АЛАРИО-ТЛ
Регистрационный номер: ЛП-008351
Торговое наименование: АЛАРИО-ТЛ
Международное непатентованное или группировочное наименование: молнупиравир
Лекарственная форма: капсулы
Состав
Одна капсула содержит:
Действующее вещество:
молнупиравир – 200,0 мг
Вспомогательные вещества:
целлюлоза микрокристаллическая тип 101, кроскармеллоза натрия, магния стеарат
Капсула: гипромеллозная № 0 [корпус: титана диоксид, гипромеллоза; крышка: титана диоксид, гипромеллоза]
Описание
Продолговатые капсулы № 0 с корпусом и крышкой почти белого цвета. Содержимое капсул — порошок или смесь порошка и гранул белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа: противовирусные средства системного действия; противовирусные средства прямого действия; нуклеозиды и нуклеотиды, кроме ингибиторов обратной транскриптазы
Код АТХ: J05AB18
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Молнупиравир представляет собой пролекарство, метаболизирующееся до аналога рибонуклеозида N-гидроксицитидина (NHC). NHC распределяется в клетки и фосфорилируется с образованием фармакологически активного рибонуклеозид-трифосфата (NHC-TP).
NHC-TP действует за счет механизма, известного как катастрофа ошибок, во время процесса репликации вируса. Встраивание NHC-TP в вирусную рибонуклеиновую кислоту (РНК) с помощью фермента РНК-полимеразы приводит к накоплению ошибок в геноме вируса, результатом чего является подавление репликации.
NHC в эксперименте на культуре клеток проявлял активность в отношении SARS-CoV-2 с 50% эффективной концентрацией (EC50) в диапазоне от 0,67 до 2,66 мкмоль в клетках A-549 и от 0,32 до 2,03 мкмоль в клетках Vero E6. NHC обладал аналогичной активностью против вариантов SARS-CoV-2 В.1.1.7 (Альфа), В.1351 (Бета), Р.1 (Гамма) и В.1.617.2 (Дельта) со значениями ЕС50 1,59, 1,77, 1,32 и 1,68 мкмоль соответственно.
При тестировании NHC в комбинации с другими противовирусными препаратами (абакавир, эмтрицитабин, гидроксихлорохин, ламивудин, нелфинавир, ремдевир, рибавирин, софосбувир, тенофовир) не наблюдалось никакого влияния на противовирусную активность NHC в отношении SARS-CoV-2 in vitro.
В клинических исследованиях по изучению молнупиравира при лечении COVID-19 не было выявлено никаких аминокислотных замен в структуре SARS-CoV-2, которые ассоциировались бы с резистентностью к NHC. Исследования по изучению отбора мутаций резистентности к NHC у SARS-CoV-2 в культуре клеток не завершены. В исследованиях in vitro по отбору резистентности SARS-CoV-2 с другими коронавирусами (вирус гепатита мыши и MERS-CoV) была показана низкая вероятность развития резистентности к NHC. После 30 пассажей в культуре клеток наблюдалось только 2-кратное снижение восприимчивости и не было выявлено аминокислотных замен, которые ассоциировались бы с резистентностью к NHC. NHC сохранял активность в исследованиях in vitro в отношении SARS-CoV-2 и рекомбинантного вируса гепатита мыши с полимеразными заменами (например, F480L, V557L и E802D), связанными со снижением чувствительности к ремдесивиру, что указывает на отсутствие перекрестной резистентности.
Фармакокинетика
Молнупиравир является пролекарством 5'-изобутирата, который до попадания в системный кровоток гидролизуется до NHC. Фармакокинетика NHC сходна у здоровых людей и пациентов с COVID-19.
Фармакокинетика NHC в равновесном состоянии после приема 800 мг молнупиравира каждые 12 часов представлена в таблице 1.
Таблица 1. Фармакокинетика NHC после приема 800 мг молнупиравира каждые 12 часов
| Параметр | Геометрическое среднее (%CV) NHC |
|---|---|
| AUC0-12 ч (нг×ч/мл)* | Стах (нг/мл)** |
| 8260 (41,0) | 2970 (16,8) |
* %CV – геометрический коэффициент вариации.
** Значения получены в популяционном анализе фармакокинетики.
*** Значения получены в исследовании I фазы у здоровых добровольцев.
После двукратного перорального приема 800 мг молнупиравира среднее время достижения пика концентрации NHC (Tmax) в плазме составляет 1,5 часа.
Метаболит NHC не связывается с белками плазмы крови.
Период полувыведения NHC составляет примерно 3,3 часа. Доля дозы, выводимой в виде NHC с мочой, составляла ≤3% у здоровых добровольцев.
Влияние пищи на пероральную абсорбцию
У здоровых добровольцев однократное введение 200 мг молнупиравира на фоне приема пищи с высоким содержанием жиров приводило к снижению пиковых концентраций NHC на 35% (Стах), при этом пища существенно не влияла на площадь под кривой «плазменная концентрация-время» (AUC).
Фармакокинетика в особых группах пациентов
Популяционный фармакокинетический анализ показал, что возраст, пол, расовая и этническая принадлежность не оказывали значимого влияния на фармакокинетику NHC.
Молнупиравир не изучался у пациентов детского возраста.
Фармакокинетика у пациентов с почечной недостаточностью
Почечный клиренс не является значимым путем элиминации для NHC. Коррекции дозы у пациентов с какой-либо степенью почечной недостаточности не требуется.
В фармакокинетическом популяционном анализе было показано, что нарушение функции почек легкой или средней степени тяжести не оказывало значимого влияния на фармакокинетику NHC. Фармакокинетика молнупиравира и NHC у пациентов с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (РсКФ) менее 30 мл/мин/1,73 м² и у пациентов с нарушением функции печени необходим контроль биохимических показателей крови.
Фармакокинетика у пациентов с печеночной недостаточностью
Фармакокинетика молнупиравира и NHC не оценивалась у пациентов с печеночной недостаточностью. Доклинические данные указывают на то, что выведение молнупиравира и NHC печенью не будет основным путем элиминации NHC, поэтому печеночная недостаточность вряд ли повлияет на воздействие NHC. Коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.
Показания к применению
Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19), подтвержденной результатами диагностического теста на SARS-CoV-2, легкого и среднетяжелого течения у взрослых пациентов с повышенным риском прогрессирования заболевания до тяжелого течения (см. раздел «Особые указания») и не требующих дополнительной оксигенотерапии.
Противопоказания
- Гиперчувствительность к молнупиравиру или любому другому компоненту лекарственного препарата АЛАРИО-ТЛ.
- Беременность или планирование беременности.
- Период грудного вскармливания.
- Детский возраст до 18 лет.
С осторожностью
У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (РсКФ менее 30 мл/мин/1,73 м²) и у пациентов с нарушением функции печени необходим контроль биохимических показателей крови.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Данные по применению молнупиравира у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Пероральное введение молнупиравира беременным крысам в период органогенеза приводило к смерти эмбрионов и тератогенному эффекту при концентрациях NHC, превышающих таковые у человека при применении рекомендуемой клинической дозы в 7,5 раза, и вызывало задержку роста плода при экспозиции NHC в 2,9 раза выше рекомендуемой клинической дозы у человека.
Пероральное введение молнупиравира беременным крольчихами в период органогенеза приводило к снижению массы тела плода при экспозиции NHC в 18 раз выше экспозиции NHC в рекомендуемой клинической дозе у человека.
Экспозиция NHC у человека по уровню дозы, не оказывающей наблюдаемого нежелательного эффекта (NOAEL), отличается от таковой у крыс и кроликов в 0,8 и 6,5 раза соответственно по отношению к рекомендуемой клинической дозе у человека.
Поскольку материнская токсичность наблюдалась как у крыс, так и у кроликов во всех дозах, при которых наблюдались эмбриотоксические эффекты, нельзя исключать влияние молнупиравира на показатели материнской токсичности.
Препарат не рекомендуется принимать во время беременности, а также женщинам, способным к деторождению, не использующим надежные методы контрацепции.
При назначении лекарственного препарата АЛАРИО-ТЛ женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2 лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема лекарственного препарата.
Необходимо использовать эффективные методы контрацепции (презерватив со спермицидом) во время приема препарата и после его окончания в течение 4 дней.
Грудное вскармливание
Данные о наличии молнупиравира в грудном молоке отсутствуют. Данные о возможном влиянии молнупиравира на выработку грудного молока или влиянии на ребенка, вскармливаемого грудью, отсутствуют.
Исследования влияния молнупиравира на лактацию у животных не проводились. Исходя из возможности развития побочных реакций у младенцев, необходимо прекратить грудное вскармливание на время приема и в течение 4 дней после последней дозы лекарственного препарата АЛАРИО-ТЛ.
Фертильность
На фоне концентраций NHC, которые превышали таковые у человека при применении рекомендуемой клинической дозы для человека приблизительно в 2 и 6 раз соответственно, у крыс не наблюдалось влияния на фертильность самцов и самок.
В связи с тем, что в исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность молнупиравира, рекомендовано использование эффективных методов контрацепции у мужчин во время приема препарата и в течение 3 месяцев после его окончания.
Способ применения и дозы
Лекарственный препарат АЛАРИО-ТЛ принимается внутрь независимо от приема пищи. Капсулы следует проглатывать целиком, не вскрывая, неизмельчая и не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости (например, стакан воды).
Применение препарата АЛАРИО-ТЛ возможно только под наблюдением врача.
Для лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19), вызванной вирусом SARS-CoV-2, у взрослых рекомендуется следующий режим дозирования:
- по 4 капсулы 200 мг внутрь 2 раза в сутки (каждые 12 часов). Разовая доза составляет 800 мг. Суточная доза составляет 1600 мг. Продолжительность курса лечения 5 суток.
Лечение лекарственным препаратом АЛАРИО-ТЛ должно быть начато как можно раньше после постановки диагноза новой коронавирусной инфекции (COVID-19) и/или в течение 5 дней после появления первых симптомов заболевания.
В случае пропуска очередной дозы препарата, если опоздание в приеме составило менее 10 часов от назначенного времени приема, пропущенную дозу следует принять как можно скорее и возобновить обычный режим дозирования; если опоздание в приеме составило более 10 часов, пропущенную дозу принимать не следует, и следующая доза принимается в обычное время. Пациент не должен принимать двойную дозу препарата, чтобы компенсировать пропущенную дозу.
Применение в особых группах пациентов
Коррекции дозы препарата АЛАРИО-ТЛ в зависимости от возраста не требуется.
Коррекции дозы препарата АЛАРИО-ТЛ у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.
Коррекции дозы препарата АЛАРИО-ТЛ у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.
Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения препарата АЛАРИО-ТЛ у детей до 18 лет.
Побочное действие
Краткое описание профиля безопасности
Наиболее частыми нежелательными реакциями, зарегистрированными во время лечения молнупиравиром в дозе 800 мг каждые 12 часов в течение 5 дней и в течение 14 дней после приема последней дозы препарата, были диарея (3%), тошнота (2%), головокружение (1%) и головная боль (1%), которые имели легкую или среднюю степень тяжести.
Сводная таблица по нежелательным реакциям
Нежелательные реакции ниже указаны по классам органов и систем и частоте развития. Частоты определялись следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000).
Таблица 2. Сводная таблица по нежелательным реакциям
| Класс органов и систем | Очень часто | Часто | Нечасто | Редко | Очень редко |
|---|---|---|---|---|---|
| Нарушения со стороны нервной системы | Головокружение | ||||
| Головная боль | |||||
| Желудочно-кишечные нарушения | Диарея | Рвота | |||
| Тошнота | |||||
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Сыпь | ||||
| Крапивница |
Передозировка
Нет данных о случаях передозировки лекарственных препаратов с действующим веществом молнупиравир.
В случае передозировки лекарственным препаратом лечение рекомендовано проводить на основе общих поддерживающих мер, включая мониторинг клинического состояния пациента. Ожидается, что гемодиализ не приведет к эффективной элиминации действующего вещества препарата.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
На основании ограниченного количества доступных данных никаких лекарственных взаимодействий идентифицировано не было. Клинических исследований лекарственных взаимодействий с молнупиравиром не проводилось. Молнупиравир гидролизируется с образованием N-гидроксицитидина (NHC) раньше, чем он достигает системного кровотока. Захват NHC и его метаболизм до NHC-TP протекают по тем же путям, что и метаболизм эндогенных пиримидинов. NHC не является субстратом основных ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, или транспортеров. На основании исследований in vitro ни молнупиравир, ни NHC не являются ингибиторами или индукторами основных ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, или транспортеров. Исходя из этого возможность взаимодействия молнупиравира или NHC c одновременно принимаемыми препаратами считается маловероятной.
Особые указания
Факторы риска прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения
Ряд сопутствующих заболеваний увеличивают риск прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения: возраст ≥60 лет, ожирение (индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м²), сахарный диабет, хроническая болезнь почек, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, хроническая обструктивная болезнь легких, активные злокачественные новообразования.
Применение препарата АЛАРИО-ТЛ возможно только под наблюдением врача.
При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.
Поскольку в исследованиях молнупиравира на животных наблюдалась репродуктивная токсичность, препарат АЛАРИО-ТЛ нельзя назначать беременным и предположительно беременным женщинам.
При назначении лекарственного препарата АЛАРИО-ТЛ женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2 лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема лекарственного препарата.
Женщинам, способным к деторождению, необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать их по использованию эффективных методов контрацепции во время приема препарата и в течение 4 дней после его окончания. При предположении о возможном наступлении беременности необходимо незамедлительно отменить прием препарата и проконсультироваться с врачом.
Данные о наличии молнупиравира в грудном молоке отсутствуют. Данные о возможном влиянии молнупиравира на выработку грудного молока или на ребенка, вскармливаемого грудью, отсутствуют. Исследования влияния молнупиравира на лактацию у животных не проводились. Исходя из возможности развития побочных реакций у грудных детей, необходимо прекратить грудное вскармливание на время приема и в течение 4 дней после применения последней дозы препарата АЛАРИО-ТЛ.
В связи с тем, что в исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность молнупиравира, рекомендовано использование эффективных методов контрацепции у мужчин во время приема препарата и в течение 3 месяцев после его окончания.
Пациенты с нарушением функции печени и почек
Пациенты с тяжелой степенью почечной недостаточности исключались из клинических исследований. Опыт применения молнупиравира у пациентов с какой-либо степенью печеночной недостаточности ограничен.
Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), т.е. по сути не содержит натрия.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Исследований влияния лекарственного препарата на способность управлять автомобилем не проводилось.
Во время лечения следует воздержаться от управления автомобилем, а также занятий потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска
Капсулы 200 мг.
По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки комбинированной (поливинилхлорид/поливинилиденхлорид) и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 40 капсул в банку полимерную (из полиэтилена или полипропилена) для лекарственных средств, укупоренную крышкой полимерной (из полиэтилена или полипропилена) с контролем первого вскрытия.
На банку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей или самоклеящуюся этикетку.
Каждую банку или 4 контурных ячейковых упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска
Отпускают по рецепту.
Держатель регистрационного удостоверения
ООО «Технология лекарств», Российская Федерация
141400, Московская обл., г. Химки, ул. Рабочая, д. 2а, стр. 31, пом. 21
Телефон: +7 (495) 225-62-00
Факс: +7 (495) 225-62-65
E-mail: info@drugsformulation.ru
Производитель/организация, принимающая претензии потребителей
АО «Р-Фарм», Российская Федерация
Российская Федерация, Ярославская обл., г.о. г. Ярославль, г. Ярославль, ул. Громова, д. 15
Телефон/факс: +7 (4852) 40-30-20
E-mail: info@rpharm.ru
Руководитель отдела регистрации
ООО «Технология лекарств»
Е.К. Кулаева
