Оркамби®

Торговое наименование: Оркамби®.

Международное непатентованное наименование: Ивакафтор + Лумакафтор.

Лекарственная форма: гранулы

Состав:

Описание:

Гранулы от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа: прочие препараты для лечения заболеваний органов дыхания.

Код АТХ: R07AX30.

Фармакологические свойства:

Механизм действия

Белок CFTR, продукт гена CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator — регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе) представляет собой хлорный канал, присутствующий на поверхности эпителиальных клеток большого количества органов. Мутация F508del гена CFTR вызывает главным образом нарушение процесса сворачивания белка CFTR, приводя к дефекту процессинга и транспорта и, как следствие, снижению его количества на поверхности клетки. Небольшое количество белка F508del-CFTR, которое достигает поверхности клетки, менее стабильно и имеет низкую способность открытия канала (дефектная воротная активность) по сравнению с белком CFTR дикого типа.

Ивакафтор представляет собой потенциатор белка CFTR, облегчает перенос хлора, повышая способность открытия канала (или гейтинг) белка CFTR на поверхности клетки. Лумакафтор, корректор белка CFTR, улучшает конформационную стабильность белка F508del-CFTR, что приводит к увеличению процессинга и транспорта зрелого белка на поверхность клетки.

Совместное воздействие ивакафтора и лумакафтора приводит к увеличению количества и повышению функциональной активности белка F508del-CFTR на поверхности клетки, способствуя усилению переноса ионов хлора.

Фармакодинамика

Влияние на хлориды пота:

• Изменение содержания хлорида пота в ответ на применение препарата ивакафтор+лумакафтор оценивалось в 24-недельном открытом клиническом исследовании фазы III (исследование 8) у 60 пациентов с муковисцидозом в возрасте 2–5 лет (гомозиготных по мутации F508del), которые получали ивакафтор 125 мг+лумакафтор 100 мг каждые 12 часов или комбинацию ивакафтор 188 мг+лумакафтор 150 мг каждые 12 часов в течение 24 недель. Лечение препаратом ивакафтор+лумакафтор приводило к снижению содержания хлорида пота в период с недели 4 по неделю 24. Среднее абсолютное изменение содержания хлорида пота на неделе 24 по сравнению с исходным уровнем составило –31,7 ммоль/л (95% ДИ: 35,7, 27,6; P <0,0001). Кроме того, концентрация хлорида пота определялась после 2-недельного периода отмывки, чтобы оценить ответ на отмену препарата. Среднее абсолютное изменение хлорида пота с недели 24 по неделю 26 после 2-недельного периода отмывки показало увеличение концентрации на 33,0 ммоль/л (95% ДИ: 28,9, 37,1; P <0,0001). Это изменение представляет собой возврат к исходному уровню после периода вымывания препарата.

Влияние на сердечно-сосудистую систему:

• Уменьшение частоты сердечных сокращений: в ходе 24-недельных плацебо-контролируемых исследований фазы III максимальное снижение средней частоты сердечных сокращений на 6 ударов в минуту относительно исходного уровня регистрировалось в день 1 и день 15. После недели 4 среди пациентов, получавших комбинацию ивакафтор+лумакафтор, среднее уменьшение частоты сердечных сокращений варьировало от 1 до 2 ударов по сравнению с исходным уровнем. Процент пациентов со значениями частоты сердечных сокращений <50 ударов в минуту во время лечения составил 11% среди получавших комбинацию ивакафтор+лумакафтор по сравнению с 4,9% среди получавших плацебо пациентов.
• Влияние на интервал QTc: влияние многократных доз ивакафтора 250 мг каждые 12 часов/лумакафтора 600 мг один раз в сутки и ивакафтора 450 мг каждые 12 часов/лумакафтора 1000 мг один раз в сутки на интервал QTc оценивали в рандомизированном, плацебо и активно-контролируемом (400 мг моксифлоксацина) исследовании с акцентом на оценку интервала QT, проводимом в параллельных группах у 168 здоровых добровольцев. При применении ивакафтора 250 мг каждые 12 часов/лумакафтора 600 мг один раз в сутки и ивакафтора 450 мг каждые 12 часов/лумакафтора 1000 мг один раз в сутки значимых изменений в интервале QTc не наблюдалось.

Фармакокинетические свойства

Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (экспозиция, AUC) лумакафтора приблизительно в 2 раза выше у здоровых взрослых добровольцев по сравнению с экспозицией у пациентов с муковисцидозом. AUC ивакафтора у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с муковисцидозом сходна. При приеме 2 раза в день равновесная плазменная концентрация ивакафтора и лумакафтора у здоровых добровольцев обычно достигалась по истечение приблизительно 7 дней лечения с коэффициентом накопления около 1,9 для лумакафтора. Экспозиция ивакафтора в равновесном состоянии была ниже, чем в первый день, благодаря индуцирующему эффекту лумакафтора на изофермент CYP3A4.

После перорального приема ивакафтора 250 мг + лумакафтора 400 мг каждые 12 ч с пищей средние (стандартное отклонение) фармакокинетические параметры ивакафтора и лумакафтора в равновесном состоянии у пациентов с муковисцидозом составили: AUC₀-₁₂ ч и максимальная концентрация (Cmax) — 198 (64,8) мкг*ч/мл и 25,0 (7,96) мкг/мл для лумакафтора, соответственно, и 3,66 (2,25) мкг*ч/мл и 0,602 (0,304) мкг/мл для ивакафтора, соответственно.

После перорального применения только ивакафтора в дозе 150 мг каждые 12 ч с пищей средние показатели AUC₀-₁₂ ч и Cmax в равновесном состоянии составили 9,08 (3,20) мкг*ч/мл и 1,12 (0,319) мкг/мл, соответственно.

Абсорбция: после многократного перорального приема лумакафтора экспозиция в целом повышалась пропорционально дозировке в диапазоне от 50 мг до 1000 мг каждые 24 ч. Экспозиция лумакафтора повышалась приблизительно в 2 раза при приеме с пищей с высоким содержанием жиров по сравнению с приемом препарата натощак. Медиана (диапазон) времени достижения максимальной концентрации (Tmax) лумакафтора составляет приблизительно 4 ч (2,0; 9,0) при приеме с пищей.

После многократного перорального применения ивакафтора в комбинации с лумакафтором экспозиция ивакафтора в целом повышалась с дозой от 150 мг каждые 12 ч до 250 мг каждые 12 ч. Экспозиция ивакафтора при приеме в комбинации с лумакафтором повышалась приблизительно в 3 раза при приеме с жиросодержащей пищей. Таким образом, комбинацию ивакафтор+лумакафтор следует принимать вместе с жиросодержащей пищей. Медиана (диапазон) Tmax ивакафтора составляет приблизительно 4,0 ч (2,0; 6,0) при приеме с пищей.

Распределение: лумакафтор приблизительно на 99% связывается с белками плазмы крови, прежде всего с альбумином. После перорального приема с пищей 400 мг каждые 12 ч пациентов с муковисцидозом средний кажущийся объем распределения в центральной и периферической камере (коэффициент вариации, выраженный в %) составил 23,5 л (48,7%) и 33,3 л (30,5%), соответственно.

Ивакафтор приблизительно на 99% связывается с белками плазмы крови, прежде всего с α₁-кислым гликопротеином и альбумином. После перорального приема ивакафтора 250 мг каждые 12 ч в комбинации с лумакафтором кажущийся объем распределения для центральной и периферической камеры составил 95,0 л (53,9%) и 201 л (26,6%), соответственно.

Метаболизм: ивакафтор метаболизируется в значительной степени. Данные in vitro и in vivo показали, что ивакафтор в основном метаболизируется при участии изофермента CYP3A4. Метаболиты М1 и М6 являются двумя основными метаболитами ивакафтора у человека. Активность метаболита М1 составляет приблизительно 1/6 от таковой ивакафтора, и он считается фармакологически активным. Активность метаболита М6 составляет менее 1/50 таковой ивакафтора, и он не рассматривается в качестве фармакологически активного метаболита.

Лумакафтор незначительно метаболизируется и выводится из организма человека через кишечник в неизмененном виде. Данные in vitro и in vivo демонстрируют, что лумакафтор в основном метаболизируется путем окисления и глюкуронирования.

Выведение: после перорального применения лумакафтора большая его часть (51%) выводится из организма в неизмененном виде через кишечник. Экскреция почками в неизмененном виде незначительная. Конечный период полувыведения (T₁/₂) составляет около 26 ч. Кажущийся клиренс (Cl/F) лумакафтора (коэффициент вариации %) составил 2,38 л/ч (29,4%) у пациентов с муковисцидозом.

После перорального применения только ивакафтора большая его часть (87,8%) выводится через кишечник в виде метаболитов. Выведение почками в неизмененном виде незначительное. У здоровых добровольцев T₁/₂ ивакафтора при приеме в комбинации с лумакафтором составляет приблизительно 9 ч. Cl/F ивакафтора (коэффициент вариации %) при комбинации с лумакафтором составил 25,1 л/ч (40,5%) у пациентов с муковисцидозом.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

• Печеночная недостаточность: после многократного применения комбинации ивакафтор+лумакафтор в течение 10 дней пациенты с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью, 7–9 баллов) имели более высокую экспозицию (AUC₀-₁₂ ч приблизительно на 50% и Cmax приблизительно на 30%) по сравнению со здоровыми добровольцами, схожими по демографическим показателям. Таким образом, дозировка комбинации ивакафтор+лумакафтор должна быть снижена до 1 саше каждое утро и 1 саше каждый вечер через день у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью). Влияние печеночной недостаточности легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью, 5–6 баллов) на фармакокинетику лумакафтора, применяемого в комбинации с ивакафтором, не изучалось, но ожидается, что повышение экспозиции будет составлять менее 50%. Поэтому у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекции дозы не требуется.
  Исследования не проводились у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью, 10–15 баллов), но ожидается, что экспозиция будет выше, чем у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Поэтому у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью комбинацию ивакафтор+лумакафтор следует применять с осторожностью в максимальной дозе 1 саше или менее в день после тщательной оценки соотношения риска и пользы лечения пациентов с тяжелыми печеночными нарушениями.
• Почечная недостаточность: фармакокинетические исследования комбинации ивакафтор+лумакафтор не проводились у пациентов с нарушением функции почек.
• Пол: в фармакокинетическом исследовании у человека при применении только лумакафтора выведение лумакафтора и его метаболитов почками было минимальным (только 8,6% от общей радиоактивности обнаружено в моче, при этом 0,18% в неизмененном виде). В фармакокинетическом исследовании ивакафтора наблюдалась минимальное выведение ивакафтора и его метаболитов почками (6,6% от общей радиоактивности). Таким образом, у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы комбинации ивакафтор+лумакафтор не требуется. Однако при применении комбинации у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) ≤ 30 мл/мин) или при терминальной стадии заболевания почек следует соблюдать осторожность.
• Пол: влияние пола оценивали с использованием популяционного фармакокинетического анализа данных клинических исследований применения лумакафтора в комбинации с ивакафтором. Результаты свидетельствуют об отсутствии клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах лумакафтора и ивакафтора между мужчинами и женщинами. Отсутствует необходимость коррекции дозы комбинации ивакафтор+лумакафтор в зависимости от пола.
• Детский возраст: популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал сходную со взрослыми экспозицию у детей. Информация представлена в таблице 1.

Таблица 1: Средняя (SD) экспозиция ивакафтора и лумакафтора по возрастным группам

Показания к применению

• Комбинация ивакафтор+лумакафтор показана для лечения муковисцидоза у пациентов в возрасте 2 лет и старше, гомозиготных по мутации F508del в гене CFTR (эффективность и безопасность комбинации ивакафтор+лумакафтор установлена только у пациентов с муковисцидозом, гомозиготных по мутации F508del в гене CFTR).

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к действующим или к любому компоненту препарата;
• Детский возраст до 2 лет.

С осторожностью

• Тяжелая почечная недостаточность (КК ≤ 30 мл/мин) или терминальная стадия заболевания почек;
• Тяжелые нарушения печени;
• Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью, 10–15 баллов) (см. раздел «Особые указания»);
• Беременность;
• Период грудного вскармливания;
• Пациенты с муковисцидозом, гетерозиготные по мутации F508del в гене CFTR (см. раздел «Особые указания»);
• Пациенты с муковисцидозом, имеющие мутации класса III в гене CFTR (см. раздел «Особые указания»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Адекватных и строго контролируемых исследований применения комбинации ивакафтор+лумакафтор с участием беременных женщин не проводилось.

Поскольку исследования репродуктивной токсичности животных не всегда предсказывают воздействие на человека, комбинацию ивакафтор+лумакафтор следует применять во время беременности только в случае очевидной необходимости.

Лумакафтор: исследования токсичности у крыс и у кроликов, в которых использовались суточные дозы, в 20 раз и в 4 раза соответственно превышавшие суточную дозу лумакафтора для человека, рекомендуемую при применении комбинации ивакафтор+лумакафтор, не выявили признаков токсического воздействия на плод.

Ивакафтор: исследования токсичности, проведенные у крыс и кроликов, в суточных дозах, до 3 раз превышающих суточную дозу ивакафтора у человека, рекомендуемую при применении комбинации ивакафтор+лумакафтор, не выявили признаков токсического воздействия на плод.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли комбинация ивакафтор+лумакафтор и их метаболиты в грудное молоко. Как лумакафтор, так и ивакафтор выделялись в грудное молоко у крыс.

Безопасность применения комбинации ивакафтор+лумакафтор в период грудного вскармливания не установлена. Комбинация ивакафтор+лумакафтор должна применяться в период грудного вскармливания только в случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для младенца, находящегося на грудном вскармливании.

Фертильность

Ивакафтор: снижал показатели фертильности и репродуктивной функции у самцов и самок крыс при дозе 200 мг/кг/день (приблизительно в 11 и 7 раз соответственно, по сравнению с максимальной рекомендуемой дозой компонента ивакафтора комбинации ивакафтор + лумакафтор на основе суммированных значений AUC ивакафтора и его метаболитов, экстраполированных с воздействий на 90-й день при 150 мг/кг/день в течение 6 месяцев, исследование токсичности повторных доз у мужчин и на 17 день пилотного исследования эмбриофетального развития у этого вида).

Воздействие на мужскую или женскую фертильность и показатели репродуктивной способности при дозе ≤100 мг/кг/день (приблизительно в 8 и 5 раз соответственно, по сравнению с максимальной рекомендуемой дозой компонента ивакафтора комбинации ивакафтор + лумакафтор на основе суммированных значений AUC ивакафтора и его метаболитов, экстраполированных с воздействий на 90-й день при 100 мг/кг/день в течение 6 месяцев, исследование токсичности повторных доз у этого вида) не наблюдалось.

Лумакафтор: не оказывал влияния на показатели фертильности и репродуктивной функции у самцов и самок крыс при дозе 1000 мг/кг/день (приблизительно в 3 и 8 раз соответственно максимальной рекомендуемой дозе для человека компонента лумакафтора комбинации ивакафтор + лумакафтор на значения AUC).

Способ применения и дозы

Перед началом приема препарата, в случае если генотип пациента неизвестен, следует подтвердить наличие мутации F508del на обоих аллелях гена CFTR надежным и проверенным методом генотипирования.

Препарат предназначен для приема внутрь.

Все содержимое каждого саше с гранулами следует смешать с одной чайной ложкой (5 мл) соответствующей возрасту мягкой пищи или жидкости, и всю смесь следует принять внутрь.

Начало приема препарата возможно в любой день недели.

Необходимо употреблять жиросодержащую пищу непосредственно перед или сразу после приема препарата.

Некоторые примеры мягкой пищи включают пюре из фруктов, ароматизированный йогурт или пудинг, а также молоко или сок. Пища должна быть комнатной температуры или холоднее. Каждое саше предназначено только для однократного применения. Было показано, что после смешивания препарат стабилен в течение одного часа, поэтому его следует принимать в течение этого периода.

Стандартные дозы для пациентов в возрасте 2 лет и старше приведены в таблице 2.

Таблица 2. Рекомендуемая дозировка препарата Оркамби у пациентов в возрасте 2 лет и старше.

Пропущенная доза:

Если с момента пропуска дозы прошло менее 6 ч, пропущенную дозу комбинации ивакафтор+лумакафтор необходимо принять как обычно с жиросодержащей пищей. Если с момента пропуска дозы прошло более 6 ч, пациент должен подождать и принять препарат в запланированное время приема очередной дозы. Не следует принимать удвоенную дозу, чтобы восполнить пропуск очередной дозы.

Особые группы пациентов

• Пациенты с печеночной недостаточностью
  При печеночной недостаточности легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется;
  При печеночной недостаточности средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) рекомендовано снижение дозы;
  Исследования с участием пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) не проводились, однако ожидается, что экспозиция у таких пациентов будет выше, чем у пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести. Поэтому после оценки рисков и пользы от лечения рекомендуется применять комбинацию ивакафтор+лумакафтор с осторожностью в сниженной дозе.
  Рекомендации по коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью см. в таблице 3.

  Таблица 3. Рекомендации по коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью

  Степень выраженности печеночной недостаточности	Коррекция дозы	Общая суточная доза
  Печеночная недостаточность легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью)	Коррекция дозы не требуется	• детский возраст 2–5 лет и масса тела < 14 кг: ивакафтор 250 мг +лумакафтор 200 мг • детский возраст с 2–5 лет и масса тела ≥ 14 кг: ивакафтор 376 мг +лумакафтор 300 мг
  Печеночная недостаточность средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью)	1 саше каждое утро и 1 саше вечером через день	• детский возраст 2–5 лет и масса тела < 14 кг: День 1: ивакафтор 250 мг +лумакафтор 200 мг; День 2: ивакафтор 125 мг +лумакафтор 100 мг • детский возраст с 2–5 лет и масса тела ≥ 14 кг: День 1: ивакафтор 376 мг +лумакафтор 300 мг; День 2: ивакафтор 188 мг +лумакафтор 150 мг
  Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью)	1 саше в сутки (или реже)	• детский возраст 2–5 лет и масса тела < 14 кг: ивакафтор 125 мг +лумакафтор 100 мг • детский возраст 2–5 лет и масса тела ≥ 14 кг: ивакафтор 188 мг +лумакафтор 150 мг

• Пациенты с почечной недостаточностью
  При легкой и средней степени почечной недостаточности коррекции дозы не требуется.
  При тяжелой почечной недостаточности (КК ≤ 30 мл/мин) или терминальной стадии заболевания почек рекомендуется применять препарат с осторожностью.

• Детский возраст
  Безопасность и эффективность применения комбинации ивакафтор+лумакафтор у детей в возрасте до 2 лет не изучалась.

• Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет):
  Безопасность и эффективность применения комбинации ивакафтор+лумакафтор у пациентов в возрасте 65 лет и старше не изучалась.

• Одновременный прием с ингибиторами изофермента CYP3A
  Коррекции дозы не требуется, если ингибиторы изофермента CYP3A начинают применять у пациентов, уже получающих комбинацию ивакафтор+лумакафтор. Однако если комбинация ивакафтор+лумакафтор применяется у пациентов, уже получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A (в т.ч. итраконазол), то необходимо снизить дозу комбинации ивакафтор+лумакафтор до 1 саше через день на первой неделе приема комбинации. Впоследствии комбинацию применяют в рекомендуемой суточной дозе.
  Если лечение комбинацией ивакафтор+лумакафтор прерывается более чем на 1 неделю, а затем возобновляется на фоне приема мощного ингибитора изофермента CYP3A, то необходимо снизить дозу комбинации ивакафтор+лумакафтор до 1 саше через день на первой неделе возобновленного лечения. Впоследствии комбинацию применяют в рекомендуемой суточной дозе.

Побочное действие

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые встречались в III фазе клинических исследований, были одышка (14,0% по сравнению с 7,8% в группе плацебо), диарея (11,0% по сравнению с 8,4% в группе плацебо) и тошнота (10,2 % по сравнению с 7,6 % в группе плацебо).

Серьезные нежелательные реакции включали гепатобилиарные нарушение, например, повышение активности «печеночных» трансминаз (ферментов печени), холестатический гепатит и печеночная энцефалопатия.

Перечень нежелательных реакций.

Побочные реакции классифицируются по частотной классификации MedDRA: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (частота не может быть оценена с использованием имеющихся данных).

Таблица 4. Нежелательные реакции у пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор

* — один пациент из 738
** — 2 пациента из 738

Описание отдельных нежелательных реакций

Реакции со стороны гепатобилиарной системы

Во время 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы (исследования 1 и 2) частота максимального повышения активности «печеночных» трансаминаз (АЛТ или АСТ) > 8, > 5 и > 3 × верхних границ нормы (ВГН) составляла 0,8%, 2,0% и 5,2% у пациентов, получавших комбинацию ивакафтор/лумакафтор, и 0,5%, 1,9% и 5,1% у пациентов, получавших плацебо. Частота развития нежелательных реакций, связанных с повышением активности «печеночных» трансаминаз, составила 5,1% и 4,6% у пациентов, получавших комбинацию ивакафтор+лумакафтор и плацебо соответственно. У 7 пациентов, получавших комбинацию ивакафтор+лумакафтор, наблюдались серьезные нежелательные реакции со стороны печени с повышением активности «печеночных» трансаминаз, в т.ч. у 3 с одновременным повышением общего билирубина. После отмены комбинации ивакафтор+лумакафтор показатели функции печени вернулись к исходному уровню или значительно улучшились у всех пациентов. Несмотря на наличие иных причин, возможность повреждения печени при приеме комбинации ивакафтор+лумакафтор не может быть полностью исключена (см. раздел «Особые указания»).

Из 7 пациентов с циррозом печени и/или портальной гипертензией в анамнезе, получавших комбинацию ивакафтор+лумакафтор в плацебо-контролируемом исследовании III фазы, ухудшение функции печени с повышением активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), билирубина и печеночной энцефалопатией наблюдалось только у одного пациента через 5 дней после начала приема препарата и разрешилось после прекращения лечения комбинацией ивакафтор+лумакафтор (см. раздел «Особые указания»).

Во время 24-недельного открытого клинического исследования III фазы у 58 пациентов в возрасте 6–11 лет (исследование 5), частота максимального повышения активности «печеночных» трансаминаз (АСТ или АЛТ) > 8, > 5 и > 3 × ВГН составила 5,3%, 8,8% и 19,3%. Ни у одного пациента не отмечалось повышение общего билирубина > 2 × ВГН. Применение комбинации ивакафтор+лумакафтор не прекращалось или успешно возобновлялось после перерыва у всех пациентов с повышением активности «печеночных» трансаминаз, за исключением одного пациента, который прекратил лечение.

Во время 24-недельного плацебо-контролируемого исследования III фазы с участием 204 пациентов в возрасте 6–11 лет (исследование 7), частота максимального повышения АЛТ или АСТ > 8, > 5 и > 3 × ВГН составила 2,0%, 3,0% и 7,9% у пациентов, принимавших плацебо. Ни у одного пациента не было отмечено повышение общего билирубина >2 x ВГН. 2 пациента из группы, принимавших комбинацию ивакафтор+лумакафтор и 2 пациента из группы, принимавших плацебо, прекратили лечение вследствие повышения активности «печеночных» трансаминаз.

Во время 24-недельного открытого клинического исследования III фазы у 60 пациентов в возрасте 2–5 лет (исследование 8) частота максимального повышения активности «печеночных» трансаминаз (АЛТ или АCT) > 8, > 5 и > 3 × ВГН составила 8,3% (5/60), 11,7% (7/60) и 15,0% (9/60). Ни у одного пациента не было отмечено повышение общего билирубина > 2 x ΒΓΗ. 3 пациента полностью прекратили лечение комбинацией ивакафтор/лумакафтор вследствие повышения активности «печеночных» трансаминаз.

Нарушения со стороны органов дыхания

В ходе 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы (исследование 1 и 2) частота нежелательных реакций со стороны органов дыхания (в т.ч. дискомфорт в грудной клетке, одышка и нарушение дыхания) составила 26,3% в группе ивакафтор+лумакафтор, и 17,0% в группе плацебо. Частота данных явлений была выше у пациентов с более низким объемом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) до начала лечения. Приблизительно 3/4 событий развивались в течение первой недели лечения и разрешались у большинства пациентов без необходимости прерывания или прекращения лечения. В основном они были несерьезными и по степени тяжести легкими или средней степени (см. раздел «Особые указания»).

В ходе 24-недельного открытого клинического исследования IIIb фазы (исследование 6) у 46 пациентов в возрасте от 12 лет и старше с тяжёлым поражением легких (относительный прогнозируемый ОФВ1 <40) [среднее значение относительного прогнозируемого ОФВ1 29,1 исходно (диапазон: от 18,3 до 42,0)], частота нежелательных явлений со стороны органов дыхания составила 65,2%. В подгруппе 28 пациентов, лечение которых было начато с полной дозой комбинации ивакафтор+лумакафтор (2 таблетки каждые 12 ч), частота развития нарушений со стороны органов дыхания составила 71,4%, а у 18 пациентов, лечение которых было начато в сниженной дозе (1 таблетка каждые 12 ч первые 2 недели с последующим увеличением до полной дозы), эта частота составила 55,6%. Из пациентов, лечение у которых начали с полной дозы комбинации ивакафтор+лумакафтор, только у одного пациента наблюдалось серьезная нежелательная реакция со стороны дыхательной системы, у 3-х пациентов впоследствии доза была снижена, и 3 пациента прекратили лечение. Отсутствовали случаи развития серьезных нежелательных реакций, снижения дозы или прекращения лечения у пациентов, когда терапия была начата с половинной дозы.

Во время 24-недельного открытого исследования фазы 3 (исследование 5) у 58 пациентов в возрасте от 6 до 11 лет (средняя базовая линия ppFEV1 составляла 91,4), частота респираторных нежелательных реакций составила 6,9 % (4/58).

Во время 24-недельного плацебо-контролируемого исследования III фазы (исследование 7) у пациентов в возрасте от 6 до 11 лет (средняя базовая линия ppFEV1 составляла 89,8), частота респираторных нежелательных составила 18,4 % у пациентов, получавших комбинацию ивакафтор+лумакафтор и 12,9 % у пациентов, получавших плацебо. Наблюдалось снижение ppFEV1 в начале терапии во время серии измерений спирометрии. Абсолютное изменение значения за 4–6 часов до приема первой дозы до последней дозы составило 7,7 в 1-й день и 1,3 в 15-й день у пациентов, получавших комбинацию ивакафтор+лумакафтор. Снижение пост-дозы было устранено к 16 неделе.

Нарушения менструального цикла

Во время 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы (исследования 1 и 2) частота сочетанного нарушения менструального цикла (аменорея, дисменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, метроррагия, олигоменорея и полименорея) составила 9,9% у женщин, получавших комбинацию ивакафтор+лумакафтор и 1,7% у женщин, получавших плацебо, при этом они чаще встречались в подгруппе пациенток, которые принимали гормональные контрацептивы (25,0%), по сравнению с пациентками, не принимавшими гормональные контрацептивы (3,5%). Большинство этих реакций были несерьезными, а также легкими или умеренно выраженными.

Повышение артериального давления (АД)

В ходе 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы (Исследования 1 и 2) нежелательные реакции, связанные с повышением АД (в т.ч. гипертония), наблюдались у 0,9% (7/738) пациентов, получавших комбинацию ивакафтор+лумакафтор, и ни у одного пациента из группы, получавшей плацебо.

У пациентов, получавших комбинацию ивакафтор+лумакафтор, максимальное повышение от исходных средних показателей (систолическое АД [САД] — 114 мм рт. ст. и диастолическое АД [ДАД] — 69 мм рт. ст.) составляло 3,1 мм рт. ст. и 1,8 мм рт. ст., соответственно. У пациентов, получавших плацебо, максимальное повышение среднего САД и ДАД от исходных показателей (САД — 114 мм рт. ст., ДАД — 69 мм рт. ст.) составляло 0,9 мм рт. ст. и 0,9 мм рт. ст., соответственно.

Доля пациентов, у которых значение САД >140 мм рт. ст. или ДАД > 90 мм рт. ст., как минимум в двух случаях, составила 3,4% и 1,5% в группе пациентов, получавших комбинацию ивакафтор+лумакафтор соответственно, по сравнению с 1,6% и 0,5% у пациентов, получавших плацебо.

Пострегистрационный опыт применения

Печеночная недостаточность

В пострегистрационном периоде у пациентов с муковисцидозом с ранее существовавшим циррозом печени с портальной гипертензией, которые получали комбинацию ивакафтор+лумакафтор, регистрировались случаи декомпенсации функции печени, включая печеночную недостаточность, приводящую к летальному исходу. В случае назначения комбинации ивакафтор+лумакафтор у данной группы пациентов за ними должен быть установлен надлежащий мониторинг после начала терапии, а дозировка должна быть снижена.

Передозировка

Специфического антидота в случае передозировки комбинации ивакафтор+лумакафтор нет. Лечение передозировки заключается в стандартных поддерживающих мерах, включая мониторинг жизненных показателей и наблюдение за клиническим статусом пациента.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Основываясь на экспозиции и указанных дозах, профиль взаимодействия лекарственного средства считается одинаковым для всех доз и лекарственных форм.

Ивакафтор является слабым ингибитором изофермента CYP3A4 при применении в качестве монотерапии.

Лумакафтор является мощным индуктором изофермента CYP3A4. Одновременное применение лумакафтора с ивакафтором, являющегося чувствительным субстратом изофермента CYP3A4, снижает экспозицию ивакафтора приблизительно на 80%.

Возможное влияние других лекарственных препаратов на комбинацию ивакафтор+ лумакафтор

Субстраты изофермента CYP3A4

Лумакафтор является мощным индуктором изофермента CYP3A4. Применение комбинации ивакафтор+лумакафтор с субстратами изофермента CYP3A4 может снижать экспозицию этих субстратов, тем самым снижая их терапевтический эффект. Совместное применение комбинации с чувствительными субстратами изофермента CYP3A4 или субстратами изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим индексом не рекомендуется.

Применение комбинации ивакафтор+лумакафтор может значительно снижать экспозицию гормональных контрацептивов, снижая тем самым их эффективность. Гормональные контрацептивы, включая пероральные, инъекционные, трансдермальные и имплантируемые, не должны рассматриваться как эффективный метод контрацепции при одновременном применении с комбинацией ивакафтор+лумакафтор.

Мощные индукторы изофермента CYP3A4

Ивакафтор является субстратом изоферментов CYP3A4 И CYP3A5. Применение комбинации ивакафтор+лумакафтор с мощными индукторами изофермента CYP3A, такими как рифампицин, значительно снижает экспозицию ивакафтора, что может снижать терапевтическую эффективность комбинации ивакафтор+лумакафтор, поэтому совместное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A (в т.ч., рифампицином, Зверобоем продырявленным [Hypericum perforatum]) не рекомендуется.

Катаракта

У пациентов детского возраста, получавших монотерапию ивакафтором или комбинацию ивакафтор+лумакафтор, сообщалось о случаях приобретенного помутнения хрусталика без влияния на зрение. Несмотря на то, что в некоторых случаях присутствовали другие факторы риска (такие как применение кортикостероидов и облучение), возможный риск развития катаракты, связанный с применением ивакафтора, не может быть исключен. Всем детям, начинающим терапию комбинацией ивакафтор+лумакафтор, рекомендуется предварительный и периодический офтальмологический осмотр в плановом режиме.

Почечная недостаточность

Рекомендуется соблюдать осторожность при использовании комбинации ивакафтор+лумакафтор у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности (см. разделы «Особые группы пациентов» и «Фармакокинетика в особых группах пациентов»).

Пациенты с муковисцидозом, гетерозиготные по мутации F508del в гене CFTR

Комбинация ивакафтор+лумакафтор не эффективна у пациентов с муковисцидозом, имеющим мутацию F508del на одном аллеле и мутацию, приводящую к отсутствию продукции CFTR или не реагирующую на ивакафтор in vitro на другом аллеле (см. раздел «С осторожностью»).

Пациенты с муковисцидозом, имеющие мутации класса III в гене CFTR

Комбинация ивакафтор+лумакафтор не изучалась у пациентов с муковисцидозом, имеющим мутации класса III в гене CFTR одном аллеле и мутацией F508del на другом аллеле или без нее. Поскольку экспозиция ивакафтора значительно снижается при дозировке в комбинации с лумакафтором, этим пациентам не следует применять комбинацию ивакафтор+лумакафтор (см. раздел «С осторожностью»).

Пациенты после трансплантации органов

Применение комбинации ивакафтор+лумакафтор не изучалось у пациентов с муковисцидозом, перенесших трансплантацию органов, поэтому ее применение у пациентов с пересадкой органов не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» по взаимодействию с иммунодепрессантами).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии комбинации ивакафтор+лумакафтор на способность управлять автомобилем и механизмами отсутствуют.

Форма выпуска

Гранулы в саше, 125 мг + 100 мг; 188 мг + 150 мг.

По 331,1/497,4 мг из фольги ламинированной многослойной (биаксиально ориентированный полиэтилентерефталат/ полиэтилен/фольга/ полиэтилен). По 14 саше в индивидуальный вкладыш-держатель для саше. По 4 индивидуальных вкладыша-держателя вместе с одной инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку, на которую нанесены стикеры контроля первого вскрытия с двух сторон.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте.
При температуре не выше 30 °С.

Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение
Вертекс Фармасьютикалс (Ирландия) Лимитед, Ирландия
28-32 Пемброук Стрит Аппер, Дублин, Республика Ирландия D02 EK84

Производитель
Эйсика Куинборо Лимитед, Соединенное Королевство
Норт Роуд, Квинборо, МЕ11 5EL, Соединенное Королевство

Фасовщик (Первичная упаковка)
Алмак Фарма Сервисез Лимитед, Соединенное Королевство
Сигоу Индастриал Эстейт, Портадаун, Крейгавон, BT63 5UA, Соединенное Королевство

Упаковщик (Вторичная (потребительская) упаковка)
Алмак Фарма Сервисез (Ирландия) Лимитед, Ирландия
Финнабэйр Индастриал Эстейт, Дандолк, графство Лаут, A91 P9KD, Ирландия
Алмак Фарма Сервисез Лимитед, Соединенное Королевство
Сигоу Индастриал Эстейт, Портадаун, Крейгавон, BT63 5UA, Соединенное Королевство

Выпускающий контроль качества
Вертекс Фармасьютикалс Инкорпорейтед, Соединенные Штаты Америки
11 Фан Пиэ Бульвар, Бостон, Массачусетс 02210, Соединенные Штаты Америки

Претензии по качеству препарата направлять по адресу:
АО «Санофи Россия».
125009, г. Москва, ул. Тверская, 22.
Телефон: +7 800 551-04-02

Руководитель регуляторного департамента
Евразийского региона
Котелевцева С.В.