Изониазид+Рифампицин

Инструкция

по медицинскому применению лекарственного препарата

Торговое наименование: Изониазид + Рифампицин

Международное непатентованное или группировочное наименование: изониазид + рифампицин

Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав на одну таблетку:

Описание:

Капсуловидные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневого цвета. На поперечном разрезе ядро красно-коричневого цвета, допускаются вкрапления.

Фармакотерапевтическая группа: противотуберкулезное средство.

Код АТХ: J04AL.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Препарат содержит комбинацию двух противотуберкулезных препаратов - рифампицина и изониазида.

Рифампицин и изониазид обладают наибольшей активностью в отношении быстрорасту-
щих внеклеточно расположенных микроорганизмов, но также оказывают бактерицидное
действие на внутриклеточно расположенных возбудителей.

Рифампицин

Рифампицин активен также в отношении медленно и прерывисто растущих форм Мусо-
bacterium tuberculosis. Механизм действия рифампицина заключается в угнетении ДНК-
зависимой РНК-полимеразы. При туберкулезе рифампицин оказывает бактерицидное
действие как на внутриклеточные, так и на внеклеточные микроорганизмы.

Изониазид

Изониазид оказывает бактерицидное действие на активно делящиеся клетки Mycobacte-
rium tuberculosis. Механизм его действия заключается в угнетении синтеза миколовых
кислот, являющихся компонентом клеточной стенки микобактерий. Для Mycobacterium
tuberculosis минимальная ингибирующая концентрация (МИК) изониазида составляет
0,05-0,025 мг/л. Резистентность к изониазиду возникает быстро.

Фармакокинетика

После приема препарата Изониазид + Рифампицин внутрь его активные компоненты
быстро и достаточно полно абсорбируются из ЖКТ. Максимальная концентрация актив-
ных компонентов в плазме достигается ко второму часу и сохраняется на определенном
уровне до 8 часов.

Рифампицин

В случае приема вместе с пищей абсорбция рифампицина, входящего в состав препарата
Изониазид + Рифампицин снижается на 30 %.
Максимальная концентрация рифампицина в плазме достигается через 2 ч. Рифампицин
широко распределяется в организме. Примерно 80% принятой дозы связывается с белка-
ми плазмы. Рифампицин метаболизирует в печени до дезацетилрифампицина, этот мета-
болит активен. Рифампицин выводится из организма с мочой (до 30% принятой дозы).

Изониазид

После приема препарата Изониазид + Рифампицин здоровыми взрослыми пиковая кон-
центрация Изониазида в плазме достигает через 2 ч. Период полувыведения изониазида из
плазмы составляет 2-6 часов. Изониазид подвергается выраженному предсистемному ме-
таболизму в стенке тонкой кишки и печени, в результате чего его концентрация в плазме
больных с быстрым процессом ацетилирования составляет половину от концентрации у
больных с медленным процессом ацетилирования.
До 95% принятой дозы изониазида экскретируется с мочой в первые 24 часа. Менее 10%
принятой дозы экскретируется с калом.

Главными продуктами экскреции в моче являются N-ацетилизониазид и изоникотиновая
кислота.

Показания к применению

Изониазид + Рифампицин показан для лечения начальной стадии туберкулеза легких.
Он показан также на начальных стадиях внелегочного туберкулеза.

Противопоказания

• при повышенной чувствительности к любому ингредиенту этого препарата;
• эпилепсии и склонности к судорожным припадкам, в случае ранее перенесенного по-
  лиомиелита;
• при нарушении функции печени и почек, подагре;
• тромбофлебите, выраженном атеросклерозе;
• при беременности и лактации;
• детям до 12 лет;
• пациентам с массой тела менее 45 кг.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Изониазид + Рифампицин нельзя использовать в первом триместре беременности, а также
при грудном вскармливании. Возможность использования препарата Изониазид + Рифам-
пицин при дальнейшей беременности может быть решена только врачом после оценки
степени риска. При использовании на последних неделях беременности препарат Изони-
азид + Рифампицин может вызвать послеродовое кровотечение у матери или новорож-
денного, для лечения которых применяется витамин К.

Способ применения и дозы

Препарат назначается взрослым. Суточная доза устанавливается с учетом массы тела па-
циента. Возможно использование следующих схем назначения препарата в фазе продол-
жения (начальная фаза предполагает назначение Изониазид + Рифампицин + стрептоми-
цин/этамбутол в течение 2 месяцев).

Короткий курс лечения:

Фаза продолжения (4 месяца и более): назначается препарат Изониазид + Рифампицин
каждый день или 2-3 раза в неделю.
Терапия туберкулеза должна продолжаться в течение 6 месяцев и по крайней мере еще
3 месяца после прекращения бактериовыделения.

Длительный курс лечения:

Пациенты с резистентностью или внелегочными формами туберкулеза могут потребовать
более длительного курса терапии (фаза продолжения).
В случае ВИЧ инфицирования лечение должно быть продолжено в течение 9 месяцев и по
крайней мере еще 6 месяцев после прекращения бактериовыделения.
Принимается внутрь за 1-2 часа до еды по 2 таблетки в сутки однократно больными, масса
тела которых не менее 60 кг на протяжении двух месяцев.

Возможно применение препарата в комбинации с другими противотуберкулезными сред-
ствами, такими как стрептомицин и др.
Рекомендуется одновременное назначение пиридоксина пожилым пациентам, лицам с
предрасположенным к нейропатии (больные сахарным диабетом).

Побочное действие

Побочные эффекты при лечении препаратом Изониазид + Рифампицин определяются
входящими в его состав активными ингредиентами.

Классификация частоты развития побочных эффектов, рекомендуемая Всемирной органи-
зацией здравоохранения (ВОЗ):

• очень часто – ≥ 1/10
• часто – от ≥1/100 до <1/10
• нечасто – от ≥1/1000 до <1/100
• редко – от ≥ 1/10000 до <1/1000
• очень редко – < 1/10000
• частота неизвестна – не может быть оценена на основе имеющихся данных

Рифампицин

Препарат, как правило, хорошо переносится. Возможно развитие реакций гиперчувстви-
тельности, лихорадки, сыпи на коже, тошноты/рвоты.
При ежедневном или прерывистом лечении возможны следующие побочные реакции:

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

• гиперемия кожи, зуд, сыпь, крапивница;
• редко - эксфолиативный дерматит, пемфигоидные реакции
• • мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона
• синдром Лайелла, васкулит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

• анорексия, тошнота, рвота
• дискомфорт в животе, диарея
• псевдомембранозный колит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

• возможно развитие гепатита (следует контролировать функцию печени).

Нарушения со стороны нервной системы:

• редко - случаи психозов.

Тромбоцитопения (с пурпурой или без нее), как правило, возникает при прерывистой те-
рапии. Возможно развитие кровоизлияния в мозг, если лечение рифампицином было про-
должено или возобновлено после появления пурпуры.
Зафиксированы редкие случаи внутрисосудистого свертывания крови, эозинофилии, лей-
копении, отеков, мышечной слабости, миопатии, агранулоцитоза; надпочечниковой недо-
статочности у пациентов с недостаточностью функции надпочечников.
При прерывистом лечении возможно развитие:

• «гриппоподобного синдрома»: лихорадка, озноб, головная боль, головокружение, боли в
  костях появляются чаще всего в течение 3-6 месяцев терапии. Частота возникновения
  синдрома меняется, однако этот синдром возникает у 50% пациентов, получавших препа-
  рат один раз в неделю, в дозе 25 мг/кг и более
• одышки и свистящего дыхания
• снижение артериального давления и шок
• анафилактического шока
• острой гемолитической анемии
• острой почечной недостаточности, вызванной острым канальцевым некрозом или ост-
  рым интерстициальным нефритом.

Если возникают серьезные осложнения, например, почечная недостаточность, тромбоци-
топения или гемолитическая анемия, применение препарата следует прекратить.
иногда - при длительном лечении рифампицином у женщин были зафиксированы случаи
нарушения менструального цикла.
Рифампицин может привести к оранжевой окраске мокроты, пота, кала, слезной жидко-
сти, мочи. Пациента следует предупредить об этом. Мягкие контактные линзы также мо-
гут окрашиваться.

Изониазид

Связанные с изониазидом нежелательные явления, в основном, зависят от возраста и
дозы и более выражены у «медленных ацетиляторов».

Нарушения со стороны иммунной системы

• Экзантема (в том числе угревид-
  ная, особенно у молодых пациен-
  тов), эксфолиативный дерматит,
  синдром Стивенса-Джонсона, фо-
  тосенсибилизация, лихорадка,
  астма, миалгия и артралгия, ана-
  филактические реакции, анафи-
  лактический шок, системная
  красная волчанка, волчаночнопо-
  добный синдром, лимфаденопа-
  тия

Нарушения со стороны эндокринной системы

• В основном обратимые: гипер-
  функция коры надпочечников
  (синдром Кушинга) и передней
  доли гипофиза (с нарушениями
  менструального цикла у женщин
  или гонадотропными расстрой-
  ствами/гинекомастией у мужчин)

Нарушения со стороны обмена веществ и питания
| | | | | | | Гипергликемия, метаболический ацидоз, пеллагра (дефицит нико-тиновой кислоты). Дефицит ни-котиновой кислоты может быть связан с вызываемым изониази-дом дефицитом пиридоксина, ко-торый влияет на превращение триптофана в никотиновую кис-лоту |
| :------ | :-: | :-: | :--: | :--: | :------------ | :------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ |
| Гипо-гли-кемия | | | | | | |

Нарушения психики

• Психические расстройства (раз-
  дражительность, беспокойство),
  снижение концентрации внима-
  ния, депрессия, психозы (мани-
  фестные, кататонические или
  параноидные), эйфория

Нарушения со стороны нервной системы
| | | | | | | Судороги, сонливость, летаргия. Гиперрефлексия чаще возникает в дозах 10 мг/кг массы тела |
| :------------------------------------------------------------------------- | :-: | :-: | :--: | :--: | :------------ | :------------------------------------------------------------------------------------------ |
| Перифе-рическая поли-нейропа-тия с паре-стезией, сенсорные наруше-ния, го-ловная боль, го-ловокру-жение | | | | | | |

Нарушения со стороны органа зрения

• Атрофия зритель-ного нер-ва | | | | | | Неврит зрительного нерва, ди-плопия, косоглазие |

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

• Глухота, шум в ушах, вертиго. О данных эффектах сообщалось у пациентов с терминальной ста-дией почечной недостаточности. Вертиго чаще возникает в дозах 10 мг/кг массы тела | | | | | | |

Нарушения со стороны сердца

• Аритмия, повышение или сни-жение артериального давления | | | | | | |

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

• Острый респираторный дистресс-синдром, интерстици-альное заболевание легких | | | | | | |

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
| | | | | | | Панкреатит (см. раздел «Особые указания»), сухость во рту |
| :------------------------------------------------------------------------------------------------------- | :-: | :-: | :--: | :--: | :------------ | :------------------------------------------------------- |
| Желудоч-но- кишечные расстрой-ства (диа-рея, запор, регургита-ция, вздутие живота, рвота) | | | | | | |

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
| | | | | | | Острая печеночная недостаточ-ность, поражение печени, желту-ха, острый гепатит (в том числе с летальным исходом) |
| :------ | :-: | :-: | :--: | :--: | :------------ | :----------------------------------------------------------------------------------------------------------- |
| Повыше-ние ак-тивности «пече-ночных» трансаминаз | Гепатит | | | | | |

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

• Мышечный тремор | | | | | | Ревматический синдром, рабдо-миолиз |

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

• Гломерулонефрит (в основном, обратимый), дизурия | | | | | | |

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Профилактическое и лечебное использование изониазида в виде монотерапии или в ком-
бинации с противотуберкулезными препаратами связано со значительным риском токси-
ческого поражения печени.

Передозировка

Симптомы: отек легких, спутанность сознания, судороги.
Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля; симптоматическая те-
рапия, форсированный диурез.

С осторожностью

Во время лечения препаратом Изониазид + Рифампицин необходим контроль за состоя-
нием функции почек, печени и крови.
При назначении препарата Изониазид + Рифампицин следует учитывать, что моча, фека-
лии, слюна и слезы могут окрашиваться в оранжевый цвет.
С осторожностью назначают препарат Изониазид + Рифампицин пациентам с заболевани-
ями печени, пожилым и истощенным больным, а также больным страдающим хрониче-
ским алкоголизмом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Рифампицин

Рифампицин вызывает индукцию изоферментов цитохрома P450, ускоряя метаболизм ле-
карственных средств, и, соответственно, снижает активность непрямых антикоагулянтов,
пероральных гипогликемических лекарственных препаратов, сердечных гликозидов (ди-
гоксин и др.), антиаритмических лекарственных препаратов (дизопирамид, пирменол, хи-
нидин, мексилетин, токаинид, пропафенон), глюкокортикостероидов, дапсона, гидантои-
нов (фенитоин), карбамазепина, буспирона, барбитуратов (фенобарбитал, гексобарбитал и
др.), некоторых трициклических антидепрессантов (нортриптилин), противовирусных
препаратов (в том числе нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ):
зидовудин, ставудин и др.); (в том числе ненуклеозидных ингибиторов обратной тран-
скриптазы (ННИОТ): невирапин, делавирдин и др.), бензодиазепинов (диазепам и др.),
теофиллина, хлорамфеникола, нейролептиков (галоперидол и др.), противогрибковых
препаратов (итраконазол, тербинафин и др.), циклоспорина, азатиоприна, бета-
адреноблокаторов (пропранолол и др.), блокаторов «медленных» кальциевых каналов
(нифедипин, верапамил, дилтиазем), гиполипидемических препаратов (симвастатин и
др.), антималярийных препаратов (мефлохин и др.), цитостатиков (тамоксифен и др.), ин-
гибиторов циклооксигеназы-2 (целекоксиб и др.), лозартана, эналаприла, циметидина, ти-
роксина, половых гормонов. Следует избегать совместного применения с ингибиторами
ВИЧ-протеазы (индинавир, нелфинавир, атазанавир, дарунавир, фосампренавир, саквина-
вир и типранавир, ампренавир, лопинавир). Рифампицин ускоряет метаболизм эстрогенов
и гестагенов (уменьшается эффект пероральных контрацептивов).
При одновременном применении рифампицина (600 мг/сут), ритонавира (100 мг 2 раза в
сутки) и саквинавира (1000 мг) возможно развитие тяжелой гепатотоксичности. При сов-
местном применении рифампицин значительно уменьшает плазменные концентрации ата-
занавира, дарунавира, фосампренавира, саквинавира и типранавира, ампренавира, инди-
навира, лопинавира, нелфинавира, что может привести к снижению противовирусной ак-
тивности.
Изониазид и/или пиразинамид повышают частоту и тяжесть нарушений функции печени в
большей степени, чем применение одного рифампицина у больных с предшествующим
заболеванием печени. Ко-тримоксазол (сульфаметоксазол/триметоприм) увеличивает
концентрацию рифампицина в крови.
Антациды, наркотические анальгетики, антихолинергические лекарственные средства и
кетоконазол снижают (в случае одновременного приема внутрь) биодоступность рифам-
пицина.

Изониазид

Одновременный прием изониазида с определенными лекарственными препаратами может
привести к усилению или ослаблению эффекта.
Изониазид ингибирует изоферменты CYP2C19, CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1 и СҮРЗА си-
стемы цитохрома Р450 печени, что может привести к замедлению выведения лекарствен-
ных препаратов, метаболизирующихся этими ферментами.
Введение других лекарственных препаратов может влиять на метаболизм изониазида.
У «медленных ацетиляторов» и у пациентов, одновременно применяющих аминосалици-
ловую кислоту, тканевые концентрации изониазида могут быть повышены и увеличена
частота побочных эффектов.

Возможные взаимодействия представлены в таблице ниже:

Взаимодействие с пищей и напитками.

Этанол повышает гепатотоксичность изониазида и ускоряет его метаболизм.
Всасывание изониазида ухудшается после приема пищи, особенно углеводов.

Влияние на лабораторные показатели

Изониазид может привести к ложноположительным результатам определения глюкозы
крови с использованием медного реактива; на ферментативные тесты определения глюкозы
не влияет.

Особые указания

Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с судорожными расстройствами,
истощением, сахарным диабетом, алкоголизмом и психозами в анамнезе, нарушениями
функции печени и пациентам, принимающим другие потенциально гепатотоксичные
препараты.
Пациенты, имеющие непереносимость этионамида, пиразинамида, никотиновой кислоты
или других сходных по химической структуре веществ, могут иметь непереносимость
изониазида.
В некоторых случаях во время лечения развивается фатальный лекарственный гепатит,
который может возникнуть даже через несколько месяцев после окончания применения
препарата. Риск повышается с возрастом (наибольшая частота наблюдается в возрастной
группе 35-64 года), особенно при ежедневном употреблении этанола, поэтому у всех
пациентов ежемесячно необходимо контролировать функцию печени, у лиц старше 35 лет
функцию печени дополнительно исследуют перед началом лечения. Кроме употребления
этанола, дополнительными факторами риска являются хронические заболевания печени,
женский пол, «медленные ацетиляторы», истощение, ВИЧ-инфекция, парентеральное
применение любых лекарственных средств и послеродовый период; при данных
обстоятельствах контроль функции печени (лабораторный и клинический) следует
проводить чаще. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости сообщать
о любых проявлениях поражения печени (необъяснимая анорексия, тошнота, рвота,
потемнение мочи, желтуха, сыпь, парестезии кистей и стоп, слабость, утомляемость или
лихорадка длительностью более 3 дней, боли в животе, особенно в правом подреберье). В
этих случаях препарат немедленно отменяют. При повышении активности «печеночных»
трансаминаз (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ)) в 4 и
более раз или повышении концентрации билирубина в крови лечение изониазидом
следует отменить.
После прерывания курса лечения возобновлять прием препарата необходимо с
осторожностью из-за риска развития гепато- и нефротоксичности.
Пациентам, ранее перенесшим изониазидный гепатит, назначают альтернативные
противотуберкулезные лекарственные средства. При необходимости возобновления
терапии ее начинают после полного разрешения клинических и лабораторных признаков
гепатита с последующим постоянным контролем функции печени. При любых признаках
рецидива препарат немедленно отменяют. В связи с разной скоростью метаболизма
изониазида перед применением препарата целесообразно определять скорость его
инактивации по содержанию изониазида в крови и моче. При быстрой инактивации
изониазид применяют B более высоких дозах. К факторам риска развития
периферического неврита при применении препарата относят: возраст старше 65 лет,
сахарный диабет, беременность, алкоголизм, нарушение питания, сопутствующая
противосудорожная терапия. Во время лечения следует избегать употребления сыра
(особенно швейцарского или чеширского), рыбы (особенно тунца, сардинеллы,
скипджека), поскольку при одновременном употреблении их с изониазидом возможно
возникновение реакций (гиперемия кожи, зуд, ощущение жара или холода, сердцебиение,
повышенное потоотделение, озноб, головная боль, головокружение), связанных с
подавлением активности моноаминоксидазы и диаминоксидазы и приводящих
нарушению метаболизма тирамина и гистамина, содержащихся в рыбе и сыре. Женщинам
детородного возраста BO
лечения время
следует применять надежные методы
контрацепции
и (пероральные гормональные контрацептивы
негормональные методы контрацепции).
Следует учитывать, что рифампицин взаимодействует с контрастными препаратами,
применяемыми при холецистографии. Под его влиянием могут искажаться результаты
рентгенологических исследований. В случае развития гриппоподобного синдрома
(вызванного рифампицином), не осложненного тромбоцитопенией, гемолитической
анемией, бронхоспазмом, одышкой, шоком и почечной недостаточностью, у пациентов,
получающих препарат по интермиттирующей схеме, следует рассмотреть возможность
перехода на ежедневный прием. В случае, если отмечены указанные выше серьезные
осложнения, препарат отменяют. Необходимо контролировать функцию почек; возможно
дополнительное назначение глюкокортикостероидов. Одновременное употребление
алкоголя способствует усилению гепатотоксических реакций. При длительном
применении показан систематический контроль картины периферической крови и
функции печени. В период лечения нельзя применять микробиологические методы
определения концентрации фолиевой кислоты и витамина В12 в сыворотке крови. Следует
иметь в виду, что изониазид может вызывать гипергликемию с вторичной глюкозурией;
тесты с восстановлением ионов меди могут быть ложноположительными, а на
ферментные тесты на глюкозу препарат не влияет. Лабораторные показатели АЛТ и АСТ,
концентрация билирубина в сыворотке крови могут транзиторно повышаться без
клинических проявлений. При применении препарата возможно окрашивание кожи,
слюны, мокроты, пота, кала, мочи и слезной жидкости в оранжево-красный цвет.
Препарат может стойко окрашивать мягкие контактные линзы.
В период лечения необходимо дополнительно назначать витамин D для профилактики
нарушений обмена кальция и фосфора.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат может вызывать головную боль и снижение остроты зрения, требуется осторож-
ность при управлении транспортом, при работе с механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг + 300 мг
По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлорид-
ной/поливинилиденхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 100 таблеток в банку полимерную из полиэтилентерефталата с навинчиваемой крыш-
кой из полиэтилена с контролем первого вскрытия.
На банку наклеивают этикетку самоклеящуюся.
Каждую банку или по 5 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по
применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускается по рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии

потребителей:
АО «АВВА РУС», Россия, 121614, г. Москва, ул. Крылатские Холмы, д. 30, корп. 9.
Тел./факс: +7 (495) 956-75-54.
avva-rus.ru

Производитель:

АО «АВВА РУС», Россия, Кировская обл., г. Киров, ул. Луганская, д. 53А.
Тел.: +7 (8332) 25-12-29; +7 (495) 956-75-54.

Руководитель регуляторного отдела
АО «АВВА РУС»
М.М. Тукова