем не реже одного раза в 4 недели на протяжении всего курса лечения, а также спустя 4 недели после окончания лечения.
Дозу препарата следует подбирать индивидуально. У каждого пациента следует применять минимальную эффективную дозу. С целью минимизации риска развития гипотензии, судорожных приступов и седативного эффекта дозу следует подбирать с осторожностью, разделяя суточную дозу на несколько приемов.
У пациентов, получающих лекарственные препараты, взаимодействующие с клозапином (такие как бензодиазепины или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), необходима адекватная коррекция дозы препарата.

Применять клозапин в комбинации с другими нейролептиками не рекомендуется. В том случае, когда лечение клозапином необходимо начать у пациента, уже принимающего нейролептик внутрь, снижение дозы или отмену предшествующего препарата следует производить постепенно. На основании клинических данных лечащий врач должен определить необходимость прекращения приема другого нейролептика перед началом терапии клозапином.

Шизофрения, резистентная к терапии

Начальный этап лечения: в первый день применяют по 12,5 мг (1/2 таблетки 25 мг) 1 раз или 2 раза в день (для точности дозирования следует использовать таблетки клозапина 25 мг с риской). Во второй день 1 или 2 таблетки препарата по 25 мг. В дальнейшем при условии хорошей переносимости, дозу препарата можно медленно увеличивать на 25-50 мг так, чтобы в течение 2-3 недель достичь суточной дозы, составляющей до 300 мг. Затем при необходимости суточную дозу можно увеличивать на 50-100 мг каждые 3-4 дня или, предпочтительней, 7 дней.
Терапевтический диапазон доз. У большинства пациентов наступление антипсихотического действия препарата следует ожидать при применении суточной дозы клозапина 300-450 мг (в несколько приемов). У некоторых пациентов эффективнее может оказаться меньшая доза, другим может потребоваться доза до 600 мг в сутки. Суточную дозу можно делить на отдельные приемы неравномерно, принимая ее большую часть перед сном.
Максимальная доза. Для достижения полного терапевтического эффекта некоторым пациентам требуется применение более высокой дозы препарата. В этом случае целесообразно постепенное увеличение дозы (каждый раз не более чем на 100 мг) до достижения 900 мг в сутки. Следует принимать во внимание возможность более частого развития побочных эффектов (в частности, появление судорог) при применении дозы, превышающей 450 мг в сутки.
Поддерживающая доза. После достижения максимального терапевтического эффекта возможно применение более низких поддерживающих доз. Уменьшать дозу препарата следует медленно и с осторожностью. Поддерживающее лечение должно продолжаться не менее 6 месяцев. Если суточная доза препарата не превышает 200 мг, можно перейти на однократный вечерний прием препарата.

В случае запланированного прекращения лечения препаратом КЛОЗАПИН АВЕКСИМА рекомендуется постепенное уменьшение дозы в течение 1-2 недель. При необходимости внезапной отмены препарата (например, в случае развития лейкопении) следует установить тщательное наблюдение за пациентом в связи с возможным обострением психотической симптоматики и развитием синдрома отмены, связанного с прекращением антихолинергического действия препарата, проявляющегося в виде профузного потоотделения, головной боли, тошноты, рвоты и диареи.

Если после последнего применения препарата КЛОЗАПИН АВЕКСИМА прошло более 2-х дней, лечение следует возобновлять, начиная с дозы 12,5 мг (1/2 таблетки 25 мг) 1 или 2 раза в течение первого дня. Для точности дозирования следует использовать таблетки клозапина 25 мг с риской. При хорошей переносимости данной дозы, в последующем увеличение дозы до достижения терапевтического эффекта можно осуществлять быстрее, чем это рекомендуется для начала лечения препаратом. Однако если у пациента в первоначальный период лечения отмечались остановка дыхания или сердечной деятельности, но затем дозу препарата удалось успешно довести до терапевтической, увеличение дозы при повторном применении препарата следует осуществлять с особой осторожностью.

При лечении пациентов с шизофренией и шизоаффективным психозом, имеющим риск повторного возникновения суицидального поведения, следует придерживаться тех же рекомендаций по способу применения и дозированию, которые приведены для пациентов с шизофренией, резистентной к терапии.
Для снижения риска суицидального поведения рекомендуется применение препарата КЛОЗАПИН АВЕКСИМА, по крайней мере, в течение 2-х лет. После двухлетнего курса лечения рекомендуется повторно оценить риск суицидального поведения. Далее необходимость продолжения терапии клозапином определяется на основании регулярной тщательной оценки риска повторного возникновения суицидального поведения.

Начальная доза клозапина не должна превышать 12,5 мг (1/2 таблетки 25 мг), ее следует принимать вечером. Далее дозу следует увеличивать на 12,5 мг, не чаще, чем 2 раза в неделю, до максимальной 50 мг. Дозу 50 мг следует применять не ранее конца второй недели после начала лечения. Всю суточную дозу предпочтительно принимать в 1 прием вечером.
Терапевтический диапазон доз. Средняя эффективная доза составляет в среднем 25-37,5 мг в сутки. В случае, если лечение суточной дозой 50 мг по крайней мере в течение 1 недели, не обеспечивает удовлетворительного терапевтического эффекта, возможно дальнейшее осторожное увеличение дозы не более чем на 12,5 мг в неделю. Для точности дозирования следует использовать таблетки клозапина 25 мг с риской. Дозу 50 мг в сутки можно превышать в исключительных случаях. Не следует превышать дозу 100 мг в сутки.

Увеличение дозы следует ограничить или отложить в случае развития ортостатической гипотензии, выраженного седативного эффекта или спутанности сознания. В течение первых недель лечения необходим контроль артериального давления.

Поддерживающая доза. Увеличение дозы антипаркинсонических препаратов, если это показано на основании оценки двигательного статуса, возможно не ранее, чем через 2 недели после полного купирования психотических симптомов.
Если увеличение вызывает повторное появление психотических симптомов, дозу клозапина можно увеличить на 12, 5 мг в неделю до максимальной дозы 100 мг в сутки, принимаемой в 1 или 2 приема (см. выше).

При завершении терапии рекомендуется постепенно уменьшать суточную дозу на 12,5 мг не чаще, чем 1 раз в неделю (предпочтительнее, в 2 недели). Для точности дозирования следует использовать таблетки клозапина 25 мг с риской. Лечение должно быть сразу же прекращено в случае развития нейтропении или агранулоцитоза. В этой ситуации необходимо тщательное психиатрическое наблюдение, так как симптомы могут быстро рецидивировать.

В случае развития эозинофилии рекомендовано отменить лечение препаратом КЛОЗАПИН АВЕКСИМА, если число эозинофилов превышает 3000/мм³, возобновить лечение следует только после уменьшения числа эозинофилов менее 1000/мм³.

Рекомендовано отменить лечение препаратом КЛОЗАПИН АВЕКСИМА, если число тромбоцитов снижается менее 50000/мм³.

За 10 дней до начала лечения клозапином следует определить число лейкоцитов и лейкоцитарную формулу, чтобы убедиться в том, что препарат будут получать только пациенты с нормальными показателями (число лейкоцитов ≥ 3500/мм³ и абсолютное число нейтрофилов ≥ 2000 мм³). После начала терапии препаратом КЛОЗАПИН АВЕКСИМА число лейкоцитов и абсолютное число нейтрофилов следует контролировать еженедельно на протяжении 18 недель, в последующем – не реже одного раза в 4 недели в течение всего срока приема препарата КЛОЗАПИН АВЕКСИМА, и через 4 недели после полной отмены препарата.
Во время каждого визита лечащий врач должен напоминать пациенту о необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении любых симптомов инфекционного заболевания, при повышении температуры тела, боли в горле или других гриппоподобных симптомах. В случае возникновения любых симптомов инфекции следует немедленно определить лейкоцитарную формулу крови.

В первые 18 недель лечения:
- Если число лейкоцитов уменьшается до 3500-3000/мм³ и/или абсолютное число нейтрофилов уменьшается до 2000-1500/мм³, контроль этих показателей следует проводить, по крайней мере, 2 раза в неделю.
- Если число лейкоцитов уменьшается до < 3000/мм³ или абсолютное число нейтрофилов уменьшается до <1500/мм³, препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА следует немедленно отменить.
После 18 недель терапии:
- Если число лейкоцитов уменьшается до 3000-2500/мм³ и/или абсолютное число нейтрофилов – до 1500-1000/мм³, гематологический контроль с минимальной частотой 2 раза в неделю необходим.
- Если число лейкоцитов уменьшается до < 2500/мм³ или абсолютное число нейтрофилов – до < 1000/мм³, препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА следует немедленно отменить.

Кроме того, если в период терапии препаратом КЛОЗАПИН АВЕКСИМА отмечается существенное уменьшение числа лейкоцитов по сравнению с исходным уровнем, следует провести повторное определение числа лейкоцитов и лейкоцитарной формулы. Существенным считают однократное уменьшение числа лейкоцитов на 3000/мм³ и более, или в случае суммарного уменьшения на 3000/мм³ или более в течение 3-х недель.

Ежедневное определение числа лейкоцитов и лейкоцитарной формулы и тщательное наблюдение за пациентами в отношении возникновения у них гриппоподобных симптомов или других признаков, указывающих на наличие инфекционного заболевания.
После отмены препарата гематологический контроль проводится до полной нормализации гематологических показателей.
Если после отмены препарата КЛОЗАПИН АВЕКСИМА наблюдается дальнейшее уменьшение числа лейкоцитов ниже 2000/мм³ и/или абсолютного числа нейтрофилов ниже 1000/мм³ лечение этого состояния следует проводить под руководством опытного гематолога. По возможности пациент должен быть госпитализирован в специализированное гематологическое отделение, где возможно помещение в отдельный бокс и введение гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора или гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.
Терапию колониестимулирующим фактором рекомендуется прекращать после увеличения числа нейтрофилов до уровня, превышающего 1000/мм³.
У пациентов, которым клозапин был отменен в связи с развитием лейкопении и/или нейтропении, нельзя применять его повторно.
Для подтверждения значений гематологических показателей рекомендуется проводить на следующий день повторный анализ крови, однако препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА следует отменить уже после получения результатов первого анализа.

Таблица 1. Контроль показателей крови в течение первых 18 недель лечения препаратом КЛОЗАПИН АВЕКСИМА

Количество клеток крови	Необходимые действия
Число лейкоцитов/мм³ (/л)	Абсолютное число нейтрофилов/мм³ (/л)
≥ 3500	≥2000
(≥3,5×10⁹)	(≥2,0×10⁹)
3000-3500	1500-2000
(3,0×10⁹-3,5×10⁹)	(1,5×10⁹ - 2,0×10⁹)
<3000 (<3,0×10⁹)	< 1500 (<1,5×10⁹)
	Продолжение лечения препаратом КЛОЗАПИН АВЕКСИМА.
	Продолжение лечения препаратом КЛОЗАПИН АВЕКСИМА. Контроль анализа крови 2 раза в неделю до стабилизации показателей или увеличения количества нейтрофилов и лейкоцитов.
	Незамедлительное прекращение лечения препаратом КЛОЗАПИН АВЕКСИМА. Контроль анализов крови каждый день до нормализации показателей. Контроль инфекционных осложнений. Прием препарата КЛОЗАПИН АВЕКСИМА не возобновлять.

Таблица 2. Контроль показателей крови после первых 18 недель лечения препаратом КЛОЗАПИН АВЕКСИМА

Количество клеток крови	Необходимые действия
Число лейкоцитов/мм³ (/л)	Абсолютное число нейтрофилов/мм³ (/л)
≥3000	≥1500
(>3,0×10⁹)	(> 1,5×10⁹)
2500-3000 (2,5×10⁹ - 3,0×10⁹)	1000-1500 (1,0×10⁹-1,5×10⁹)
<2500 (<2,5×10⁹)	< 1000 (<1,0×10⁹)
	Продолжение лечения препаратом КЛОЗАПИН АВЕКСИМА.
	Продолжение лечения препаратом КЛОЗАПИН АВЕКСИМА. Контроль анализа крови 2 раза в неделю до стабилизации показателей или увеличения количества нейтрофилов и лейкоцитов.
	Незамедлительное прекращение лечения препаратом КЛОЗАПИН АВЕКСИМА. Контроль анализов крови каждый день до нормализации показателей. Контроль инфекционных осложнений. Прием препарата КЛОЗАПИН АВЕКСИМА не возобновлять.

Прерывание терапии в связи с негематологическими причинами. Пациентам, у которых терапия препаратом КЛОЗАПИН АВЕКСИМА, продолжавшаяся более 18 недель, была прервана на срок более 3 дней (но менее 4 недель), показан еженедельный контроль числа лейкоцитов и нейтрофилов в крови в течение дополнительных 6 недель. Если при этом гематологических изменений не отмечается, дальнейший контроль гематологических показателей может осуществляться не реже, чем 1 раз в 4 недели. Если же терапия препаратом КЛОЗАПИН АВЕКСИМА была прервана на 4 недели или более, в последующие 18 недель лечения требуется еженедельный гематологический контроль.

Если в первые 18 недель лечения препаратом КЛОЗАПИН АВЕКСИМА число лейкоцитов уменьшается до 3,0-3,5×10⁹/л (3000-3500/мм³) и/или АЧН уменьшается до 1,5-2,0×10⁹/л (1500-2000/мм³), общий анализ крови требуется проводить, по крайней мере, 2 раза в неделю. То же требование действует и в том случае, если после 18 недель лечения число лейкоцитов уменьшается до 2,5-3,0×10⁹/л (2500-3000/мм³) и/или АЧН уменьшается до 1,0-1,5×10⁹/л (1000-1500/мм³).
При значительном уменьшении числа лейкоцитов относительно исходного значения, необходимо повторно определить число лейкоцитов и лейкоцитарную формулу. «Значительное» снижение определяют, как единовременное уменьшение числа лейкоцитов на 3,0×10⁹/л (3000/мм³) или более, либо как суммарное уменьшение на 3,0×10⁹/л (3000/мм³) или более в течение 3-недельного периода.
Препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА следует немедленно отменить, если в первые 18 недель лечения число лейкоцитов уменьшается до < 3,0×10⁹/л (3000/мм³) или АНЧ уменьшается до <1,5×10⁹/л (1500/мм³), либо если в период после 18 недель лечения число лейкоцитов уменьшается до < 2,5×10⁹/л (2500/мм³) или АНЧ уменьшается до < 1,0×10⁹/л (1000/мм³).
Впоследствии число лейкоцитов и число других форменных элементов крови следует определять ежедневно, а пациентов следует пристально наблюдать на предмет развития гриппоподобных симптомов или других симптомов, указывающих на инфекционное заболевание. После отмены препарата КЛОЗАПИН АВЕКСИМА контролировать показатели крови следует до тех пор, пока они не возвратятся к норме.
Если, несмотря на отмену препарата КЛОЗАПИН АВЕКСИМА, число лейкоцитов уменьшилось ниже 2,0×10⁹/л (2000/мм³) и/или АЧН уменьшилось ниже 1,0×10⁹/л (1000/мм³), лечение этого состояния следует проводить под руководством опытного гематолога.
По возможности, пациента следует направить в специализированное гематологическое отделение, где возможно размещение его в отдельном боксе и применение ГМ-КСФ (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор) или Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор). Колониестимулирующий фактор рекомендуется отменить после того, как АЧН вновь увеличится до уровня выше 1,0×10⁹/л (1000/мм³).
В случае развития инфекционного заболевания следует немедленно начать антибиотикотерапию в связи с возможностью развития септического шока.
У пациентов, которым препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА был отменен по причине низкого числа лейкоцитов (см. выше), не рекомендовано повторное применение препарата. Для подтверждения значений гематологических показателей анализ крови рекомендуется проводить два дня подряд, однако препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА следует отменить уже после получения результатов первого анализа.
В случае развития эозинофилии отменять препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА рекомендуется, если число эозинофилов превышает 3,0×10⁹/л (3000/мм³), а возобновлять лечение можно только после уменьшения числа эозинофилов до уровня ниже 1,0×10⁹/л (1000/мм³).
В случае развития тромбоцитопении препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА рекомендовано отменить, если число тромбоцитов уменьшилось до < 50×10⁹/л (50 000/мм³).

У пациентов с заболеванием сердца препарат следует применять в низкой начальной дозе (в первый день - 12,5 мг в один прием). Дозу следует увеличивать медленно и постепенно. Для точности дозирования следует использовать таблетки клозапина 25 мг с риской. Пациентам с заболеваниями ССС тяжелой степени препарат противопоказан. Пациентов с заболеваниями сердца, в анамнезе или, у которых при физикальном обследовании выявлены нарушения со стороны сердца, следует направлять к специалисту для прохождения дальнейшего обследования, которое должно включать ЭКГ. У таких пациентов препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА следует применять только в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск. Лечащий врач должен рассмотреть вопрос о проведении ЭКГ перед началом лечения.
На фоне применения препарата КЛОЗАПИН АВЕКСИМА может возникнуть ортостатическая гипотензия с обмороком или без него. В редких случаях (примерно у одного пациента из 3000) коллапс может быть тяжелым и сопровождаться остановкой кровообращения и/или дыхания с возможным летальным исходом. Вероятность подобных явлений увеличивается на этапе начального подбора дозы (в особенности в случае быстрого увеличения дозы); очень редко они возникали даже после первого применения препарата. Подобные осложнения, по-видимому, чаще возникают на фоне применения препарата одновременно с бензодиазепинами или другими психотропными средствами. В связи с этим в начале лечения препаратом КЛОЗАПИН АВЕКСИМА необходимо обеспечивать тщательное медицинское наблюдение пациента.

В первые два месяца лечения в редких случаях может возникать тахикардия покоя, сопровождающаяся аритмией, одышкой или симптомами сердечной недостаточности; в очень редких случаях названные явления могут возникать и на более поздних этапах лечения. Если подобные симптомы возникают (в особенности в период подбора дозы), следует, как можно раньше провести диагностические мероприятия с тем, чтобы исключить миокардит. Симптомы миокардита, вызванного клозапином, так же могут напоминать симптомы инфаркта миокарда или гриппа. Также отмечались случаи инфаркта миокарда с летальным исходом. Однако из-за тяжелого заболевания сердца, имевшегося у пациентов еще до начала лечения, оценить причинно-следственную связь с применением препарата представлялось затруднительным.
При подозрении на миокардит или кардиомиопатию препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА следует немедленно отменить, а пациента без промедления направить к кардиологу. В пострегистрационном периоде получены сообщения о случаях миокардита, в т.ч. с летальными исходами.
Такие же признаки и симптомы могут возникать и на более поздних стадиях лечения, и в очень редких случаях могут быть связаны с кардиомиопатией. В подобных случаях показано дальнейшее обследование. При подтверждении диагноза кардиомиопатии препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА должен быть отменен.
У пациентов, у которых возникли миокардит или кардиомиопатия, вызванные клозапином, повторное применение его не рекомендуется.
В ряде случаев одновременно с миокардитом (примерно в 14 % случаев) и перикардитом/перикардиальным выпотом отмечалась эозинофилия; однако является ли эозинофилия надежным предиктором кардита, неизвестно. Возможно развитие недостаточности митрального клапана у пациентов, у которых диагностирована кардиомиопатия на фоне лечения препаратом. Получены сообщения о случаях развития недостаточности митрального клапана у пациентов с кардиомиопатией, связанной с терапией клозапином. В указанных случаях при двухмерной эхокардиографии отмечена регургитация слабой или средней степени.
У пациентов с болезнью Паркинсона в первые недели лечения следует контролировать артериальное давление в положении стоя и лежа.

Как и другие антипсихотические препараты, препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА рекомендуется с осторожностью применять у пациентов, у которых диагностировано заболевание ССС или удлинение интервала QT в семейном анамнезе. Как и другие антипсихотические препараты, препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА рекомендуется с осторожностью применять одновременно с лекарственными препаратами, способными удлинять интервал QTc.

На фоне применения некоторых атипичных антипсихотиков у пациентов с деменцией риск нежелательных цереброваскулярных явлений увеличивался приблизительно в 3 раза. Причина, по которой риск подобных явлений увеличивается, не установлена. Повышенный риск развития подобных явлений нельзя исключить и для других антипсихотических препаратов или для других категорий пациентов. В этой связи препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА следует с осторожностью применять у пациентов, у которых имеются факторы риска развития инсульта.

Препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА может снижать судорожный порог. Поскольку на фоне применения препарата КЛОЗАПИН АВЕКСИМА отмечались эпилептические судороги, частота и выраженность которых зависели от дозы препарата, пациентов с эпилепсией в анамнезе во время лечения препаратом КЛОЗАПИН АВЕКСИМА следует пристально наблюдать. В подобных случаях следует уменьшить дозу препарата и при необходимости начать противосудорожную терапию.
У пациентов с судорожными приступами в анамнезе доза препарата в первый день должна составлять 12,5 мг 1 раз в сутки; дальнейшее увеличение дозы следует проводить медленно и постепенно. Для точности дозирования следует использовать таблетки клозапина 25 мг с риской.

На фоне приема препарата КЛОЗАПИН АВЕКСИМА температура тела у пациентов может временно повышаться до 38 °С и выше (с наибольшей вероятностью в первые 3 недели лечения). Как правило, подобная лихорадка является доброкачественной. В ряде случаев она может сопровождаться увеличением или уменьшением числа лейкоцитов. Пациентов с лихорадкой следует тщательным образом обследовать с целью исключения инфекционного заболевания или агранулоцитоза. В случае высокой лихорадки следует принять во внимание возможность ЗНС. Если диагностирован ЗНС, следует немедленно отменить препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА и начать необходимые терапевтические мероприятия.
Препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА может оказывать седативное действие и вызывать увеличение массы тела, тем самым увеличивая риск тромбоэмболии; по этой причине следует избегать иммобилизации.

Препарат может вызывать возникновение судорог, сомноленции, постуральной гипотензии, сенсорной и двигательной нестабильности, что может приводить к падениям и, как следствие, переломам или другим травмам. Перед началом терапии антипсихотическими препаратами у пациентов с сопутствующими заболеваниями, состояниями, или получающих одновременную медикаментозную терапию, которые могут усугублять вышеуказанные эффекты, следует оценить риск падений. Следует повторно оценивать данный риск у пациентов, получающих длительную терапию антипсихотическими препаратами.

Препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА обладает антихолинергической активностью, что может обуславливать побочные действия со стороны различных органов и систем организма, поэтому у пациентов с увеличением простаты и закрытоугольной глаукомой клозапин следует применять под пристальным наблюдением. Возможно, из-за своего антихолинергического действия клозапин может вызывать нарушения перистальтики кишечника, степень выраженности которых варьирует от запора до калового завала, кишечной непроходимости, пареза кишечника, мегаколона и инфаркта/ишемии кишечника. В редких случаях подобные явления приводили к летальному исходу.
Пациентов, получающих препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА, следует тщательно наблюдать на предмет возникновения запоров и при необходимости своевременно назначать корректирующую терапию с целью предотвращения осложнений.
С особой осторожностью препарат следует применять у пациентов с заболеваниями толстой кишки или оперативными вмешательствами на органах нижнего этажа брюшной полости в анамнезе, которые одновременно получают препараты, способные вызывать запор (в особенности препараты с антихолинергической активностью, например, различные антипсихотические препараты, антидепрессанты и антипаркинсонические препараты), поскольку последние могут усугубить ситуацию. Запор крайне важно распознавать и активно лечить.
Особая осторожность требуется при рассмотрении вопроса о применении препарата КЛОЗАПИН АВЕКСИМА одновременно с бензодиазепинами (или с другими препаратами центрального действия).

На фоне применения атипичных антипсихотических препаратов, в том числе препарата КЛОЗАПИН АВЕКСИМА, отмечались метаболические нарушения, которые могут увеличивать риск развития осложнений со стороны ССС и нарушений мозгового кровообращения. К числу таких метаболических нарушений могут относиться гипергликемия, дислипопротеинемия и увеличение массы тела. Хотя некоторые метаболические нарушения могут возникать на фоне применения любых атипичных антипсихотических препаратов, каждый препарат этого класса характеризуется своим собственным спектром побочных эффектов.

Гипергликемия

Сообщалось о случаях сахарного диабета и тяжелой гипергликемии (иногда ведущей к кетоацидозу или гиперосмолярной коме), которая возникла даже на фоне применения клозапина у пациентов без гипергликемии в анамнезе. Причинно-следственной связи между этими явлениями и применением препарата КЛОЗАПИН АВЕКСИМА установлено не было, хотя после отмены препарата у большинства пациентов концентрация глюкозы в крови возвращалась к норме. В небольшом числе случаев отмечалась положительная связь с повторным применением препарата. Влияние препарата КЛОЗАПИН АВЕКСИМА на метаболизм глюкозы у пациентов с уже имевшимся сахарным диабетом не изучали. У пациентов с сахарным диабетом, которые начинают применять атипичные антипсихотические препараты, следует регулярно определять концентрацию глюкозы в сыворотке крови. У пациентов с факторами риска сахарного диабета (в частности, с избыточной массой тела и сахарным диабетом в семейном анамнезе), которые начинают применять атипичные антипсихотические препараты, до начала лечения и периодически в ходе лечения следует определять концентрацию глюкозы крови натощак. Если у пациентов, применяющих препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА, возникает гипергликемия с такими симптомами, как полидипсия, полиурия, полифагия или слабость, следует рассмотреть возможность развития нарушения толерантности к глюкозе. У пациентов, у которых на фоне применения атипичных антипсихотических препаратов возникают симптомы гипергликемии, следует определить концентрацию глюкозы натощак. В некоторых случаях после отмены атипичных антипсихотических препаратов концентрация глюкозы приходила в норму; в других случаях гипергликемия требовала дальнейшего лечения, несмотря на отмену препаратов. У пациентов с выраженной гипергликемией развившейся на фоне приема препарата, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата КЛОЗАПИН АВЕКСИМА.

Дислипопротеинемия

У пациентов, применяющих атипичные антипсихотические препараты, включая препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА, отмечались нарушения показателей липидного обмена. Показатели липидного обмена у таких пациентов рекомендуется контролировать (в начале и регулярно в ходе лечения).

Увеличение массы тела

У пациентов, принимающих атипичные антипсихотические препараты, включая препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА, отмечалось увеличение массы тела. Следует регулярно контролировать массу тела у таких пациентов.

Нарушения функции печени

Применение атипичных антипсихотических препаратов, в т.ч. препарата КЛОЗАПИН АВЕКСИМА у пациентов с заболеваниями печени возможно при регулярном контроле функции печени. Если во время лечения препаратом КЛОЗАПИН АВЕКСИМА развиваются симптомы, которые могут указывать на нарушение функции печени (такие как тошнота, рвота или потеря аппетита), следует немедленно определить показатели функции печени. В случае клинически значимого увеличения этих показателей или появления симптомов желтухи лечение препаратом КЛОЗАПИН АВЕКСИМА следует прекратить. Возобновить лечение можно только при условии нормализации показателей функции печени. В подобных случаях пациентов следует пристально наблюдать.

Нарушения функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести препарат следует применять в низкой начальной дозе (в первый день - 12,5 мг в один прием). Для точности дозирования следует использовать таблетки клозапина 25 мг с риской.

Пациенты в возрасте старше 60 лет

У пациентов данной возрастной группы лечение рекомендуется начинать с более низкой дозы.
На фоне применения препарата КЛОЗАПИН АВЕКСИМА может возникать ортостатическая гипотензия. Также отмечались редкие случаи тахикардии, которая может не исчезать в течение длительного времени. Данная категория пациентов, в особенности, пациенты с нарушением функции ССС, могут быть подвержены этим эффектам в большей степени, чем пациенты более молодого возраста. Кроме того, некоторые пациенты в возрасте > 60 лет могут быть особенно подвержены антихолинергическим эффектам препарата КЛОЗАПИН АВЕКСИМА (например, задержке мочеиспускания и запору).

Психоз/поведенческие расстройства у пациентов в возрасте старше 60 лет с деменцией

Клозапин не показан для лечения психоза/психотических расстройств у пациентов старше 60 лет с деменцией, так как эффективность и безопасность применения клозапина у пациентов данной категории не доказаны.
На фоне применения атипичных антипсихотических препаратов у пациентов в возрасте 60 лет с психозом/или поведенческими расстройствами, обусловленными деменцией, увеличивался риск смерти. Анализ данных показал, что у пациентов этой категории риск смерти на фоне применения указанных средств был в 1,6-1,7 раз выше, чем на фоне применения плацебо. К факторам, увеличивающим риск наступления смерти на фоне применения антипсихотических препаратов, относятся: седация, заболевание ССС (например, аритмия, внезапная сердечная смерть) или заболевание легких (например, пневмония с аспирацией или без нее).

При необходимости резкой отмены препарата КЛОЗАПИН АВЕКСИМА (например, по причине лейкопении) пациента следует тщательно обследовать на предмет возврата психотических симптомов и рикошетных холинергических симптомов, в частности повышенного потоотделения, головной боли, тошноты, рвоты и диареи.

Препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА может оказывать седативное действие и снижать порог судорожной готовности, поэтому пациентам следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами, особенно в первые недели лечения.

По 6, 10 или 12 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 30 таблеток в банку из полиэтилена, укупоренную крышкой. На банку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей или самоклеящуюся.
1, 2, 3, 4 или 5 контурных ячейковых упаковок или банку из полиэтилена вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.

По 10 или 12 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 30 таблеток в банку из полиэтилена, укупоренную крышкой. На банку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей или самоклеящуюся.
1, 2, 3, 4, 5 или 6 контурных ячейковых упаковок или банку из полиэтилена вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.

Хранить при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

3 года

Отпускают по рецепту.

ОАО «Авексима»
125284, Россия, г. Москва, Ленинградский проспект, д. 31А, стр.1.
Тел.: +7 (495) 258-45-28.

ООО «Авексима Сибирь»
652473, Россия, Кемеровская обл., г. Анжеро-Судженск, ул. Герцена, д. 7.
Адрес производства:
Кемеровская обл., г. Анжеро-Судженск, ул. Герцена, д. 7.

Текст инструкции распознан из оригинального PDF-файла автоматически, в нем могут присутствовать неточности и ошибки