Изониазид
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Противотуберкулезное средство; действует бактериостатически. Является пролекарством, микобактериальная каталаза-пероксидаза метаболизирует изониазид до активного метаболита, который, связываясь с еноил-(ацил- переносящий белок)-редуктазой синтазы жирных кислот II, нарушает превращение дельта 2-ненасыщенных жирных кислот в миколевую кислоту. Последняя представляет собой жирную кислоту с разветвленной цепью, которая, соединяясь с арабиногалактаном (полисахарид), участвует в образовании компонентов клеточной стенки Mycobacterium tuberculosis. Изониазид также является ингибитором микобактериальной каталазы-пероксидазы, что снижает защиту микроорганизма против активных форм кислорода и пероксида водорода.
Изониазид также активен в отношении небольшого количества штаммов Mycobacterium kansasii (при инфекциях, вызванных данным возбудителем, перед началом лечения необходимо определять чувствительность к изониазиду).
Фармакокинетика
Изониазид быстро и полно всасывается из желудочно-кишечного тракта при приеме внутрь, вместе с тем, пища снижает всасываемость и как следствие биодоступность. На показатель биодоступности большое влияние имеет эффект «первого прохождения» через печень. Время, необходимое для достижения максимальной концентрации составляет 1-2 ч, максимальная концентрация после приема внутрь однократной дозы 300 мг составляет 3-7 мкг/мл. Связь с белками незначительная - до 10%. Объем распределения составляет 0,57-0,76 л/кг. Изониазид хорошо распределяется по всему организму, проникая во все ткани и жидкости, включая цереброспинальную, плевральную, асцитическую. Высокие концентрации создаются в легочной ткани, почках, печени, мышцах, слюне и в мокроте. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.
Подвергается метаболизму в печени путем ацетилирования с образованием неактивных продуктов. В печени ацетилируется N-ацетилтрансферазой с образованием N-ацетилизониазида, который затем превращается в изоникотиновую кислоту и моно-ацетилгидразин, оказывающий гепатотоксическое действие путем образования с системой цитохрома Р450 при γ-гидроксилировании активного промежуточного метаболита.
Скорость ацетилирования генетически детерминирована; у людей с «медленным» ацетилированием мало N-ацетилтрансферазы. Является индуктором изофермента CYP2E1. Период полувыведения (Т1/2) для «быстрых ацетиляторов» составляет 0,5-1,6 ч; для «медленных» - 2-5 ч. При почечной недостаточности Т1/2 может возрастать до 6,7 ч. Т1/2 для детей в возрасте от 1,5 до 15 лет – 2,3-4,9 ч, а у новорожденных – 7,8-19,8 ч (что объясняется несовершенством процессов ацетилирования у новорожденных). Несмотря на то, что показатель Т1/2 значительно варьирует в зависимости от индивидуальной интенсивности процессов ацетилирования, среднее значение Т1/2 составляет 3 ч (прием внутрь 600 мг) и 5 ч (прием внутрь 900 мг). При повторных назначениях Т1/2 укорачивается до 2-3 ч.
Выводится в основном почками: в течение 24 ч выводится 75-95% препарата, в основном в форме неактивных метаболитов – N-ацетилизониазида и изоникотиновой кислоты. При этом у «быстрых ацетиляторов» содержание N-ацетилизониазида составляет до 93%, а у «медленных» не превышает 63%. Небольшие количества выводятся кишечником. При гемодиализе удаляется значительное количество изониазида (в течение 5 ч до 73% препарата); эффективность перитонеального диализа ограничена.
Ограниченные данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика изониазида может изменяться у пациентов с печеночной недостаточностью.
Показания к применению
Лечение и профилактика всех форм туберкулеза, вызванных чувствительной к изониазиду M. tuberculosis, в составе комбинированной терапии.
Необходимо принимать во внимание действующие официальные руководства по правилам применения антибактериальных препаратов.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к изониазиду или любому другому компоненту препарата; лекарственный гепатит и/или другие тяжелые побочные реакции, развившиеся на фоне предшествующего лечения изониазидом; заболевания печени в стадии обострения; печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести; детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Изониазид проникает через плаценту, поэтому применение препарата в период беременности возможно только в случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При беременности препарат не назначают в дозах выше 10 мг/кг.
Изониазид проникает в грудное молоко. На время лечения рекомендуется прекратить грудное вскармливание.
Способ применения и дозы
Изониазид принимают внутрь, запивая большим количеством воды. Препарат следует принимать натощак (по крайней мере, за 0,5 часа до еды или через 2 часа после). Дозы и длительность лечения изониазидом устанавливается индивидуально в зависимости от характера и тяжести заболевания.
Лечение:
- Взрослые: суточная доза изониазида (при ежедневном приеме) пациентам с массой тела 33-50 кг - 300 мг, пациентам с массой тела 51-70 кг - 300-600 мг, пациентам с массой тела более 70 кг - 600 мг. Максимальная суточная доза 600 мг.
- Дети старше 3 лет: суточная доза изониазида (при ежедневном приеме) 7-15 мг/кг массы тела. Максимальная суточная доза 600 мг.
Профилактика:
Внутрь, по 5-10 мг/кг/сутки, максимальная суточная доза 600 мг.
Дозы и длительность приема изониазида должны определяться согласно официальным действующим федеральным руководствам по туберкулезу.
Пациентам с почечной недостаточностью
Рекомендованные дозы и частота приема изониазида для пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин и при гемодиализе – 300 мг однократно ежедневно.
Пациентам с печеночной недостаточностью
Изониазид оказывает гепатотоксическое действие, поэтому пациентам с нарушением функции печени средней и легкой степени тяжести назначается при строгом мониторинге «печеночных» ферментов и использовании гепатопротекторов (также см. раздел «Особые указания»). Применение изониазида противопоказано у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести.
В период беременности и при тяжелой форме легочно-сердечной недостаточности, выраженном атеросклерозе, ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии не следует назначать в дозах больше 10 мг/кг.
Побочное действие
Связанные с изониазидом нежелательные явления, в основном, зависят от возраста и дозы и более выражены у «медленных ацетиляторов». Нежелательные реакции (НР) распределены по системно-органным классам согласно словарю MedDRA и классификацией частоты развития НР ВОЗ: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
- Частота неизвестна: эозинофилия, угнетение костного мозга, гранулоцитопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, сидеробластная анемия, гемолитическая или мегалобластная анемия, пиридоксин-дефицитная анемия, коагулопатия, апластическая анемия.
Нарушения со стороны иммунной системы
- Частота неизвестна: экзантема (в том числе угревидная, особенно у молодых пациентов), эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация, лихорадка, астма, миалгия и артралгия, анафилактические реакции, анафилактический шок, системная красная волчанка, волчаночноподобный синдром, лимфаденопатия.
Нарушения со стороны эндокринной системы
- Частота неизвестна: преимущественно обратимые: гиперфункция коры надпочечников (синдром Кушинга) и передней доли гипофиза (с нарушениями менструального цикла у женщин или гонадотропными расстройствами/гинекомастией у мужчин).
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
- Очень редко: гипогликемия.
- Частота неизвестна: гипергликемия, метаболический ацидоз, пеллагра (дефицит никотиновой кислоты). Дефицит никотиновой кислоты может быть связан с вызываемым изониазидом дефицитом пиридоксина, который влияет на превращение триптофана в никотиновую кислоту.
Нарушения психики
- Частота неизвестна: психические расстройства (раздражительность, беспокойство), снижение концентрации внимания, депрессия, психозы (манифестные, кататонические или параноидные), эйфория.
Нарушения со стороны нервной системы
- Часто: периферическая полинейропатия с парестезией, сенсорные нарушения, головная боль, головокружение.
- Частота неизвестна: судороги, сонливость, летаргия. Гиперрефлексия чаще возникает в дозах 10 мг/кг массы тела.
Нарушения со стороны органа зрения
- Редко: атрофия зрительного нерва.
- Частота неизвестна: неврит зрительного нерва, диплопия, косоглазие.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
- Частота неизвестна: глухота, шум в ушах, вертиго. О данных эффектах сообщалось у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Вертиго чаще возникает в дозах 10 мг/кг массы тела.
Нарушения со стороны сердца
- Частота неизвестна: аритмия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
- Частота неизвестна: острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальное заболевание легких.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
- Часто: желудочно-кишечные расстройства (диарея, запор, регургитация, вздутие живота, рвота).
- Частота неизвестна: панкреатит (см. раздел «Особые указания»), сухость во рту.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
- Очень часто: повышение активности «печеночных» трансаминаз.
- Нечасто: гепатит.
- Частота неизвестна: острая печеночная недостаточность, поражение печени, желтуха, острый гепатит (в том числе с летальным исходом).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
- Часто: мышечный тремор.
- Частота неизвестна: ревматический синдром, рабдомиолиз.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
- Частота неизвестна: гломерулонефрит (в основном, обратимый), дизурия.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
- Редко: токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).
Нарушения со стороны сосудов
- Частота неизвестна: васкулит, повышение или снижение артериального давления.
Передозировка
Симптомы: симптомы проявляются в течение 0,5-3 ч после применения: тошнота, рвота, головокружение, смазанная речь, нарушение зрения, зрительные галлюцинации. При выраженной передозировке: респираторный дистресс-синдром, угнетение центральной нервной системы быстро переходящее из ступора в кому, тяжелые некупируемые судороги, тяжелый метаболический ацидоз, ацетонурия, гипергликемия.
Лечение: при выраженной передозировке (80-150 мг/кг) недостаточная терапия приводит к нейротоксичности с летальным исходом. При адекватной терапии прогноз благоприятный.
При бессимптомной передозировке: активированный уголь, промывание желудка. При приеме в дозе более 80 мг/кг в той же дозе внутривенно вводят пиридоксин, если доза принятого изониазида неизвестна, то взрослым внутривенно вводят 5 г пиридоксина, детям 80 мг/кг в течение 30-60 мин.
При клинических проявлениях: адекватная вентиляция, поддержание деятельности сердечно-сосудистой системы, профилактика аспирации желудочного содержимого. Если доза принятого изониазида известна, внутривенно болюсно вводят то же количество пиридоксина в течение 3-5 мин. Если доза принятого изониазида неизвестна, то взрослым внутривенно вводят 5 г пиридоксина, детям 80 мг/кг. Если судороги не прекращаются, дозу можно повторить. Редко приходится назначать дозу более 10 г. Максимальная безопасная доза пиридоксина при передозировке изониазидом неизвестна. При неэффективности пиридоксина назначают диазепам.
Необходимо контролировать содержание электролитов, мочевины, глюкозы и парциального давления газов в крови. При развитии метаболического ацидоза натрия гидрокарбонат может усилить гиперкапнию (необходим постоянный мониторинг).
Диализ назначают, если судороги и ацидоз не купировались пиридоксином, диазепамом и натрия гидрокарбонатом.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Одновременный прием изониазида с определенными лекарственными препаратами может привести к усилению или ослаблению эффекта. Изониазид ингибирует изоферменты CYP2C19, CYP1A2, CYP2A26, CYP2E1 и CYP3A системы цитохрома P450 печени, что может привести к замедлению выведения лекарственных препаратов, метаболизирующихся этими ферментами. Выведение других лекарственных препаратов может влиять на метаболизм изониазида. У «медленных ацетиляторов» и у пациентов, одновременно применяющих аминосалициловую кислоту, тканевые концентрации изониазида могут быть повышены и увеличена частота побочных эффектов.
Возможные взаимодействия представлены в таблице ниже.
| Действующее вещество | Вид взаимодействия | Клиническое последствие |
|---|---|---|
| Альфа-1-адреноблокаторы | ||
| Алфузолин | Повышение концентрации алфузолина в крови | Мониторинг гемодинамики в начале терапии |
| Действующее вещество | Вид взаимодействия | Клиническое последствие |
|---|---|---|
| Ингибиторы алкогольдегидрогеназы | ||
| Дисульфирам | Повышение активности из-за ингибирования метаболизма дофамина изониазидом и дисульфирамом | Необходим мониторинг неврологических изменений (такие как головокружение, атаксия, перепады настроения или изменения поведения), в этом случае терапию следует отменить или уменьшить дозу дисульфирама |
| Анальгетики | ||
| Ацетилсалициловая кислота | Возможно ослабление эффекта изониазида | Совместное применение не рекомендуется |
| Опиоиды (такие как морфин, фентанил, алфентанил, бупренорфин, метадон, кодеин) | Изониазид замедляет метаболизм опиоидов | Необходим мониторинг побочных эффектов, при необходимости коррекция дозы опиоидов |
| Парацетамол | Изониазид усиливает гепатотоксичность парацетамола | Совместное применение не рекомендуется, необходим мониторинг функции печени |
| Анестетики | ||
| Изофлуран Энфлуран | Изониазид может увеличивать образование поте нциально нефротоксического неорганического фтора как метаболита изофлурана и энфлурана (особенно у «быстрых ацетиляторов») | Контроль функции почек, особенно у «быстрых ацетиляторов» после хирургического вмешательства |
| Усиление нефротоксичности | ||
| Общие анестетики | Возможно усиление гепатотоксичности изониазида | Мониторинг функции печени |
| Антиастматические средства | ||
| Теофиллин | Изониазид замедляет метаболизм теофиллина | Контроль концентрации теофиллина в сыворотке крови, в частности после прекращения применения изониазида, коррекция дозы теофиллина |
| Действующее вещество | Вид взаимодействия | Клиническое последствие |
|---|---|---|
| Антибиотики | ||
| Циклосерин/ теризидон | Усиление токсичности в отношении циклосерина/теризидона | Следует уделять повышенное внимание побочным эффектам со стороны ЦНС, при необходимости коррекция дозы циклосерина/теризидона |
| Пиразинамид | Усиление гепатотоксичности изониазида и пиразинамида | Мониторинг функции печени |
| Рифампицин | Усиление гепатотоксичности изониазида и рифампицина | Мониторинг функции печени |
| Этионамид/ протионамид | Усиление токсичности в отношении изониазида и этионамида/протионамида | Следует уделять повышенное внимание побочным эффектам со стороны ЦНС |
| Противогрибковые средства | ||
| Итраконазол | Снижение концентрации итраконазола в крови | Неэффективность лечения, совместное применение не рекомендуется |
| Кетоконазол | Снижение концентрации кетаконазола в крови | Необходим мониторинг эффективности кетоконазола, при необходимости коррекция дозы кетоконазола |
| Антихолинергические средства | ||
| Атропин | Усиление токсичности атропина | Совместное применение не рекомендуется |
| Дарифенацин | Изониазид может замедлять выведение дарифенацина | Возможно усиление эффекта дарифенацина, при необходимости коррекция дозы дарифенацина |
| Антидепрессанты | ||
| Циталопрам | Изониазид может замедляет выведение циталопрама | Усиление кардиотоксичности, при необходимости коррекция дозы циталопрама; гипокалиемия и гипомагниемия должны быть скорректированы до начала лечения и контролироваться регулярно |
| Действующее вещество | Вид взаимодействия | Клиническое последствие |
|---|---|---|
| Гипогликемические средства | ||
| Инсулин и его производные. Ингибиторы альфа-глюкозидазы. Производные сульфонилмочевины, бигуаниды, глиниды, инкретиномиметики, ингибиторы ДПП-4 | Нарушение эффекта гипогликемических препаратов | Мониторинг концентрации глюкозы в крови, возможно снижение или повышение эффективности гипогликемических препаратов, при необходимости коррекция дозы |
| Противоэпилептические средства | ||
| Карбамазепин | Изониазид замедляет метаболизм карбамазепина, возможно усиление гепатотоксичности | Необходим клинический мониторинг, контроль концентрации карбамазепина и функции печени, при необходимости коррекция дозы карбамазепина |
| Фенитоин | Изониазид замедляет метаболизм фенитоина | Необходим мониторинг побочных эффектов, определение концентрации гидантоина в крови, при необходимости коррекция дозы фенитоина, рекомендуется контроль концентрации фенитоина после отмены изониазида |
| Примидон | Изониазид замедляет метаболизм примидона | Необходим мониторинг побочных эффектов, при необходимости коррекция дозы примидона |
| Вальпроевая кислота | Токсичность изониазида и вальпроевой кислоты может быть усилена взаимного взаимодействия путем | Необходимо мониторинг побочных эффектов, особенно в начале и в конце терапии, при необходимости коррекция дозы вальпроевой кислоты |
| Этосуксимид | Изониазид замедляет метаболизм этосуксимида | Необходим мониторинг побочных эффектов, при необходимости коррекция дозы этосуксимида |
| Антикоагулянты | ||
| Варфарин и другие кумарины Производные индандиона | Изониазид замедляет метаболизм антикоагулянтов, повышение склонности к кровотечению | При одновременном применении контроль показателей свертывания крови, особенно после прекращения терапии изониазидом, при необходимости коррекция дозы антикоагулянтов |
| Действующее вещество | Вид взаимодействия | Клиническое последствие |
|---|---|---|
| Противопаркинсонические средства | ||
| Леводопа | Уменьшение AUC (площади под кривой) фармакокинетической | Потеря эффективности леводопы, двигательное беспокойство, тремор, общее ухудшение симптомов паркинсонизма; при признаках периферической нейропатии терапию необходимо отменить |
| Увеличение риска периферической нейропатии за счет леводопы и изониазида | ||
| Противопротозойные | ||
| Хлорохин | Увеличение риска периферической нейропатии за счет хлорохина и изониазида | Необходим мониторинг побочных эффектов, при признаках периферической нейропатии терапию необходимо отменить |
| Галофантрин | Снижение метаболизма галофантрина, повышение концен- трации галофантрина в плазме | Необходим мониторинг побочных эффектов со стороны сердца, мониторинг ЭКГ до, во время и после окончания терапии |
| Бета-адреноблокаторы | ||
| Пропранолол | Пропранолол может снижать плазменный клиренс изониазида | Возможно небольшое повышение концентрации изониазида в плазме крови, клиническая значимость, вероятно, низкая |
| Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5 | ||
| Маравирок | Изониазид может увеличивать плазменные концентрации маравирока | При необходимости коррекция дозы маравирока |
| Глюкокортикостероиды | ||
| Будесонид | Изониазид может увеличивать плазменные концентрации будесонида | Возможно усиление эффекта будесонида при длительной терапии |
| Преднизолон | Преднизолон может снижать плазменные концентрации изониазида | Возможно снижение эффекта изониазида, при необходимости требуется коррекция дозы изониазида |
| Антагонисты серотониновых 5-НТ3-рецепторов | ||
| Алосетрон | Повышение концентрации алосетрона в плазме | Совместное применение не рекомендуется |
| Действующее вещество | Вид взаимодействия | Клиническое последствие |
|---|---|---|
| Иммуномодуляторы | ||
| Вакцина БЦЖ | Потеря эффекта вакцины (включая применение в терапии рака мочевого пузыря) | Совместное применение не рекомендуется |
| Интерферон бета-1а | Усиление гепатотоксичности изониазида и интерферона бета-1а | Необходим мониторинг функции печени, если АЛТ в 5 раз > нормы, и рекомендуется снижение дозы интерферона бета-1а, которая снова может быть увеличена после нормализации АЛТ |
| Иммунодепрессанты | ||
| Циклоспорин | Изониазид может влиять на концентрацию циклоспорина в плазме крови, при | Мониторинг концентрации циклоспорина в плазме крови, при необходимости коррекция дозы циклоспорина |
| Лефлуномид/ терифлуномид | Повышение риска гепатотоксичности за счет изониазида, лефлуномида/ терифлуномида | Повышенный риск гепатотоксичности, активность и «печеночных» ферментов И концентрацию билирубина следует измерять до начала терапии лефлуномидом/терифлуномидом, затем ежемесячно в течение первых 6 месяцев терапии, а затем через каждые 6-8 месяцев. Пациенты с печеночной недостаточностью или повышенной активностью трансаминаз (АЛТ в 2 раза > нормы) не должны принимать лефлуномид/терифлуномид. При АЛТ в 3 раза > нормы необходимо отменить терапию и вывести активный метаболит лефлуномида с помощью колестирамина или активированного угля, еженедельный контроль, при необходимости повторить прием адсорбентов |
| Действующее вещество | Вид взаимодействия | Клиническое последствие |
|---|---|---|
| Противопаркинсонические средства | ||
| Талидомид | Риск периферической нейропатии за счет талидомида и изониазида | Ежемесячный мониторинг побочных эффектов в первые 3 месяца лечения, электрофизиологические тесты до и после 6 месяцев лечения, возможна отмена терапии при появлении признаков нейропатии |
| Гиполипидемические средства | ||
| Флувастатин | Симвастатин | Правастатин |
| Ингибиторы МАО | ||
| Транилципромин Моклобемид | Изониазид снижает метаболизм транилципромина и моклобемида (клинически значимо только у «медленных ацетиляторов») | Возможно повышение эффективности транилципромина и моклобемида, мониторинг побочных эффектов |
| Миорелаксанты | ||
| Тизанидин | Изониазид может замедлять метаболизм тизанидина, повышение концентрации тизанидина в плазме | Совместное применение не рекомендуется, усиление кардиотоксичности и токсичности в отношении ЦНС, усиление эффекта тизанидина |
| Хлорзоксазон | Снижение клиренса, повышение концентрации в плазме, и увеличение AUC (около 125 %) хлорзоксазона | Необходим мониторинг побочных эффектов, при необходимости коррекция дозы хлорзоксазона |
| Нейролептики | ||
| Галоперидол | Изониазид может замедлять метаболизм галоперидола | Необходим мониторинг неврологического статуса, при необходимости коррекция дозы галоперидола |
| Пимозид | Изониазид может замедлять метаболизм пимозида, повышение концентрации пимозида в плазме | Совместное применение не рекомендуется, тяжелые побочные эффекты со стороны сердца |
| Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) | ||
| Эфавиренз | Повышение риска гепатотоксичности за счет эфавиренза и изониазида | Необходимо тестирование функции печени до и во время лечения |
| Действующее вещество | Вид взаимодействия | Клиническое последствие |
|---|---|---|
| Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) | ||
| Диданозин Ставудин | Увеличение риска периферической нейропатии за счет изониа- диданозина и ставудина | Необходим мониторинг побочных эффектов, при признаках периферической нейропатии терапию необходимо отменить или снизить дозы изониазида, ди- данозина или ставудина |
| Залцитабин | Повышение клиренса изониазида в 2 раза | Необходимо мониторинг эффективности изониазида |
| Антагонисты опиоидных рецепторов | ||
| Налтрексон | Повышение риска гепатотоксичности за счет применения, | Следует избегать совместного применения, необходимо тестирование функции печени |
| налтрексона и изониазида | ||
| Ингибиторы фосфодиэстеразы | ||
| Рофлумиласт | Изониазид может увеличивать биодоступность рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта | Возможно повышение эффективности рофлумиласта |
| Селективные модуляторы рецепторов эстрогенов (SERM) | ||
| Торемифен | Изониазид может увеличивать концентрацию торемифена в плазме | Регулярное измерение электролитов, общий анализ крови, проверка функции печени |
| Спазмолитики | ||
| Толтеродин | Изониазид может увеличивать концентрации толтеродина в плазме | При необходимости снижение дозы толтеродина при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4, такими как изониазид (1 мг толтеродина 2 раза в день), необходим клинический мониторинг |
| Симпатомиметики | ||
| Адреналин Норадреналин | Усиление побочных эффектов | |
| Ингибиторы агрегации тромбоцитов | ||
| Клопидогрел | Изониазид уменьшает биоактивацию путем ингибирования CYP2C19 и тем самым снижает эффект клопидогрела | Совместное применение не рекомендуется, необходим мониторинг эффективности клопидогрела |
| Действующее вещество | Вид взаимодействия | Клиническое последствие |
|---|---|---|
| Транквилизаторы | ||
| Бензодиазепины (такие как диазепам, мидазолам, триазолам) | Изониазид может замедлять метаболизм бензодиазепинов | Необходим мониторинг побочных эффектов, при необходимости коррекция дозы бензодиазепинов |
| Витамины | ||
| Витамин В6 | Изониазид увеличивает выведение пиридоксина | Рекомендуется профилактическое введение пиридоксина во время терапии изониазидом |
| Витамин D | Изониазид снижает плаз- менную концентрацию витамина D | В случае приема препаратов, содержащих витамин D, необходим контроль концентрации кальция, сывороточной концентрации фосфатов, а также функции почек, при необходимости коррекция дозы витамина D |
| Никотиновая кислота | Изониазид снижает концентрацию никотиновой кислоты (ингибирования включения никотиновой кислоты в никотинамидаде- нинуклеотид | |
| Цитостатики | ||
| Бендамустин | Изониазид увеличивает концентрацию бендамустина в плазме | Эффект бендамустина следует тщательно контролировать на наличие признаков токсичности, таких как лейкопения, инфекции, тромбоцитопения, кровотечение, анемия и нейтропения, при необходимости коррекция дозы бендамустина |
| Клофарабин | Усиление гепатотоксичности клофарабина и изониазида | Следует избегать совместного применения, необходим мониторинг функции печени |
| Гефитиниб | Изониазид может замедлять метаболизм гефитиниба | Необходим мониторинг побочных эффектов, при необходимости коррекция дозы гефитиниба |
| Метотрексат | Усиление гепатотоксичности метотрексата и изониазида | Следует избегать совместного применения, необходимо контролировать показатели функции печени |
| Действующее вещество | Вид взаимодействия | Клиническое последствие |
|---|---|---|
| Другие | ||
| Хенодезоксихолевая кислота | Метаболизм (ацетилирование) экскреция изониазида могут быть увеличены | Совместное применение не рекомендуется |
Взаимодействие с пищей и напитками
Этанол повышает гепатотоксичность изониазида и ускоряет его метаболизм.
Всасывание изониазида ухудшается после приема пищи, особенно углеводов.
Во время лечения следует избегать употребления сыра (особенно швейцарского или чеширского), рыбы (особенно тунца, сардинеллы, скипджека), поскольку при одновременном употреблении их с изониазидом возможно возникновение реакций (гиперемия кожи, зуд, ощущение жара или холода, сердцебиение, повышенное потоотделение, озноб, головная боль, головокружение), связанных с подавлением активности моноаминооксидазы (МАО) и диаминоксидазы и приводящих к нарушению метаболизма тирамина и гистамина, содержащихся в рыбе и сыре.
Влияние на лабораторные показатели
Изониазид может привести к ложноположительным результатам определения глюкозы крови с использованием медного реактива; на ферментативные тесты определения глюкозы не влияет.
Особые указания
Для замедления развития микробной устойчивости назначают совместно с другими противотуберкулезными препаратами. В некоторых случаях во время лечения развивается фатальный лекарственный гепатит, который может возникнуть даже после нескольких месяцев окончания применения. Риск повышается с возрастом (наибольшая частота в возрастной группе 35-64 лет, особенно при увеличенном употреблении в течение употребления спиртных напитков). Поэтому всем пациентам, ежедневно принимающим изониазид, необходимо проводить контроль функции печени спустя 3-5 недель после начала лечения. При повышении активности «печеночных» трансаминаз – АЛТ и АСТ более чем в 3-5 раз или при повышении концентрации билирубина в крови следует отменить препарат.
Употребление алкоголя дополнительно увеличивает риск гепатотоксического действия.
При беременности, особенно в первом триместре, и при печеночной недостаточности, токсичность препарата возрастает.
Пациентам с психическими нарушениями, склонностью к психозам, при одновременном приеме с изониазидом, может потребоваться коррекция дозы психотропных препаратов.
Изониазид следует назначать с осторожностью пациентам с судорожным синдромом в анамнезе, хроническим алкоголизмом и атеротромбозом.
При всем этом, в связи с прямой нейротоксичностью препарата, при приеме высоких доз, при периферической нейропатии, при этом наблюдаются симптомы: мышечная слабость, парестезии, вплоть до полного паралича, выраженная гипотензия, угнетение дыхания.
При быстрых анактивных инвазиях изониазид в более высоких дозах, чем принято, вызывает интоксикацию.
При приеме высоких доз препарата, у пациентов с сахарным диабетом, необходимо учитывать, что изониазид может привести к гипогликемии.
Вакцинация против туберкулеза (БЦЖ) во время приема изониазида не рекомендуется.
Появление побочных реакций с стороны ЦНС (головокружение, тремор, нарушение координации) или органов зрения (нарушение зрения, диплопия) требует отмены препарата.
У пациентов, имеющих непереносимость этионамида, пиразинамида, никотиновой кислоты или других сходных по химической структуре веществ, могут иметь непереносимость в отношении изониазида.
Лабораторные показатели аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, концентрация билирубина в сыворотке крови могут транзиторно повышаться без клинических проявлений.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Исследований о влиянии изониазида на способность управлять транспортными средствами, механизмами не проводилось. Следует принимать во внимание потенциальную возможность развития таких побочных эффектов, как головокружение, вертиго, судороги, сонливость, снижение концентрации внимания и расстройства зрения.
При приеме в высоких дозах возможно развитие побочных реакций со стороны нервной системы (периферическая нейропатия), что влияет на способность управления транспортными средствами и на работу со сложным оборудованием.
При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Форма выпуска
Таблетки, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 300 мг.
По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 2, 5 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата помещают в пачку из картона.
Для стационаров
По 50, 100 или 150 таблеток в банку полимерную из полиэтилена низкого давления с навинчиваемой крышкой из полиэтилена низкого давления или банку полимерную из полиэтилена низкого давления с навинчиваемой крышкой с контролем первого вскрытия из полиэтилена низкого давления.
На банку наклеивают этикетку из самоклеящегося материала. Банку полимерную вместе с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата помещают в пачку из картона.
Пачки картонные помещают в ящик из картона гофрированного. На ящик наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей или самоклеящуюся этикетку.
Условия хранения
В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года. Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска
Отпускают по рецепту.
Производитель/Владелец регистрационного удостоверения
ООО «ФармКонцепт», Россия
171261, Тверская обл., Конаковский район, пгт Редкино, ул. Заводская, д. 16.
Организация, принимающая претензии потребителей
Обособленное подразделение ООО «ФармКонцепт», Россия
117105, г. Москва, Варшавское шоссе, д. 1, стр. 1-2, ком. 73, 74
Контактная информация:
тел./факс: +7 (495) 269-50-97
Представитель компании
ООО «ФармКонцепт»
Е.В. Кумар
