Вальпросан®ЭПИ: инструкция по применению, классификация

ПроизводительАкционерное общество "Усолье-Сибирский химико-фармацевтический завод" (АО "Усолье-Сибирский химфармзавод") (Россия)

Регистрационный номерЛП-008246

Дата регистрации10.06.2022

Владелец РУАкционерное общество "Усолье-Сибирский химико-фармацевтический завод" (АО "Усолье-Сибирский химфармзавод") (Россия)

Действующие веществаАллерген из пыльцы мятлика лугового

АТХ классификация

N03AG01 - Valproic acid

Фармако-терапевтические группы

Противоэпилептическое средство

Форма выпуска

Капли для приема внутрь

ТипЛекарственный препарат

Условия отпуска из аптекПо рецепту

СтатусДействующий

Ссылка на оригиналhttps://rlp.minzdrav.gov.ru/registry/grls/medications/0ae96541-9745-180b-8197-4666ede404a2

Действующее вещество:
- Вальпроат натрия – 300,0 мг
Вспомогательные вещества:
- Натрия сахаринат – 8,5 мг;
- Ароматизатор апельсиновый – 2,0 мг;
- Хлористоводородная кислота (37%) q.s. до рН до 7,0-9,4;
- Натрия гидроксид q.s. до рН до 7,0-9,4;
- Вода очищенная до 1,0 мл

Прозрачный, бесцветный или с желтоватым оттенком раствор.

Противоэпилептическое средство.

Противоэпилептический препарат, оказывающий центральное миорелаксирующее и седативное действие. Проявляет противоэпилептическую активность в отношении различных типов эпилепсий.
Основной механизм действия, по-видимому, связан с воздействием вальпроевой кислоты на ГАМК-ергическую систему: повышает содержание гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в центральной нервной системе (ЦНС) и активирует ГАМК-ергическую передачу.

Биодоступность вальпроевой кислоты при приеме внутрь близка к 100 %. Прием пищи не влияет на фармакокинетический профиль препарата.
При курсовом приеме препарата равновесная концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови достигается в течение 3-14 дней. Обычно эффективными являются сывороточные концентрации вальпроевой кислоты, составляющие 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л) (определяются перед приемом первой в течение суток дозы препарата. При сывороточных концен-трациях вальпроевой кислоты свыше 100 мг/л ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития интоксикации.

Объем распределения зависит от возраста и обычно составляет 0,13-0,23 л/кг массы тела или у пациентов молодого возраста 0,13-0,19 л/кг массы тела.
Связь вальпроевой кислоты с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) высо-кая (90-95%), дозозависимая и насыщаемая. У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной и печеночной недостаточностью связь с белками плазмы крови уменьшается. При тяжелой почечной недостаточности концентрация свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты может повышаться до 8,5-20%.
При гипопротеинемии общая концентрация вальпроевой кислоты (свободная+связанная с белками плазмы крови фракции) может не изменяться, но может и снижаться из-за увеличе-ния метаболизма свободной (не связанной с белками плазмы крови) фракции вальпроевой кислоты.
Вальпроевая кислота проникает в цереброспинальную жидкость и в головной мозг. Концен-трация вальпроевой кислоты в ликворе составляет 10% от соответствующей концентрации в сыворотке крови, то есть, близка к концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови.
Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко кормящих матерей. В состоянии достиже-ния равновесной концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови, ее концентрация в грудном молоке составляет до 10% от ее концентрации в сыворотке крови.

Метаболизм вальпроевой кислоты осуществляется в печени путем глюкуронирования, а так-же бета-, омега-, и омега-1-окисления. Выявлено более 20 метаболитов, метаболиты после омега-окисления обладают гепатотоксическим действием.
Вальпроевая кислота не обладает индуцирующим эффектом на ферменты, входящие в мета-болическую систему цитохрома Р450. В отличие от большинства других противоэпилептиче-ских препаратов вальпроевая кислота не влияет на скорость как собственного метаболизма, так и на скорость метаболизма эстрогенов, прогестагенов и непрямых антикоагулянтов.

Вальпроевая кислота преимущественно выводится почками после конъюгации с глюкуроно-вой кислотой и бета-окисления.
При применении вальпроевой кислоты в монотерапии ее период полувыведения (T½) со-ставляет 12-17 ч. При комбинации с противоэпилептическими препаратами индуцирующими микросомальные ферменты печени (такими как примидон, фенитоин, фенобарбитал и карба-мазепин), плазменный клиренс вальпроевой кислоты увеличивается, а T½ уменьшается, сте-пень их изменения зависит от степени индукции микросомальных ферментов печени другими противоэпилептическими препаратами.
У новорожденных и младенцев до 18 месяцев T½ из плазмы крови составляет от 10 до 67 ч. Самый большой T½ наблюдается сразу после рождения. T½ у детей старше 2-х месячного возраста близок к таковому у взрослых.
У пациентов с заболеваниями печени T½ вальпроевой кислоты увеличивается.
При передозировке наблюдалось увеличение T½ вальпроевой кислоты до 30 ч.
Гемодиализу подвергается только свободная фракция вальпроевой кислоты в крови (5-10%).
Согласно литературным данным, у некоторых пациентов, принимающих эстроген-содержащие препараты, наблюдалось увеличение клиренса вальпроевой кислоты приблизи-тельно на 20%, что может привести к уменьшению ее сывороточной концентрации (см. раз-дел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»).
Была отмечена межиндивидуальная вариабельность.
Недостаточно данных для установления достоверной взаимосвязи фармакокинетических и фармакодинамических параметров в связи с выявленным взаимодействием.
На основании опубликованных данных, у детей младше 10 лет значения системного клиренса вальпроевой кислоты зависят от возраста. У новорожденных и детей в возрасте до 2-х меся-цев клиренс вальпроевой кислоты более низкий по сравнению со взрослыми пациентами. У детей в возрасте 2-10 лет клиренс вальпроевой кислоты на 50 % больше чем у взрослых паци-ентов. Значения клиренса вальпроевой кислоты у детей и подростков старше 10 лет анало-гичны таковым у взрослых пациентов.

При увеличении объема распределения вальпроевой кислоты в III триместре беременности увеличиваются ее почечный и печеночный клиренс. При этом, несмотря на прием препарата в постоянной дозировке, возможно снижение сывороточных концентраций вальпрое-вой кислоты. Кроме этого, при беременности может измениться связь вальпроевой кислоты с белка-ми плазмы крови, что может привести к увеличению содержания в сыворотке крови свобод-ной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты.

Вальпроевая кислота проникает через плацентарный барьер. В некоторых публикациях оце-нивалась концентрация вальпроата натрия в пуповине новорожденных детей при родах. Кон-центрация вальпроата в сыворотке пуповинной крови, отражающая концентрацию вальпро-ата в крови у плода, была такой же или несколько выше, чем в сыворотке крови у матери.

лечение генерализованных эпилептических приступов: клонических, тонических, тонико-клонических, абсансов, миоклонических, атонических;
лечение синдрома Леннокса-Гасто;
лечение парциальных эпилептических приступов, парциальных приступов с вторичной ге-нерализацией или без нее;
лечение и профилактика биполярных аффективных расстройств.

лечение генерализованных эпилептических приступов: клонических, тонических, тонико-клонических, абсансов, миоклонических, атонических;
лечение синдрома Леннокса-Гасто;
лечение парциальных эпилептических приступов, парциальных приступов с вторичной ге-нерализацией или без нее;
профилактика судорог при высокой температуре, когда такая профилактика необходима.

Повышенная чувствительность к вальпроату натрия, вальпроевой кислоте, вальпроату се-минатрия, вальпромиду или к какому-либо из вспомогательных веществ;
острый гепатит;
хронический гепатит;
тяжелые заболевания печени (особенно лекарственный гепатит) в анамнезе у пациента и/или у его близких кровных родственников;
тяжелые поражения печени с летальным исходом при применении вальпроевой кислоты у близких кровных родственников пациента;
тяжелые нарушения функции печени или поджелудочной железы;
печеночная порфирия;
геморрагический диатез, тромбоцитопения;
пациенты с установленными нарушениями карбамидного цикла (цикла мочевиины) (см. раздел «Особые указания»);
установленные митохондриальные заболевания, вызванные мутациями ядерного гена, коди-рующего митохондриальный фермент ү-полимеразу (POLG), например синдром Альперса-Хуттенлохера, и подозрение на заболевания, обусловленные дефектами ү-полимеразы, у де-тей младше 2-х лет (см. раздел «Особые указания»);
комбинация с мефлохином;
комбинация с препаратами Зверобоя продырявленного;
период беременности при эпилепсии, за исключением случаев отсутствия альтернативных методов лечения (см. разделы «Особые указания», «Применение при беременности и в пери-од грудного вскармливания»);
период беременности при лечении и профилактике биполярных аффективных расстройств;
женщины с детородным потенциалом, если не выполнены все условия Программы предот-вращения беременности (см. разделы «Особые указания», «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»)
детский возраст до 3 месяцев.

при заболеваниях печени и поджелудочной железы в анамнезе;
при врожденных ферментопатиях;
при угнетении костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия);
при почечной недостаточности (требуется коррекция доз);
при гипопротеинемии;
при одновременный приеме нескольких противосудорожных препаратов (из-за повышенно-го риска поражения печени);
при одновременном приеме препаратов, провоцирующих судорожные припадки или сни-жающих порог судорожной готовности, таких как трициклические антидепрессанты, селек-тивные ингибиторы обратного захвата серотонина, производные фенотиазина, производные бутерофенона, хлорохин, бупропион, трамадол (риск провоцирования судорожных припад-ков);
при одновременном приеме нейролептиков, ингибиторов моноаминооксидазы (МАО), ан-тидепрессантов, бензодиазепинов (возможность потенцирования их эффектов);
при одновременном приеме фенобарбитала, примидона, фенитоина, ламотриджина, зидо-вудина, фелбамата, оланзапина, пропофола, ацетилсалициловой кислоты, непрямых антикоа-гулянтов, циметидина, эритромицина, карбапенемов, рифампицина, нимодипина, руфинами-да (особенно у детей), ингибиторов протеаз (лопинавира, ритонавира), колестирамина (в свя-зи с фармакокинетическими взаимодействиями на уровне метаболизма или на уровне связи с белками плазмы крови возможно изменение плазменных концентраций или этих лекарствен-ных препаратов и/или вальпроевой кислоты, подробнее см. раздел «Взаимодействие с други-ми лекарственными средствами»);
при одновременном применении карбамазепина (риск потенцирования токсических эффек-тов карбамазепина и снижения плазменной концентрации вальпроевой кисоты);
при одновременном применении топирамата или ацетазоламида (риск развития энцефало-патии);
при одновременном применении с эстроген-содержащими препаратами;
у пациентов с имеющейся недостаточностью карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II (более высокий риск развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты);
детский возраст до 3-х лет.

в период беременности при эпилепсии, за исключением случаев отсутствия альтерна-тивных методов лечения (см. раздел «Особые указания»);
в период беременности при лечении и профилактике биполярных аффективных рас-стройств;
у женщин с детородным потенциалом, если не выполнены все условия Программы предот-вращения беременности (см. раздел «Особые указания», «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Во время беременности развитие генерализованных тонико-клонических эпилептических приступов, эпилептического статуса с развитием гипоксии могут представлять особый риск, как для матери, так и для плода в связи с возможностью летального исхода.

Экспериментальные исследования репродуктивной токсичности, проведенные на грызунах, показали наличие тератогенного действия у вальпроевой кислоты.
Было установлено, что вальпроевая кислота проникает через плацентарный барьер как у жи-вотных, так и у людей.

Имеющиеся клинические данные продемонстрировали большую частоту возникновения ма-лых и тяжелых пороков развития, в частности, врожденных дефектов нервной трубки, череп-но-лицевых деформаций, пороков развития конечностей и сердечно-сосудистой системы, ги-поспадий, а также множественных пороков развития, затрагивающих разные системы орга-нов у детей, родившихся у матерей, принимавших во время беременности вальпроевую кис-лоту, по сравнению с их частотой при приеме во время беременности ряда других противо-эпилептических препаратов. Так риск возникновения врожденных пороков развития у детей, родившихся у матерей с эпилепсией, получавших монотерапию вальпроевой кислотой во время беременности, был приблизительно в 1,5, 2,3, 2,3 и 3,7 раза выше по сравнению с мо-нотерапией фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом и ламотриджином, соответствен-но.
Данные мета-анализа, включавшего регистровые и когортные исследования, показали, что частота возникновения врожденных пороков развития у детей, рожденных матерями с эпи-лепсией, которые получали во время беременности монотерапию вальпроевой кислотой, со-ставляла 10,73% (95% доверительный интервал 8,16 – 13,29%). Этот риск является боль-шим, чем риск развития тяжелых врожденных пороков развития в общей популяции, состав-лявший 2-3%. Данный риск является дозозависимым, но пороговую дозу, ниже которой не
существует такого риска, установить не представляется возможным.
Доступные данные подтверждают увеличение количества случаев малых и тяжелых пороков развития. Наиболее распространенные типы пороков развития включают дефекты нервной трубки, дисморфизм лица, расщелины неба, краниостеноз, пороки развития сердца, почек и мочеполовой системы, дефекты конечностей (включая двустороннюю аплазию радиуса и множественные аномалии различных систем организма).
Вальпроевая кислота при внутриутробном воздействии может также приводить к ухудшению или потере слуха вследствие пороков развития ушей и/или носа (вторичный эффект), и/или прямого токсического действия на органы слуха. Описаны случаи развития односторонней и двусторонней глухоты или нарушения слуха. Исходы известны не для всех случаев. Статус большинства случаев с известных исходом отсутствие выздоровления. Рекомендуется про-водить мониторинг признаков и симптомов, связанных с ототоксичностью.

Показано, что внутриутробное воздействие вальпроевой кислоты может оказать нежелатель-ные эффекты на психическое и физическое развитие детей, подвергшихся такому воздей-ствию. По-видимому, этот риск является дозозависимым, но пороговую дозу, ниже которой такой риск отсутствует, установить не представляется возможным.
Точный гестационный период для риска развития эффектов не установлен, и риск не исклю-чен на протяжении всей беременности.
Исследования детей дошкольного возраста, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, показали, что до 30-40% таких детей имели задержки раннего разви-тия (также как задержка овладения навыками ходьбы и задержка речевого развития), а также более низкие интеллектуальные способности, плохие речевые навыки (собственная речь и понимание речи) и проблемы с памятью.
Коэффициент умственного развития (индекс IQ), определенный у детей в возрасте 6 лет с анамнезом внутриутробного воздействия вальпроевой кислоты, был в среднем на 7-10 пунков ниже, чем у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию других противоэпилептиче-ских препаратов. Несмотря на то, что нельзя исключить роль других факторов, способных нежелательно повлиять на интеллектуальное развитие детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, очевидно, что у таких детей риск интеллектуальных нарушений может быть независимым от индекса IQ матери.

Имеются данные, полученные на основании результатов исследования, проведенного с ис-пользованием реестров пациентов Дании, свидетельствующие в пользу того, что дети, под-вергшиеся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, имеют повышенный риск развития расстройств аутистического спектра (приблизительно трех-пятикратное увеличение риска), включая детский аутизм, по сравнению с популяцией пациентов, которые не подвер-гались воздействию вальпроевой кислоты.
Имеются данные, полученные на основании результатов исследования, проведенного с ис-пользованием реестров пациентов Дании, свидетельствующие в пользу того, что дети, под-вергшиеся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, имеют повышенный, при-близительно в 1,5 раза, риск развития синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), по сравнению с популяцией пациентов, которые не подвергались воздействию валь-проевой кислоты.
Как монотерапия вальпроевой кислотой, так и комбинированная терапия с включением валь-проевой кислоты, связаны с неблагоприятным исходом беременности. Однако, по имеющим-ся данным, комбинированная противоэпилептическая терапия, включающая вальпроевую кислоту, связана с более высоким риском неблагоприятного исхода беременности по сравне-нию с монотерапией вальпроевой кислотой (то есть риск развития нарушений у плода мень-ше при применении вальпроевой кислоты в монотерапии).
Факторами риска формирования пороков развития у плода являются: дозировка более 1000 мг/сутки (однако меньшая доза не исключает этого риска) и сочетание вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами.
В связи с вышеизложенным, препарат противопоказан в период беременности при эпилеп-сии, за исключением случаев отсутствия альтернативных методов лечения (см. разделы «Особые указания», «Противопоказания»); в период беременности при лечении и профилак-тики биполярных аффективных расстройств.

Если пациентка планирует беременность, специалист в области лечения эпилепсии должен провести оценку терапии препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, и рассмотреть возможность назначения альтернативной терапии. Необходимо сделать все возможное, чтобы переключить пациентку с терапии препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, перед зачатием и до момента прекращения применения контрацепции (см. раздел «Особые указа-ния»). В случае отсутствия альтернативной терапии пациентке необходимо разъяснить все риски, связанные с применением препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, для будуще-го ребенка, чтобы помочь принять информированное решение о планировании семьи.

Применение препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, противопоказано во время бере-менности, за исключением случаев альтернативных методов лечения, при эпилепсии (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания») и противопоказано при лечении и профи-лактике биполярных аффективных расстройств.
В случае наступления беременности необходимо незамедлительно обратиться к своему ле-чащему врачу, чтобы провести оценку терапии и рассмотреть возможность назначения аль-тернативной терапии.
Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контра-цепции во время лечения препаратом (см. раздел «Особые указания»).
Женщины с детородным потенциалом должны быть проинформированы о рисках и пользе применения препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, во время беременности.
Если, несмотря на известный риск применения препаратов, содержащих вальпроевую кисло-ту, во время беременности, женщина планирует беременность или у нее диагностирована бе-ременность, то следует провести переоценку необходимости лечения вальпроевой кислотой в зависимости от показаний:

при показании «биполярные аффективные расстройства» следует рассмотреть вопрос о пре-кращении лечения вальпроевой кислотой;
при показании «эпилепсия» вопрос о продолжении лечения вальпроевой кислотой или от-мене лечения решается после переоценки соотношения «польза риск». Если после пере-оценки соотношения «польза риск» лечение препаратом все-таки должно быть продолжено во время беременности, то рекомендуется применять его в минимальной эффективной суточ-ной дозе, разделенной на несколько приемов. Следует отметить, что при беременности более предпочтительным является применение лекарственных форм препарата пролонгированного высвобождения, по сравнению с другими лекарственными формами;
по возможности, еще до наступления беременности, дополнительно следует начать прием фолиевой кислоты (в дозе 5 мг в сутки), так как фолиевая кислота может уменьшить риск формирования пороков развития нервной трубки. Однако имеющиеся в настоящее время данные не подтверждают ее профилактического действия в отношении врожденных пороков развития, формирующихся под воздействием вальпроевой кислоты;
следует проводить постоянную (в том числе в III триместре беременности) специальную пренатальную диагностику, включающую ультразвуковое исследование, для выявления воз-можных пороков формирования нервной трубки или других пороков развития плода.

Сообщалось о развитии единичных случаев геморрагического синдрома у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время беременности. Этот геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и /или снижением содержания других факторов свертывания крови. Также сообщалось о развитии афибриногенемии, кото-рая могла приводить к смертельному исходу. Данный геморрагический синдром следует от-личать от дефицита витамина К, вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами мик-росомальных ферментов печени.
Поэтому у новорожденных, чьи матери получали лечение препаратами вальпроевой кислоты во время беременности, следует обязательно проводить коагуляционные тесты (определять количество тромбоцитов в периферической крови, плазменную концентрацию фибриногена, факторы свертывания крови и коагулограмму).
Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту в III триместре беременности.
Сообщалось о случаях развития гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали валь-проевую кислоту во время беременности.
У новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту в последнем триместре бе-ременности, может возникать синдром отмены (в частности появление ажитации, раздражи-тельности, гиперрефлексии, дрожания, гиперкинезии, нарушений мышечного тонуса, тремо-ра, судорог и затруднений при вскармливании).

В связи с возможностью развития дисменореи, аменореи, поликистозных яичников, увеличе-ния концентрации тестостерона в крови возможно снижение фертильности у женщин (см. раздел «Побочное действие»). У мужчин вальпроевая кислота может уменьшать подвижность сперматозоидов и нарушать фертильность (см. раздел «Побочное действие»). В большинстве тех немногих случаев (но не во всех случаях), когда вальпроевая кислота была заменена дру-гим противоэпилептическим препаратом или отменена, или суточная доза была снижена, со-общалось об обратимости снижения мужской фертильности; также отмечались успешные за-чатия.

Экскреция вальпроевой кислоты в грудное молоко низкая, ее концентрация в грудном молоке составляет 1-10% от ее концентрации в сыворотке крови.
Исходя из литературных данных и ограниченного клинического опыта, можно рассмотреть вопрос о возможности грудного вскармливания при приеме препарата, однако при этом сле-дует принимать во внимание профиль побочных эффектов препарата, в особенности вызыва-емые им гематологические нарушения.

Раствор препарата следует развести в половине стакана воды и принимать во время или после еды.
Дозу следует устанавливать с учетом возраста и массы тела пациента.
Не смотря на то, что суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела па-циента, следует принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроевой кислоте.
Четкой корреляции между суточной дозой, концентрацией вальпроевой кислоты в сыворотке крови и терапевтическим эффектом не установлено. Поэтому оптимальная доза препарата должна подбираться, главным образом, на основе клинического ответа. Определение концен-трации вальпроевой кислоты в сыворотке крови может послужить дополнением к клиниче-скому наблюдению, если эпилепсия не поддается контролю или подозревается развитие по-бочных эффектов.

Лечение препаратом следует начинать и проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии и биполярных аффективных расстройств. Лечение следует начинать только в том случае, когда другие виды терапии неэффективны или не переносятся (см. раз-делы «Особые указания», «Применение при беременности и в период грудного вскармлива-ния»). При регулярной оценке терапии следует тщательно повторно оценивать соотношение пользы и риска. Препарат следует назначать при соблюдении Программы предотвращения беременности (см. разделы «Особые указания», «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
В исключительных случаях, когда вальпроевая кислота является единственным вариантом лечения женщин с эпилепсией во время беременности, предпочтительным является примене-ние препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, в монотерапии и в наименьших эффек-тивных дозах и, если возможно, в лекарственных формах с пролонгированным высвобожде-нием, следует разделить на 2 разовые дозы.

Суточную дозу рекомендуется делить:

на 2 приема пациентам в возрасте до 1 года;
на 3 приема пациентам в возрасте старше 1 года.

При монотерапии с применением вальпроевой кислоты вся суточная доза также может при-ниматься в виде разовой дозы (до 15 мг/кг/сутки).
Начальная суточная доза составляет 600 мг (5-10 мг/кг/массы тела) в сутки, затем следует по-степенное увеличение дозы на 5-10 мг/кг с интервалом от 3 до 7 дней до достижения опти-мальной дозы, позволяющей предупреждать возникновение приступов эпилепсии. Рекомен-дованная суточная доза находится в пределах 1000-2000 мг в сутки, т.е. 20-30 мг/кг, при необходимости доза может быть увеличена до максимальной дозы 2500 мг в сутки.

Начальная доза составляет от 10 до 20 мг/кг массы тела в сутки, затем следует постепенное увеличение дозы на 5-10 мг/кг с интервалом от 3 до 7 дней до достижения оптимальной дозы, позволяющей предупреждать возникновение приступов эпилепсии. Как правило, необходи-мая для этого дозировка находится в пределах 20-30 мг/кг массы тела в сутки (примерные значения доз см. в таблице). Если при такой дозе не может быть достигнут контроль присту-пов, возможно дальнейшее увеличение дозы до 35 мг/кг массы тела в сутки. В отдельных случаях может быть необходима дозировка выше 40 мг/кг/сутки.
Если детям требуется доза препарата более 40 мг/кг/сутки, необходимо регулярно выполнять биохимический и клинический анализ крови.

Рекомендуемая начальная доза составляет 300 мг/сут.

Несмотря на то, что у пациентов пожилого возраста имеются изменения фармакокинетики вальпроевой кислоты, они имеют ограниченную клиническую значимость, и доза вальпро-евой кислоты у пациентов пожилого возраста должна подбираться в соответствии с достиже-нием обеспечения контроля над приступами эпилепсии.

Таким образом, рекомендуются представленные ниже средние суточные дозы:

Возраст	Масса тела пациента, кг	Доза, мг/сутки	Доза, мл/сутки
Грудные дети 3-6 месяцев	≈ 5,5-7,5	150	0,5
Грудные дети от 6 до 12 меся-цев	≈ 7,5-10	150-300	0,5-1
Дети от 1 до 3 лет	≈ 10-15	300-450	1-1,5
Дети от 3 до 6 лет	≈ 15-20	450-600	1,5-2
Дети от 7 до 11 лет	≈20-40	600-1200	2-4
Подростки и взрослые от 12 до 17 лет	≈ 40-60	1000-1500	3,5-5
Взрослые (включая пожилых пациентов)	≥60	1200-2100	4-7

Следует учитывать возможность увеличения концентрации свободной (терапевтически ак-тивной) фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови, и, при необходимости, уменьшать

Для пациентов, принимавших ранее противоэпилептические средства, перевод на прием пре-парата Вальпросан®ЭПИ в лекарственной форме капли для приема внутрь следует проводить постепенно, достигая оптимальной дозы препарата примерно в течение 2-х недель. При этом сразу снижается доза принимавшегося ранее противоэпилептического препарата, особенно фенобарбитала. Если ранее принимавшийся противоэпилептический препарат отменяется, то его отмена должна проводиться постепенно.
При необходимости комбинации вальпроевой кислоты с другими противоэпилептическими средствами их следует добавлять постепенно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекар-ственными средствами»).
Так как другие противоэпилептические препараты могут обратимо индуцировать микросо-мальные ферменты печени, следует в течение 4-6 недель после приема последней дозы этих противоэпилептических препаратов контролировать концентрацию вальпроевой кислоты в крови и, при необходимости (по мере уменьшения индуцирующего метаболизм эффекта этих препаратов), снижать суточную дозу препарата Вальпросан ЭПИ.

Лечение эпилепсии всегда является длительной терапией.
Решение об определении дозы, продолжительности лечения и об отмене препарата Вальпро-сан ЭПИ должен принимать специалист (невролог/нейропедиатр) в зависимости от индиви-дуальной ситуации.

Взрослые

Суточная доза устанавливается и контролируется лечащим врачом индивидуально.
Суточную дозу следует корректировать в соответствии с клиническим ответом на лечение таким образом, чтобы установить наименьшую эффективную дозу для конкретного пациента.
Средняя суточная доза обычно находится в диапазоне от 1000 до 2000 мг вальпроевой кисло-ты. Пациенты, получающие суточную дозу больше 45 мг/кг/массы тела в сутки, должны тща-тельно мониторироваться.

Оценка эффективности применения препарата для лечения маниакальных эпизодов при би-полярном расстройстве у пациентов в возрасте до 18 лет не проводилась.

Вальпроевая кислота не уменьшает терапевтическую эффективность гормональных контра-цептивов. Тем не менее, препараты, содержащие эстроген, включая эстроген-содержащие контрацептивы, могут увеличивать клиренс вальпроевой кислоты, что может привести к снижению ее сывороточной концентрации и, как следствие, уменьшению ее эффективности. Необходимо контролировать концентрацию вальпроевой кислоты в сыворотке крови и кли-ническую эффективность (контроль приступов и контроль настроения) в начале применения или при отмене эстроген-содержащих лекарственных препаратов (см. раздел «Взаимодей-ствие с другими лекарственными препаратами»).

Частота возникновения нежелательных реакций приведена в соответствии с классификацией Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (≥1/10000), часто неизвест-на (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Тератогенный риск (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскарм-ливания»).

часто: анемия, тромбоцитопения (см. раздел «Особые указания»);
нечасто: панцитопения, лейкопения, нейтропения (лейкопения и панцитопения могут быть как с депрессией костного мозга, так и без нее. После отмены препарата картина крови воз-вращается к норме);
редко: нарушения костномозгового кроветворения, включая изолированную апла-
зия/гипоплазию эритроцитов, агранулоцитоз, макроцитарную анемию, макроцитоз; сниже-
ние содержание факторов свертывания крови (как минимум, одного), отклонение от нормы
показателей свертываемости крови (таких как увеличение протромбинового времени, увели-

чение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение тромбинового
времени, увеличение МНО (международного нормализированного отношения)) (см. разделы
«Применение при беременности и в период грудного вскармливания», «Особые указания»).
Появление спонтанных экхимозов и кровотечений свидетельствует о необходимости отмены
препарата и проведения обследования.

редко: дефицит биотина/недостаточность биотинидазы.

очень часто: тремор;
часто: экстрапирамидные расстройства, ступор, сонливость, судороги, нарушение памяти,
головная боль, нистагм, головокружение;
нечасто: кома, энцефалопатия, летаргия*, обратимый паркинсонизм, атаксия, парестезия,
увеличение частоты и тяжести судорожных приступов (включая развитие эпилептического
статуса) или появление новых видов судорог (см. раздел «Особые указания»);
редко: обратимая деменция, сочетающаяся с обратимой атрофией головного мозга, когни-
тивные расстройства;
частота неизвестна: седация.
*ступор и летаргия иногда приводили к переходящей коме/энцефалопатии и были либо
изолированными, либо сочетались с учащением судорожных приступов на фоне лече-
ния, а также уменьшались при отмене препарата или при уменьшении его дозы. Боль-
шая часть подобных случаев была описана на фоне комбинированной терапии, особен-
но при одновременном применении фенобарбитала или топирамата, или после резкого
увеличения дозы вальпроевой кислоты.

часто: обратимая и необратимая глухота.

частота неизвестна: диплопия.

нечасто: плевральный выпот.

очень часто: тошнота;
часто: рвота, изменения десен (главным образом, гиперплазия десен), стоматит, боли в эпи-
гастрии, диарея, которые часто возникают у некоторых пациентов в начале лечения, но, как
правило, исчезают через несколько дней и не требуют прекращения терапии. Эти реакции
можно уменьшить при приеме препарата во время или после еды;
нечасто: панкреатит, иногда с летальным исходом (развитие панкреатита возможно в тече-
ние первых 6 месяцев лечения; в случае возникновения острой боли в животе необходимо
контролировать активность сывороточной амилазы (см. раздел «Особые указания»));
частота неизвестна: спазмы в животе, анорексия, повышение аппетита.

часто: непроизвольное мочеиспускание;
нечасто: почечная недостаточность;
редко: энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони (комплекс
биохимических и клинических проявлений поражения проксимальных почечных канальцев с
нарушением канальцевой реабсорбции фосфата, глюкозы, аминокислот и бикарбоната), ме-
ханизм развития которого пока неясен.

часто: реакции гиперчувствительности, например, крапивница, зуд; переходящее (обрати-
мое) и/или дозозависимое патологическое выпадение волос (алопеция), включая андроген-
ную алопецию на фоне развившихся гиперандрогении или поликистоза яичников (см. ниже
подразделы «Нарушения со стороны половых органов и молочной железы» и «Нарушения со
стороны эндокринной системы»), а также алопецию на фоне развившегося гипотиреоза (см.
ниже подраздел «Нарушения со стороны эндокринной системы»), нарушения со стороны
ногтей и ногтевого ложа;
нечасто: ангионевротический отек, сыпь, нарушения со стороны волос (такие как нарушение
нормальной структуры волос, изменение цвета волос, ненормальный рост волос (исчезнове-
ние волнистости и курчавости волос или, наоборот, появление курчавости волос у пациентов
с изначально прямыми волосами));
редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная
эритема, синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-
синдром).

нечасто: уменьшение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и пе-
реломы у пациентов, длительно принимающих препараты, содержащие вальпроевую кисло-
ту. Механизм воздействия препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, на метаболизм
костной ткани не установлен;
редко: системная красная волчанка (см. раздел «Особые указания»), рабдомиолиз (см. разде-
лы «С осторожностью», «Особые указания»).

нечасто: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ), гипе-
рандрогения (гирсутизм, вирилизация, акне, алопеция по мужскому типу и/или повышение
концентрации андрогенов в крови);
редко: гипотиреоз (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскарм-ливания»).

часто: гипонатриемия, увеличение массы тела (следует тщательно мониторировать увеличе-
ние массы тела, так как увеличение массы тела является фактором, способствующим разви-
тию синдрома поликистозных яичников);
редко: гиперамониемия (см. раздел «Особые указания»), ожирение.
могут возникать случаи изолированной и умеренной гипераммониемии без изменения
показателей функции печени, которые не требуют прекращения лечения. Также сооб-
щалось о возникновении гипераммониемии, сопровождающейся появлением невроло-
гической симптоматики (например, развитием энцефалопатии, рвоты, атаксии и др.
неврологических симптомов), которая требовала прекращения приема вальпроевой кис-
лоты и проведения дополнительного обследования (см. раздел «Особые указания»).

редко: миелодиспластический синдром.

часто: кровотечения и кровоизлияния (см. разделы «Особые указания» и «Применение при
беременности и в период грудного вскармливания»);
нечасто: васкулит.

нечасто: гипотермия, нетяжелые периферические отеки.

часто: поражения печени: отклонение от нормы показателей функционального состояния
печени, такие как снижение протромбинового индекса, особенно в сочетании со значитель-
ным снижением содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличением кон-
центрации билирубина и повышением активности «печеночных» трансаминаз в крови; пече-
ночная недостаточность, в исключительных случаях с летальным исходом; необходим кон-
троль пациентов на предмет возможных нарушений функции печени (см. раздел «Особые
указания»).

часто: дисменорея;
нечасто: аменорея;
редко: мужское бесплодие, поликистоз яичников;
частота неизвестна: нерегулярные менструации, увеличение молочных желез, галакторея.

часто: состояние спутанности сознания, галлюцинации, агрессивность, ажитация, я, наруше-
ние внимания, депрессия (при комбинировании вальпроевой кислоты с другими противосу-
дорожными препаратами);
редко: поведенческие расстройства, психомоторная гиперактивность, нарушения способ-
ности к обучению*, депрессия (при монотерапии вальпроевой кислотой).
нежелательные реакции, в основном наблюдавшиеся у пациентов детского возраста.

Профиль безопасности вальпроата натрия при применении у детей сопоставим с таковым у
взрослых, но некоторые нежелательные реакции наблюдаются только у детей, либо степень
их проявления более тяжелая в сравнении с популяцией взрослых пациентов. Существует по-
вышенный риск развития тяжелого поражения печени у детей первого года жизни и младше-
го возраста (особенно младше 3-х лет). Дети младшего возраста также подвержены повы-
шенному риску развития панкреатита. Эти риски снижаются с возрастом. Такие психические
расстройства, как агрессия, ажитация, нарушение внимания, поведенческие расстройства,
психомоторная гиперактивность и нарушение способности к обучению наблюдается пре-
имущественно у детей.

Клинические проявления острой массивной передозировки обычно протекают в виде комы с
гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидо-
зом, чрезмерным снижением артериального давления и сосудистым коллапсом/шоком.
Описывают случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком головного мозга. При-
сутствие натрия в составе препаратов вальпроевой кислоты при их передозировке может
приводить к развитию гипернатриемии. При массивной передозировке возможен летальный
исход, однако обычно прогноз при передозировке благоприятный.
Симптомы передозировки могут варьировать. Сообщалось о развитии судорожных припад-
ков при очень высоких плазменных концентрациях вальпроевой кислоты.

Неотложная помощь при передозировке в стационаре должна быть следующей: промывание
желудка, которое эффективно в течение 10-12 ч после приема препарата. Для уменьшения
всасывания вальпроевой кислоты может быть эффективным прием активированного угля, в
том числе, его введение через назогастральный зонд. Требуется наблюдение за состоянием
сердечно-сосудистой и дыхательной системы, поддержание эффективного диуреза, проведе-
ние симптоматической терапии. Необходимо контролировать функции печени и поджелу-
дочной железы. При угнетении дыхания может потребоваться применение искусственной
вентиляции легких. В отдельных случаях с успехом применяется налоксон. В очень тяжелых
случаях массивной передозировки были эффективны гемодиализ и гемоперфузия.

Вальпроевая кислота может потенцировать действие других психотропных лекарственных
средств, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины, по-
этому при их одновременном применении с препаратами вальпроевой кислоты рекомендует-
ся тщательное медицинское наблюдение и, при необходимости, коррекция доз.

Вальпроевая кислота не влияет на сывороточные концентрации лития.

Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации фенобарбитала (за счет умень-
шения его печеночного метаболизма), в связи с чем возможно развитие седативного действия
последнего, особенно у детей, поэтому рекомендуется тщательное медицинское наблюдение
за пациентом в течение первых 15 дней комбинированной терапии с немедленным снижени-
ем дозы фенобарбитала в случае развития седативного действия и, при необходимости опре-
деление плазменных концентраций фенобарбитала.

Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации примидона с усилением его по-
бочных эффектов (таких как седативное действие). При длительном лечении эти симптомы
исчезают. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом, особенно в
начале комбинированной терапии, с коррекцией дозы примидона при необходимости.

Вальпроевая кислота снижает общие плазменные концентрации фенитоина. Кроме этого,
вальпроевая кислота повышает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможно-
стью развития симптомов передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из связи
с белками плазмы крови и замедляет его печеночный катаболизм). Поэтому при одновремен-
ном применении фенитоина и вальпроевой кислоты рекомендуется тщательное клиническое
наблюдение за пациентом и определение концентраций фенитоина и его свободной фракции
в крови.

При одновременном применении вальпроевой кислоты и карбамазепина сообщалось о воз-
никновении клинических проявлений токсичности карбамазепина, так как вальпроевая кис-
лота может потенцировать токсические эффекты карбамазепина. Рекомендуется тщательное
клиническое наблюдение за такими пациентами, особенно в начале комбинированной тера-
пии с соответствующей коррекцией дозы карбамазепина при необходимости.

Вальпроевая кислота замедляет метаболизм ламотриджина в печени и увеличивает T½ ла-
мотриджина почти в 2 раза. Это взаимодействие может приводить к увеличению токсичности
ламотриджина, в частности, к развитию тяжелых кожных реакций, включая токсический эпи-
дермальный некролиз, поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение и при
необходимости коррекция (снижение) дозы ламотриджина.

Вальпроевая кислота может повышать плазменные концентрации зидовудина, что приводит к
увеличению токсичности зидовудина.

Вальпроевая кислота может снижать средние значения клиренса фелбамата на 16%.

Вальпроевая кислота может снижать плазменные концентрации оланзапина.

Вальпроевая кислота может приводить к повышению плазменной концентрации руфинамида.
Это увеличение зависит от концентрации вальпроевой кислоты в крови. Следует соблюдать
осторожность у детей, так как этот эффект более выражен у данной популяции пациентов.

Вальпроевая кислота может приводить к увеличению плазменных концентраций пропофола.
Следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы пропофола при его одновременном приме-
нении с вальпроевой кислотой.

Усиление гипотензивного эффекта нимодипина в связи с тем, что одновременное применение
нимодипина и вальпроевой кислоты может увеличивать плазменные концентрации нимоди-
пина на 50% (за счет ингибирования метаболизма нимодипина вальпроевой кислотой).

При одновременном применении с препаратами вальпроевой кислоты возможно слабовыра-
женное, но статически значимое снижение клиренса темозоломида.

Противоэпилептические препараты, способные индуцировать микросомальные ферменты пе-
чени (включая фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) снижают плазменные концентрации
вальпроевой кислоты. В случае комбинированной терапии дозы вальпроевой кислоты долж-
ны корректироваться в зависимости от клинической реакции и концентрации вальпроевой
кислоты в крови.
Концентрация метаболитов вальпроевой кислоты в сыворотке крови может быть увеличена в
случае ее одновременного применения с фенитоином или фенобарбиталом. Поэтому пациен-
ты, получающие лечение этими двумя препаратами, должны тщательно мониторироваться на
предмет признаков и симптомов гипераммониемии, так как некоторые метаболиты вальпрое-
вой кислоты могут ингибировать ферменты карбамидного цикла (цикла мочевины).

При одновременном применении с вальпроевой кислотой клиренс вальпроевой кислоты сни-
жается на 22-50% и, соответственно, увеличиваются плазменные концентрации вальпроевой
кислоты. Необходим контроль плазменных концентраций вальпроевой кислоты.

Мефлохин ускоряет метаболизм вальпроевой кислоты и сам способен вызывать судороги,
поэтому при одновременном применении возможно развитие эпилептического приступа.

При одновременном применении с вальпроевой кислотой возможно снижение противосудо-
рожной эффективности вальпроевой кислоты.

При одновременном применении с вальпроевой кислотой возможно повышение концентра-
ции свободной фракции вальпроевой кислоты.

При одновременном применении с вальпроевой кислотой требуется тщательный контроль
протромбинового индекса.

Возможно увеличение сывороточных концентраций вальпроевой кислоты (в результате за-
медления ее печеночного метаболизма).

Снижение концентраций вальпроевой кислоты в крови при ее одновременном применении с
карбапенемами: за два дня совместной терапии наблюдалось 60-100 % снижение концентра-
ции вальпроевой кислоты в крови, которое иногда сочеталось с возникновением судорог.
Следует избегать одновременного применения карбапенемов у пациентов с подобранной до-
зой вальпроевой кислоты, в связи с их способностью быстро и интенсивно снижать концен-
трации вальпроевой кислоты в крови. Если нельзя избежать лечения карбапенемами, следует
проводить тщательный мониторинг концентраций вальпроевой кислоты в крови.

Может снижать концентрации вальпроевой кислоты в крови, что приводит к потере терапев-
тического действия вальпроевой кислоты, поэтому может потребоваться увеличение дозы
вальпроевой кислоты.

Снижают плазменную концентрацию вальпроевой кислоты.

Может приводить к снижению плазменных концентраций вальпроевой кислоты при одно-
временном приеме.

Препараты, содержащие эстроген, включая эстроген-содержащие гормональные контрацеп-
тивы, могут увеличивать клиренс вальпроевой кислоты, что может привести к уменьшению
ее сывороточной концентрации и, как следствие, уменьшению ее эффективности. Необходи-
мо контролировать концентрацию вальпроевой кислоты в сыворотке крови и клиническую
эффективность (контроль приступов и контроль настроения) при назначении или отмене эст-
роген-содержащих лекарственных препаратов. Вальпроевая кислота не обладает способно-
стью индуцировать ферменты печени, и, вследствие этого, вальпроевая кислота не уменьшает
эффективность эстроген-прогестогенных препаратов у женщин, применяющих гормональные
методы контрацепции.

При одновременном применении метамизол может снижать концентрацию вальпроевой кис-
лоты в сыворотке крови, что может привести к потенциальному снижению клинической эф-
фективности вальпроевой кислоты. Врачу следует контролировать клиническую эффектив-
ность (контроль эпилептических приступов или настроения пациента) и при необходимости
рассмотреть возможность мониторинга концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке кро-
ви.

Одновременное применение вальпроевой кислоты и топирамата или ацетазоламида ассоции-
ровалось с энцефалопатией и/или гипераммониемией. Пациенты, принимающие эти препара-
ты одновременно с вальпроевой кислотой, должны находиться под тщательным медицин-
ским наблюдением на предмет развития симптомов гипераммониемической энцефалопатии.

При одновременном применении с вальпроевой кислотой может повышаться риск развития
нейтропении/лейкопении.

При одновременном применении с вальпроевой кислотой возможно усиление гепатотоксиче-
ского эффекта вальпроевой кислоты.

В единичных случаях при одновременном применении с вальпроевой кислотой возможно
усиление выраженности абсансного статуса.

При одновременном применении с вальпроевой кислотой повышается риск угнетения кост-
номозгового кроветворения.

Перед началом применения препарата и периодически в течение первых 6-ти месяцев лече-
ния, особенно у пациентов из группы риска развития поражения печени, следует проводить
исследование функции печени.
Как и при применении большинства противоэпилептических препаратов, при применении
вальпроевой кислоты возможно незначительное повышение активности «печеночных» фер-
ментов, особенно в начале лечения, которое протекает без клинических проявлений и являет-
ся преходящим. У таких пациентов необходимо провести более тщательное исследование
биологических показателей, включая протромбиновый индекс. Может потребоваться коррек-
ция дозы препарата, а при необходимости повторное клиническое и лабораторное обследова-
ние.
Перед началом терапии или перед хирургическим вмешательством, а также при спонтанном
возникновении подкожных гематом или кровотечений рекомендуется провести определение
времени кровотечения, количества форменных элементов в периферической крови, включая
тромбоциты.
Следует соблюдать осторожность в случае удлинения тромбопластинового времени, сопро-
вождающегося отклонениями от нормы других результатов лабораторных обследований, та-
ких как снижение содержания фибриногена, снижение содержания факторов свертывания
крови, увеличение концентрации билирубина или повышения уровня активности «печеноч-
ных» ферментов.

Предрасполагающие факторы

Описаны отдельные случаи развития тяжелых поражений печени, иногда с летальным исхо-
дом. Клинический опыт показывает, что в группе риска находятся пациенты, принимающие
одновременно несколько противоэпилептических препаратов, и пациенты, принимающие сали-
цилаты, дети младше 3-х лет с тяжелыми судорожными приступами, особенно на фоне по-
ражения головного мозга, задержки умственного развития и/или врожденных метаболиче-
ских или дегенеративных заболеваний; пациенты одновременно принимающие салицилаты
(так как салицилаты метаболизируются по тому же метаболическому пути, что и вальпроевая
кислота).
После 3-х лет риск развития поражения печени значительно снижается и прогрессивно
уменьшается по мере увеличения возраста пациента. В большинстве случаев такое поражение
печени возникало в течение первых 6-ти месяцев лечения, чаще всего между 2 и 12 неделями
лечения и обычно при применении вальпроевой кислоты в составе комбинированной проти-
воэпилептической терапии.

Для ранней диагностики поражения печени обязательно клиническое наблюдение пациентов.
В частности, следует обращать внимание на появление следующих симптомов, которые мо-
гут предшествовать возникновению желтухи, особенно у пациентов группы риска:

неспецифические симптомы, особенно внезапно начавшиеся, такие как астения, анорексия,
летаргия, сонливость, которые иногда сопровождаются многократной рвотой и болями в жи-
воте;
возобновление судорожных припадков у пациентов с эпилепсией.
Следует предупреждать пациентов или членов их семей (при применении препарата у паци-
ентов детского возраста) о том, что они должны немедленно сообщить о возникновении лю-
бого из этих симптомов лечащему врачу. Пациентам следует немедленно провести клиниче-
ское обследование и лабораторное исследование показателей функции печени.

Определение функциональных проб печени следует проводить перед началом лечения и за-
тем периодически в течение первых 6 месяцев лечения. Среди обычных исследований наибо-
лее информативны исследования, отражающие состояние белково-синтетической функции
печени, особенно определение протромбинового индекса. Подтверждение отклонения от
нормы протромбинового индекса в сторону его снижения, особенно в сочетании с отклоне-
ниями от нормы других лабораторных показателей (значительное снижение содержания фиб-
риногена и факторов свертывания крови, увеличение концентрации билирубина и повышение
активности «печеночных» трансаминаз), а также появление других симптомов, указывающих
на поражение печени, требует прекращения применения препарата. С целью предосторожно-
сти в случае, если пациенты принимали одновременно салицилаты, их прием должен быть
также прекращен.

Имеются зарегистрированные редкие случаи тяжелых форм панкреатита у детей и взрослых,
которые развивались независимо от возраста и продолжительности лечения. Наблюдались
несколько случаев геморрагического панкреатита с быстрым прогрессированием заболевания
от первых симптомов до летального исхода.
Дети находятся в группе повышенного риска развития панкреатита, с увеличением возраста
ребенка этот риск снижается. Факторами риска развития панкреатита могут быть тяжелые
судороги, неврологические нарушения или противосудорожная терапия. Печеночная недо-
статочность, сочетающаяся с панкреатитом, увеличивает риск летального исхода.
При возникновении сильной боли в области живота, тошноты, рвоты и/или анорексии, паци-
енты должны быть немедленно обследованы. В случае подтверждения панкреатита, в частно-
сти, при повышенной активности ферментов поджелудочной железы в крови, применение
вальпроевой кислоты необходимо прекратить и начать соответствующее лечение.

Сообщалось о возникновении суицидальных мыслей и попыток суицида у пациентов, прини-
мающих противоэпилептические препараты по некоторым показаниям. Мета-анализ рандо-
мизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов
также показал увеличение риска суицидальных мыслей и попыток суицида на 0,19 % у всех
пациентов, принимавших противоэпилептические препараты (в том числе, увеличение этого
риска на 0,24% у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты по поводу
эпилепсии), по сравнению с их частотой у пациентов, принимавших плацебо. Механизм этого
эффекта неизвестен.
Поэтому пациентов, принимающих препарат, следует постоянно контролировать на предмет
суицидальных мыслей и попыток суицида, а в случае их возникновения необходимо прово-
дить соответствующее лечение. Пациентам и ухаживающим за ними лицам рекомендуется
при появлении у пациента суицидальных мыслей или попыток суицида немедленно обра-
титься к врачу.

Одновременное применение карбапенемов не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с
другими лекарственными средствами», «С осторожностью»).

Вальпроевая кислота может инициировать или утяжелять проявления имеющихся митохон-
дриальных заболеваний, вызываемых мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного
гена, кодирующего митохондриальный фермент ү-полимеразу (POLG). В частности, у паци-
ентов с врожденными нейрометаболическими синдромами, вызываемыми мутациями гена,
кодирующего у-полимеразу (POLG), например, у пациентов с синдромом Альперса-
Хуттенлохера, с применением вальпроевой кислоты связана более высокая частота развития
острой печеночной недостаточности и связанных с поражением печени летальных исходов.
Наличие заболеваний, обусловленных дефектами ү-полимеразы, можно предположить у па-
циентов с семейным анамнезом или симптомами таких заболеваний, включая энцефалопатию
неясного генеза, рефрактерную эпилепсию (фокальную, миоклоническую), эпилептический
статус, задержку психического и физического развития, психомоторную регрессию, аксо-
нальную сенсомоторную нейропатию, миопатию, мозжечковую атаксию, офтальмоплегию
или осложненную мигрень со зрительной (затылочной) аурой и другие. В соответствии с со-
временной клинической практикой для диагностики таких заболеваний следует провести те-
стирование на мутации гена ү-полимераз (POLG) (см. раздел «Противопоказания»).

эпилептического статуса) или появление новых видов судорог

Как и при применении других противоэпилептических препаратов, при приеме вальпроевой
кислоты у некоторых пациентов вместо улучшения наблюдалось обратимое увеличение ча-
стоты и тяжести судорожных приступов (включая развитие эпилептического статуса) или по-
явление новых видов судорог. В случае усиления судорог пациентам следует немедленно
проконсультироваться с лечащим врачом (см. раздел «Побочное действие»).

женщины

Вальпроевая кислота обладает высоким тератогенным эффектом, применение вальпроевой
кислоты приводит к высокому риску врожденных пороков развития и нарушения ЦНС у пло-
да.
Применение вальпроевой кислоты противопоказано:

в период беременности при эпилепсии, за исключением случаев отсутствия альтернативных
методов лечения (см. раздел «Особые указания», «Применение при беременности и в период
грудного вскармливания»);
в период беременности при лечении и профилактике биполярных аффективных рас-
стройств;
у женщин с детородным потенциалом, если не выполнены все условия Программы предот-
вращения беременности (см. раздел «Особые указания», «Применение при беременности и в
период грудного вскармливания»).

При назначении препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, необходимо:

провести индивидуальную оценку обстоятельств назначения препарата в каждом отдельном
случае, обсудить возможные методы терапии и убедиться, что пациентка понимает потенци-
альные риски и необходимость предпринимаемых мер по их минимизации;
убедиться в том, что пациентка обладает детородным потенциалом;
убедиться, что пациентка понимает природу и величину рисков применения вальпроевой
кислоты во время беременности, в частности, рисков тератогенного воздействия, а также
рисков нарушений психического и физического развития ребенка;
убедиться, что пациентка понимает необходимость проводить тест на беременность перед
началом и в процессе лечения;
разъяснить необходимые методы контрацепции, убедиться, что пациентка использует
надежные методы контрацепции непрерывно в ходе лечения препаратами, содержащими
вальпроевую кислоту;
убедиться, что пациентка осознает необходимость регулярно обращаться к специалисту в
области лечения эпилепсии и биполярных аффективных расстройств (не реже 1 раза в год)
для повторного анализа назначенной терапии;
убедиться, что пациентка осознает необходимость обратиться к лечащему врачу в случае,
если она планирует беременность, чтобы своевременно оценить возможность переключиться
на альтернативную терапию перед прекращением применения контрацепции;
сообщить о необходимости незамедлительной консультации со своим лечащим врачом при
подозрении на беременность;
убедиться, что пациентка получила все необходимые разъяснения о рисках и необходимых
мерах предосторожности.

момент не имеют сексуальной активности, за исключением случаев, когда лечащий врач убе-
дился в отсутствии детородного потенциала.

При назначении препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, необходимо:

убедиться, что пациентов детского возраста женского пола/их законные представители по-
нимают необходимость проконсультироваться с лечащим врачом при наступлении менархе;
убедиться, что пациенты детского возраста женского пола, у которых наступил период ме-
нархе, или их законные представители получили подробную информацию о рисках врожден-
ных пороков развития и нарушений развития ЦНС у плода.
Лечащий врач должен ежегодно проводить повторную оценку назначенной терапии препара-
тами вальпроевой кислоты и оценивать возможность назначения альтернативной терапии. В
случае, если препараты, содержащие вальпроевую кислоту, являются терапией выбора, необ-
ходимо убедиться в применении надежных методов контрацепции и соблюдении условий
Программы предотвращения беременности. До наступления половой зрелости необходимо
постоянно рассматривать возможность переключения пациенток на альтернативные методы
лечения.

Перед началом лечения препаратами, содержащими вальпроевую кислоту необходимо ис-
ключить беременность. Терапия препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, не может
быть назначена женщинам с детородным потенциалом в отсутствии подтвержденного работ-
ником здравоохранения отрицательного результата теста на беременность (анализ крови на
беременность), чтобы исключить назначение препарата во время беременности.

Пациенты женского пола с детородным потенциалом, которым была назначена терапия пре-
паратами, содержащими вальпроевую кислоту, должны соблюдать надежные методы контра-
цепции непрерывно не протяжении всего периода лечения.
Пациентам женского пола с детородным потенциалом необходимо предоставить развернутую
информацию о методах предотвращения беременности, такие пациенты также могут обра-
титься за консультацией к лечащему врачу в случае неиспользования надежного метода кон-
трацепции

Необходимо использовать, по крайней мере, один надежный метод контрацепции (предпо-
чтительно одновременно с такими методами, как внутриматочная система или имплантат)
или два дополняющих друг друга метода контрацепции, включая барьерные методы. При
назначении пациентке метода контрацепции, включая барьерные методы. При назначении
пациентке метода контрацепции необходимо применять индивидуальный подход и обсудить
с пациенткой все возможные варианты контрацепции, чтобы убедиться в том, что пациентка
придерживается и соблюдает схему приема. В случае аменореи пациентку также необходимо
предупредить об использовании эффективных методов контрацепции.

Не реже одного раза в год лечащий врач должен проводить оценку, являются ли препараты,
содержащие вальпроевую кислоту, терапией выбора. Необходимо обсудить риски, связанные
с терапией, при назначении препарата и в ходе каждого ежегодного анализа назначенной те-
рапии, а также убедиться, что пациент понимает все риски.

Если пациентка планирует беременность, специалист в области лечения эпилепсии и бипо-
лярных аффективных расстройств должен провести оценку терапии препаратами, содержа-
щими вальпроевую кислоту, и рассмотреть возможность назначения альтернативной терапии.
Необходимо сделать все возможное, чтобы переключить пациентку с терапии препаратами,
содержащими вальпроевую кислоту, перед зачатием и до момента прекращения применения
контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармлива-
ния»). В случае альтернативной терапии пациентке необходимо разъяснить все риски, свя-
занные с применением препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, для будущего ребенка,
чтобы помочь принять информированное решение о планировании семьи.

В случае наступления беременности необходимо незамедлительно обратиться к своему ле-
чащему врачу, чтобы провести оценку терапии и рассмотреть возможность назначения аль-
тернативной терапии.

пациентки понимают все описанные выше риски;
пациентки получили рекомендации не прекращать терапию вальпроевой кислотой и неза-
медлительно обратиться к лечащему врачу при планировании беременности.

Вальпроевая кислота не уменьшает терапевтическую эффективность гормональных контра-
цептивов. Однако препараты, содержащие эстроген, включая эстоген-содержащие гормо-
нальные контрацептивы, могут увеличивать клиренс вальпроевой кислоты, что может приве-
сти к уменьшению ее сывороточной концентрации и, как следствие, уменьшению ее эффек-
тивности. Необходимо контролировать концентрацию вальпроевой кислоты в сыворотке кро-
ви и клиническую эффективность (контроль приступов и контроль настроения) при назначе-
нии или отмене эстроген-содержащих лекарственных препаратов (см. раздел «Взаимодей-
ствие с другими лекарственными средствами»).

мать дети младше 3-х лет)

У детей младше 3-х лет при необходимости применения препарата в монотерапии и в реко-
мендуемой для детей лекарственной форме. При этом перед началом лечения следует оце-
нить соотношение потенциальной пользы от применения вальпроевой кислоты и риска пора-
жения печени и развития панкреатита при ее применении.
У детей младше 3-х лет следует избегать одновременного применения вальпроевой кислоты
и салицилатов в связи с риском токсического воздействия на печень.

Может потребоваться снижение дозы вальпроевой кислоты в связи с повышением концен-
трации ее свободной фракции в сыворотке крови. В случае невозможности мониторирования
плазменных концентраций вальпроевой кислоты, дозу препарата следует скорректировать на
основании клинического наблюдения за пациентами.

При подозрении на ферментную недостаточность карбамидного цикла применение вальпрое-
вой кислоты противопоказано. У таких пациентов описано несколько случаев гипераммони-
емии с развитием ступора или комы. В этих случаях исследования метаболизма следует про-
водить до начала лечения препаратами вальпроевой кислоты (см. раздел «Противопоказа-
ния»).
У детей с необъяснимыми желудочно-кишечными симптомами (анорексия, рвота, случи ци-
толиза), летаргией или комой в анамнезе, с задержкой умственного развития или при семей-
ном анамнезе гибели новорожденного или ребенка, до начала лечения препаратами вальпрое-
вой кислоты должны быть проведены исследования метаболизма, в частности, определение
аммониемии (присутствия аммиака и его соединений в крови) натощак и после приема пищи
(см. раздел «Противопоказания»).

Несмотря на то, что в процессе лечения препаратами вальпроевой кислоты нарушения функ-
ции иммунной системы встречаются исключительно редко, потенциальную пользу от их
применения необходимо сравнить с потенциальным риском при назначении препарата паци-
ентам с системной красной волчанкой.

Пациентов следует предупредить о риске увеличения массы тела в начале лечения и необхо-
димости принятия мер по соблюдению диеты для сведения этого явления к минимуму.

Учитывая возможность неблагоприятного воздействия вальпроевой кислоты на поджелудоч-
ную железу, при применении препарата у пациентов с сахарным диабетом следует тщательно
мониторировать концентрацию глюкозы в крови. При исследовании мочи на наличие кетоно-
вых тел у пациентов с сахарным диабетом возможно получение ложноположительных ре-
зультатов, так как вальпроевая кислота выводится почками частично в виде кетоновых тел.

В исследованиях in vitro установлено, что вальпроевая кислота стимулирует репликацию
ВИЧ в определенных экспериментальных условиях. Клиническое значение этого факта неиз-
вестно. Кроме этого, не установлено значение данных, полученных в исследованиях in vitro,
для пациентов, получающих максимальную супрессивную противоретровирусную терапию.
Однако эти данные следует учитывать при интерпретации результатов постоянного монито-
ринга вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных пациентов, принимающих вальпроевую
кислоту.

Пациенты с имеющейся недостаточностью КПТ типа II должно быть предупреждены о более
высоком риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты.

В зависимости от ее концентрации в плазме крови, вальпроевая кислота может вытеснять ти-
реоидные гормоны из мест связывания с белками плазмы крови и усиливать их метаболизм,
что может привести к неверной постановке диагноза – гипотиреоз.

Пациенты с наличием а анамнезе поражения костного мозга должны тщательно мониториро-
ваться.

1 мл препарата Вальпросан®ЭПИ, капли для приема внутрь содержит 42,9 мг натрия, что эк-
вивалентно 2,15% рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы (2 г) натрия для
взрослого человека. Это необходимо принимать во внимание у пациентов, соблюдающих
строгую диету с низким содержанием натрия.

Во время лечения вальпроевой кислотой не рекомендуется употребление этанола.

При применении препарата наблюдается развитие сонливости, поэтому следует воздержи-
ваться от управления транспортными средствами и механизмами. Особенно в случае прове-
дения комбинированной противосудорожной терапии или при сочетании препарата с бензо-
диазепинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Капли для приема внутрь 300 мг/мл.
Вариант 1. По 50 или 100 мл во флаконы темного стекла с винтовой горловиной, с полиэти-
леновой пробкой-капельницей и завинчивающейся полиэтиленовой крышкой с контролем
«первого вскрытия» или без него.
Каждый флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из
картона.
На флакон наклеивают этикетку из бумаги самоклеящейся и вместе с инструкцией по приме-
нению помещают в пачку из картона.
Вариант 2. По 50 или 100 мл во флаконы темного стекла с винтовой горловиной, укупорен-
ные винтовыми крышками со встроенными уплотнительными элементами или прокладками,
с контрольным кольцом первого вскрытия или без него.
На флакон наклеивают этикетку из бумаги самоклеящейся.
Каждый флакон вместе с мерной ложкой из полипропилена номинальным объемом 5 мл с
риской и маркировкой «1/2» (что соответствует 2,5 мл) или с мерной ложкой из полипропи-
лена номинальным объемом 5 мл с рисками и маркировкой «1/4» и «1/2» (что соответствует
1,25 мл и 2,5 мл) или мерным шприцом из полистирола и полиэтилена низкой плотности но-
минальным объемом 5 мл, с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

5 лет. Не применять по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту.

АО «Усолье-Сибирский Химфармзавод»
Россия, 665462, Иркутская область, г. Усолье-Сибирское

АО «Усолье-Сибирский Химфармзавод»
Россия, 665462, Иркутская область, г. Усолье-Сибирское, северо-западная часть города с се-
веро-восточной стороны, в 115 м от Прибайкальской автодороги.
Тел.: +7(39543)5-89-10, факс: +7(39543)5-89-08.

АО «Усолье-Сибирский Химфармзавод»

С.В. Тюстин

Текст инструкции распознан из оригинального PDF-файла автоматически, в нем могут присутствовать неточности и ошибки