Генвоя®

Фармакодинамика

Механизм действия

Генвоя® — это комбинированный препарат с фиксированной дозой кобицистата, тенофовира алафенамида, элвитегравира и эмтрицитабина.

• Элвитегравир — ингибитор переноса цепи интегразой вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1). Интеграза — это кодируемый фермент ВИЧ-1, необходимый для репликации вируса. Ингибирование интегразы предотвращает интеграцию ДНК ВИЧ-1 в геномную ДНК организма хозяина, блокируя образование провируса ВИЧ-1 и распространение вирусной инфекции.
• Кобицистат — селективный необратимый ингибитор ферментов цитохрома P450 (CYP) подсемейства CYP3A. Кобицистат ингибирует CYP3A-опосредованный метаболизм, что усиливает системное воздействие субстратов цитохрома CYP3A, таких как элвитегравир, биодоступность которого ограничивается, а время полувыведения укорачивается при метаболизме с участием CYP3A.
• Эмтрицитабин — нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (НИОТ), аналог нуклеозида 2'-дезоксицитидина. Эмтрицитабин фосфорилируется клеточными ферментами до эмтрицитабина трифосфата. Эмтрицитабина трифосфат ингибирует репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ, что приводит к обрыву цепи ДНК. Эмтрицитабин активен в отношении ВИЧ-1, ВИЧ-2 и вируса гепатита В (ВГВ).
• Тенофовира алафенамид — нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы (НтИОТ), пролекарство тенофовира (аналог 2'-дезоксиаденозинмонофосфата). Тенофовира алафенамид проникает в клетки и, благодаря повышенной стабильности в плазме крови и внутриклеточной активации посредством гидролиза катепсином А, оказывается более эффективным, чем тенофовира дизопроксила фумарат, при концентрации тенофовира в мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК) и макрофагах. Внутриклеточный тенофовир фосфорилируется до активного метаболита тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат ингибирует репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью ОТ ВИЧ, что приводит к обрыву цепи ДНК. Тенофовир активен в отношении ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВГВ.

Противовирусная активность in vitro

Элвитегравир, эмтрицитабин и тенофовира алафенамид продемонстрировали синергическую противовирусную активность в клеточной культуре. Противовирусная синергия сохранялась при исследовании элвитегравира, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида в присутствии кобицистата.

• Элвитегравир: Противовирусная активность в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивали на лимфобластоидных клетках, моноцитах/макрофагах и лимфоцитах периферической крови. Значения 50% эффективной концентрации (ЭК50) находились в диапазоне 0,02–1,7 нМ. Элвитегравир показал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении кладов А, В, C, D, E, F, G и О ВИЧ-1 (значения ЭК50: 0,1–1,3 нМ), а также в отношении ВИЧ-2 (ЭК50: 0,53 нМ).
• Кобицистат: Не имеет определимой противовирусной активности в отношении ВИЧ-1 и не является антагонистом в отношении противовирусных эффектов элвитегравира, эмтрицитабина или тенофовира.
• Эмтрицитабин: Противовирусная активность в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на лимфобластоидных клеточных линиях, клеточной линии MAGI CCR5 и МКПК. Значения ЭК50 находились в диапазоне 0,0013–0,64 мкМ. Эмтрицитабин показал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении кладов A, B, C, D, E, F и G ВИЧ-1 (значения ЭК50: 0,007–0,075 мкМ), а также продемонстрировал штамм-специфическую активность в отношении ВИЧ-2 (значения ЭК50: 0,007–1,5 мкМ).
• Тенофовира алафенамид: Противовирусная активность в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 субтипа В оценивали на лимфобластоидных клеточных линиях, МКПК, первичных моноцитах/макрофагах и CD4+-Т лимфоцитах. Значения ЭК50 находились в диапазоне 2,0–14,7 нМ. Тенофовира алафенамид показал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении всех групп ВИЧ-1 (M, N и О), включая субтипы A, B, C, D, E, F и G (значения ЭК50: 0,10–12,0 нм), а также продемонстрировал штамм-специфическую активность в отношении ВИЧ-2 (значения ЭК50: 0,91–2,63 нм).

Резистентность

In vitro

• Снижение чувствительности к элвитегравиру чаще всего связано с первичными мутациями интегразы T66I, E92Q и Q148R. Дополнительные мутации интегразы, выявленные в ходе селекции клеточных культур, включают H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q и R263K. ВИЧ-1 с вызванными действием ралтегравира заменами T66A/K, Q148H/K и N155H показал перекрестную резистентность к элвитегравиру.
• Резистентность к кобицистату in vitro не может быть продемонстрирована из-за отсутствия противовирусной активности этого препарата.
• Снижение чувствительности к эмтрицитабину связано с мутациями M184V/I в ОТ ВИЧ-1.
• Изоляты ВИЧ-1 со снижением чувствительности к тенофовира алафенамиду экспрессируют мутацию K65R в обратной транскриптазе ВИЧ-1; кроме того, временно наблюдалась мутация K70E в обратной транскриптазе ВИЧ-1. Изоляты ВИЧ-1 с мутацией K65R имеют слабое снижение чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, тенофовиру и ламивудину.

Пациенты, не получавшие ранее антиретровирусную терапию

В объединенном анализе генотипировали изоляты ВИЧ-1 у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, принимавших препарат Генвоя® в исследованиях Фазы 3, с уровнем РНК ВИЧ-1 ≥ 400 копий/мл при отсутствии вирусологического ответа на 144-й неделе или в момент досрочного прекращения приема. Вплоть до 144-й недели развитие одной или более первичных мутаций, ассоциированных с резистентностью к элвитегравиру, эмтрицитабину или тенофовира алафенамиду, наблюдали в изолятах ВИЧ-1, полученных от 12 из 22 пациентов (1,4%), в сравнении с 12 из 20 изолятов в группе лечения E/C/F/TDF (1,4%). Из изолятов ВИЧ-1 от 12 пациентов в группе препарата Генвоя® возниквшими мутациями являлись M184V/I (n=11) и K65R/N (n=2) в ОТ, и T66T/A/I/V (n=2), E92Q (n=4), Q148Q/R (n=1) и N155H (n=2) в интегразе. Из изолятов ВИЧ-1 от 12 пациентов в группе E/C/F/TDF возникшими мутациями являлись M184V/I (n=9), K65R/N (n=4) и L210W (n=1) в ОТ, и E92Q/V (n=4), Q148R (n=2) и N155H/S (n=3) в интегразе. У большинства изолятов ВИЧ-1, полученных от пациентов обеих групп, у которых развились мутации резистентности к элвитегравиру, развились мутации резистентности и к эмтрицитабину, и к элвитегравиру.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь пиковые концентрации в плазме крови достигались приблизительно через:

• 4 часа — для элвитегравира
• 3 часа — для кобицистата
• 3 часа — для эмтрицитабина
• 1 час — для тенофовира алафенамида

Распределение

• Элвитегравир: На 98–99% связывался с белками плазмы крови человека. Отношение концентрации препарата в плазме к концентрации в крови составляло 1,37.
• Кобицистат: На 97–98% связывался с белками плазмы крови человека. Среднее отношение концентрации препарата в плазме к концентрации в крови составляло 2.
• Эмтрицитабин: Связывание с белками плазмы человека составляло <4%. Среднее отношение концентрации препарата в плазме к концентрации в крови составляло ~1,0, а среднее отношение концентрации препарата в сперме к концентрации в плазме составляло ~4,0.
• Тенофовир: Связывание с белками плазмы крови человека составляло <0,7%.
• Тенофовира алафенамид: Связывание с белками плазмы крови человека составляло приблизительно 80%.

Метаболизм

• Элвитегравир: Первоначально подвергается окислительному метаболизму посредством цитохрома CYP3A, затем вторичной глюкуронизации ферментами UGT1A1/3.
• Кобицистат: Метаболизируется путем опосредованного цитохромом CYP3A (основного) и цитохромом CYP2D6 (второстепенного) окисления.
• Эмтрицитабин: Не является ингибитором ферментов цитохрома CYP человека. Метаболизм включает окисление тиольной части и конъюгацию с глюкуроновой кислотой.
• Тенофовира алафенамид: Метаболизируется до тенофовира (основной метаболит) катепсином А в МКПК и макрофагах, а также карбоксилэстеразой-1 в гепатоцитах. In vivo гидролизуется внутри клеток до тенофовира, который фосфорилируется до активного метаболита тенофовира дифосфата. Не метаболизируется под действием изоферментов CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Минимально метаболизируется изоферментом CYP3A4.

Выведение

• Элвитегравир: 94,8% дозы выводилось с калом, 6,7% — с мочой. Медиана конечного периода полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 12,9 часа.
• Кобицистат: 86% дозы выводилось с калом, 8,2% — с мочой. Медиана конечного периода полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 3,5 часа.
• Эмтрицитабин: Преимущественно выделяется почками с полным выведением дозы с мочой (приблизительно 86%) и калом (приблизительно 14%). Общий клиренс составлял в среднем 307 мл/мин. Период полувыведения составляет приблизительно 10 часов.
• Тенофовира алафенамид: Почечная экскреция неизмененного тенофовира алафенамида составляет менее 1% дозы. Медиана времени полувыведения из плазмы составляет 0,51 часа. Тенофовир выводится из организма почками.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

• Возраст, пол и этническая принадлежность: Не выявлено клинически значимых фармакокинетических различий.
• Подростки: Экспозиции были схожи с экспозициями у взрослых.
• Дети: Экспозиции были схожи с экспозициями у взрослых.
• Пациенты с нарушением функции почек:
  • Легкая или умеренная степень тяжести: Клинически значимых различий не наблюдалось.
  • Тяжелая степень (КК < 30 мл/мин): Безопасность не установлена.
  • Терминальная стадия (КК < 15 мл/мин), на гемодиализе: Экспозиции эмтрицитабина значительно выше. Следует избегать применения препарата, хотя он может быть использован, если польза превышает риск.
• Пациенты с нарушением функции печени:
  • Средняя степень тяжести (класс В по Чайлд-Пью): Клинически значимых различий не наблюдалось.
  • Тяжелая степень (класс С по Чайлд-Пью): Прием противопоказан.
• Коинфекция ВИЧ и ВГВ/ВГС: Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира алафенамида не полностью изучена. Данные показали, что инфекция, обусловленная ВГВ и/или С, не оказывала клинически значимого влияния на экспозицию элвитегравира.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых и детей старше 6 лет и массой тела не менее 25 кг при отсутствии каких-либо мутаций, связанных с резистентностью к ингибиторам интегразы, эмтрицитабину или тенофовиру.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

• Гиперчувствительность к кобицистату, тенофовира алафенамиду, элвитегравиру, эмтрицитабину или любому из вспомогательных веществ.
• Дети в возрасте до 6 лет и массой тела менее 25 кг (эффективность и безопасность не установлена).
• Дети до 12 лет и массой тела менее 35 кг с нарушением функции почек (данные по дозированию отсутствуют).
• Дети до 18 лет с терминальной стадией почечной недостаточности (данные по дозированию отсутствуют).
• Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) (эффективность и безопасность не установлена).
• Пациенты с расчетным КК ≥15 мл/мин и <30 мл/мин или <15 мл/мин, которым не осуществляется постоянный гемодиализ (безопасность не установлена).
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ

Препарат Генвоя® не следует принимать совместно с другими антиретровирусными препаратами.

Совместное применение противопоказано:

• С лекарственными препаратами, которые метаболизируются преимущественно под действием цитохрома CYP3A и для которых повышение концентрации в плазме крови связано с возможностью развития серьезных или угрожающих жизни нежелательных реакций:
  • альфа-1 адреноблокаторы: алфузозин.
  • антиаритмические препараты: амиодарон, хинидин.
  • производные спорыньи: дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин.
  • препараты, стимулирующие моторику желудочно-кишечного тракта: цизаприд.
  • ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: ловастатин, симвастатин.
  • гиполипидемические препараты: ломитапид.
  • нейролептики/антипсихотики: пимозид, луразидон.
  • ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5): силденафил для лечения легочной артериальной гипертензии.
  • седативные/снотворные препараты: мидазолам, триазолам (для приема внутрь).
• С лекарственными препаратами, являющимися сильными индукторами цитохрома CYP3A:
  • противосудорожные: карбамазепин, фенитоин.
  • антимикобактериальные: рифампицин.
  • растительного происхождения: Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).
• С дабигатрана этексилатом.
• С ловастатином и симвастатином.
• С силденафилом для лечения легочной артериальной гипертензии.
• С триазоламом.
• С мидазоламом для приема внутрь.

Совместное применение не рекомендуется:

• С рифабутином.
• С глюкокортикостероидами, которые метаболизируются под действием цитохрома CYP3A.
• С апиксабаном, ривароксабаном, эдоксабаном.
• С салметеролом.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

• Пациенты с сочетанной инфекцией, обусловленной ВИЧ и вирусом гепатита В или С: Повышенный риск тяжелых или потенциально летальных реакций со стороны печени. Безопасность и эффективность препарата для пациентов с ВГС не доказана. Тенофовира алафенамид активен в отношении ВГВ; прерывание лечения может быть связано с тяжелыми обострениями гепатита. Необходим тщательный мониторинг.
• Заболевание печени: Безопасность и эффективность препарата при серьезной исходной патологии печени не доказаны. Пациенты с уже имеющейся печеночной дисфункцией должны находиться под наблюдением.
• Масса тела и метаболические параметры: Возможно увеличение массы тела, концентрации липидов и глюкозы в крови.
• Митохондриальная дисфункция: Аналоги нуклеоз(т)идов могут оказывать воздействие на митохондриальную функцию.
• Синдром восстановления иммунитета: Может возникать воспалительная реакция на условно-патогенные инфекции.
• Остеонекроз: Сообщалось о случаях развития остеонекроза, особенно у пациентов с факторами риска.
• Нефротоксичность: Нельзя исключать потенциальный риск развития нефротоксичности. Рекомендуется оценка функции почек перед началом или в момент начала терапии, а также мониторинг.
• Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности (на гемодиализе): Следует избегать применения препарата, хотя он может быть использован, если предполагаемая польза превышает риск.
• Совместно с другими лекарственными препаратами: Некоторые лекарственные препараты не следует назначать совместно с препаратом Генвоя®.
• Требования в отношении контрацепции: Следует использовать эффективные методы контрацепции.

БЕРЕМЕННОСТЬ И ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ

• Беременность: Применение препарата противопоказано. Женщины, забеременевшие во время терапии, должны быть переведены на альтернативный режим.
• Период грудного вскармливания: Сведения о выделении элвитегравира, кобицистата и тенофовира алафенамида в человеческое молоко отсутствуют. Эмтрицитабин выделяется в грудное молоко. Препарат противопоказан в период грудного вскармливания.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Лечение должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.

• Взрослые и дети в возрасте 6 лет и старше и массой тела не менее 25 кг: Рекомендуемая доза — 1 таблетка в сутки (внутрь) во время еды. Таблетки не следует разжевывать или разламывать.
• Пожилые пациенты: Коррекция дозы не требуется.
• Нарушение функции почек:
  • Взрослые или подростки (старше 12 лет и массой тела не менее 35 кг) с КК ≥30 мл/мин: коррекция дозы не требуется.
  • Пациенты, у которых КК опустился ниже 30 мл/мин: прием препарата следует прервать.
  • Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности (КК <15 мл/мин), находящиеся на постоянном гемодиализе: применяется с осторожностью.
  • Пациенты с КК ≥15 мл/мин и <30 мл/мин или <15 мл/мин, которым не осуществляется постоянный гемодиализ: применение не рекомендуется.
• Нарушение функции печени:
  • Легкая или средняя степень тяжести (класс А или В по Чайлд-Пью): коррекция дозы не требуется.
  • Тяжелая степень (класс С по Чайлд-Пью): прием противопоказан.
• Дети: Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 6 лет или с массой тела менее 25 кг не доказана.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях были: тошнота (11%), диарея (7%) и головная боль (6%).

Сводная таблица нежелательных реакций

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные инфекции.

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или при длительной кАРТ.

Изменения концентрации креатинина в сыворотке крови

Кобицистат повышает концентрацию креатинина в сыворотке крови за счет ингибирования канальцевой секреции креатинина. В клинических исследованиях препарата Генвоя® повышение концентрации креатинина в сыворотке крови возникало к второй неделе лечения и оставалось стабильным на протяжении 144 недель.

Изменения в лабораторных показателях обмена липидов

В исследованиях у ранее не получавших лечения пациентов наблюдалось повышение показателей липидного спектра натощак: общего холестерина, холестерина ЛПНП, ЛПВП и триглицеридов.

ФОРМА ВЫПУСКА

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг+10 мг+150 мг+200 мг. По 30 таблеток во флакон.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

При температуре не выше 30 °С. Хранить в местах, недоступных для детей.

СРОК ГОДНОСТИ

3 года. Не применять по истечении срока годности.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА

Отпускают по рецепту.

ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

Гилеад Сайенсиз Интернешнл Лтд., Великобритания.

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

• Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, Ирландия.
• Патеон Инк., Канада.