Пиперациллин-Тазобактам ЭЛЬФА

Состав

Действующие вещества

• Пиперациллин натрия (в пересчете на пиперациллин): 2085,0 (2000,0) мг / 4170,0 (4000,0) мг.
• Тазобактам натрия (в пересчете на тазобактам): 268,3 (250,0) мг / 536,6 (500,0) мг.

Описание

Белый или почти белый порошок.

Фармакотерапевтическая группа

Антибактериальные средства системного действия; бета-лактамные антибактериальные средства, пенициллины; комбинации пенициллинов, включая комбинации с ингибиторами бета-лактамаз.

Код АТХ: J01CR05.

Фармакологические свойства

Механизм действия

Пиперациллин-Тазобактам ЭЛЬФА – комбинированный антибактериальный препарат, состоящий из полусинтетического антибиотика пиперациллина натрия и ингибитора бета-лактамазы тазобактама натрия, предназначенный для внутривенного введения. Тазобактам и пиперациллин сочетают в себе свойства антибактериального препарата широкого спектра действия и ингибитора бета-лактамазы.

Пиперациллин обладает бактерицидной активностью, ингибируя образование перегородки при делении клеток и синтез клеточной стенки. Он блокирует терминальную стадию транспептидации биосинтеза пептидогликанов клеточной стенки у чувствительных бактерий, взаимодействуя с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ). Пиперациллин проявляет активность в отношении различных грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий.

Тазобактам обладает низкой антибактериальной активностью, но является мощным ингибитором многих бета-лактамаз класса А (пенициллиназ, цефалоспориназ и ферментов с расширенным спектром активности). Он восстанавливает или усиливает действие пиперациллина в отношении многих резистентных микроорганизмов.

Механизмы развития резистентности

1. Изменения целевых пенициллинсвязывающих белков (ПСБ), снижающие сродство к антибиотикам.
2. Разрушение антибиотиков бактериальными бета-лактамазами.
3. Низкая внутриклеточная концентрация антибиотиков из-за снижения их захвата или активного транспорта из клеток.

У грамположительных бактерий основным механизмом резистентности является изменение ПСБ.

Спектр антибактериальной активности

Комбинация тазобактама и пиперациллина продемонстрировала активность в отношении большинства перечисленных ниже микроорганизмов:

• Аэробные и факультативные анаэробные грамположительные микроорганизмы:
  • Staphylococcus aureus (только метициллин-чувствительные штаммы)
• Аэробные и факультативные анаэробные грамотрицательные микроорганизмы:
  • Acinetobacter baumanii
  • Escherichia coli
  • Haemophilus influenzae (исключая бета-лактамаза-негативные, ампициллин-резистентные штаммы)
  • Klebsiella pneumoniae
  • Pseudomonas aeruginosa (применяется в комбинации с аминогликозидами, к которым чувствителен штамм)
• Грамотрицательные анаэробы:
  • Группа Bacteroides fragilis (B. fragilis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron и B. vulgatus)

Фармакокинетика

Распределение

Средние значения концентрации пиперациллина и тазобактама в плазме в равновесном состоянии представлены в таблицах 1-2. Максимальные концентрации достигаются сразу после завершения внутривенного введения.

Таблица 1. Равновесные концентрации в плазме после пятиминутного внутривенного введения

** Окончание 5 минутного введения

Таблица 2. Равновесные концентрации в плазме после тридцатиминутного внутривенного введения

** Окончание 30 минутного введения

При увеличении дозы комбинации 2 г пиперациллина + 0,25 г тазобактама до 4 г + 0,5 г, концентрации пиперациллина и тазобактама увеличиваются приблизительно на 28%.

Связывание с белками: приблизительно 30% как для пиперациллина, так и для тазобактама.

Биотрансформация

Пиперациллин превращается в дезэтиловое производное с низкой активностью. Тазобактам метаболизируется до неактивного метаболита.

Выведение

Пиперациллин и тазобактам выводятся почками (клубочковая фильтрация и канальцевая секреция), а также с желчью.

Период полувыведения пиперациллина и тазобактама составляет от 0,7 до 1,2 часов и не зависит от дозы или продолжительности инфузии. При снижении клиренса креатинина, период полувыведения увеличивается.

Нарушение функции почек

При снижении клиренса креатинина ниже 20 мл/мин, периоды полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличиваются в 2 и 4 раза соответственно.

Во время гемодиализа выводится 30-50% пиперациллина и 5% дозы тазобактама в форме метаболита.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени периоды полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличиваются (на 25% и 18%, соответственно), однако коррекции дозы не требуется.

Показания к применению

Препарат Пиперациллин-Тазобактам ЭЛЬФА применяется для лечения системных и/или местных бактериальных инфекций, вызванных чувствительными к пиперациллину и тазобактаму микроорганизмами.

• Взрослые и дети старше 12 лет:
  • инфекции нижних дыхательных путей;
  • инфекции мочевыводящих путей (осложненные и неосложненные);
  • интраабдоминальные инфекции;
  • инфекции кожи и мягких тканей;
  • сепсис;
  • гинекологические инфекции (включая эндометрит и аднексит в послеродовом периоде);
  • бактериальные инфекции у пациентов с нейтропенией (в комбинации с аминогликозидами);
  • инфекции костей и суставов;
  • смешанные инфекции (вызванные грамположительными/грамотрицательными аэробными и анаэробными микроорганизмами).
• Дети в возрасте от 2 до 12 лет:
  • интраабдоминальные инфекции;
  • инфекции на фоне нейтропении (в комбинации с аминогликозидами).

Противопоказания

• Гиперчувствительность к пиперациллину, тазобактаму, бета-лактамным препаратам (в том числе, к пенициллинам, цефалоспоринам), ингибиторам бета-лактамаз или к любому из вспомогательных веществ.
• Детский возраст до 2 лет.

С осторожностью

• Тяжелые кровотечения (в том числе, в анамнезе), муковисцидоз (повышенный риск развития гипертермии и кожной сыпи).
• Псевдомембранозный энтероколит.
• Детский возраст, беременность, период лактации.
• Почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 20 мл/мин).
• Пациенты, находящиеся на гемодиализе.
• Совместное применение высоких доз антикоагулянтов.
• Гипокалиемия.

Особые указания

• Перед началом лечения необходимо выявить возможные реакции повышенной чувствительности в анамнезе, особенно к пенициллинам или цефалоспоринам.
• У пациентов могут развиться тяжелые кожные реакции (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром). При появлении сыпи следует тщательно наблюдать и при прогрессировании симптомов прекратить прием препарата.
• Возможно развитие псевдомембранозного колита. При его возникновении следует немедленно прекратить введение препарата и назначить соответствующую терапию.
• При длительном лечении возможно развитие лейкопении и нейтропении, поэтому необходим периодический контроль показателей периферической крови.
• У пациентов с почечной недостаточностью или находящихся на гемодиализе следует использовать с осторожностью вследствие потенциальной нефротоксичности. Дозу и частоту введения следует корректировать.
• При одновременном применении с ванкомицином может отмечаться увеличение частоты развития острого повреждения почек.
• В ряде случаев (особенно у пациентов с почечной недостаточностью) возможно появление повышенной кровоточивости. При появлении кровотечений следует отменить лечение и назначить терапию.
• Возможно появление устойчивых микроорганизмов (суперинфекция), особенно при длительном лечении.
• Возможно развитие неврологических осложнений (судорог), чаще при высоких дозах и у пациентов с нарушением функции почек.
• Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) – редкое, опасное для жизни состояние. При его развитии необходимо немедленно оценить состояние и прекратить лечение препаратом.
• Влияние на лабораторные тесты:
  • Возможен ложноположительный результат пробы на глюкозу в моче при использовании метода, основанного на восстановлении ионов меди.
  • Возможны ложноположительные результаты теста на галактоманнан. Следует критически относиться к положительным результатам и перепроверять с помощью других методов.

Вспомогательные вещества (натрий)

• Пиперациллин-Тазобактам ЭЛЬФА 2,0 г + 0,25 г: содержит 112 мг натрия на флакон (5,6% от рекомендуемой суточной нормы ВОЗ).
• Пиперациллин-Тазобактам ЭЛЬФА 4,0 г + 0,5 г: содержит 224 мг натрия на флакон (11,2% от рекомендуемой суточной нормы ВОЗ).

Это может привести к общему увеличению поступления натрия в организм пациентов.

У пациентов с гипокалиемией или получающих препараты, способствующие выведению калия, может развиваться гипокалиемия.

Дети

Нет опыта применения у детей, не достигших 2-летнего возраста.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Нет достаточных данных о применении комбинации тазобактама и пиперациллина у беременных. Пиперациллин и тазобактам проникают через плацентарный барьер. Применение возможно, если ожидаемая польза для матери превосходит риск для плода.

Лактация

Пиперациллин выделяется с грудным молоком в низких концентрациях; выделение тазобактама не изучено. Применение возможно, если ожидаемая польза для матери превосходит риск для ребенка. На время лечения может потребоваться прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы

Препарат применяют внутривенно капельно в течение не менее 20-30 минут.

Дозы и продолжительность лечения определяются тяжестью инфекции и динамикой показателей.

Взрослые и дети старше 12 лет с нормальной функцией почек

• Рекомендуемая суточная доза: 12 г пиперациллина + 1,5 г тазобактама, разделенная на несколько введений каждые 6-8 часов.
• Максимальная суточная доза: может достигать 18 г пиперациллина + 2,25 г тазобактама.

Дети в возрасте от 2 до 12 лет

• При нейтропении (масса тела < 50 кг): 90 мг (80 мг пиперациллина + 10 мг тазобактама) на килограмм массы тела каждые 6 часов в комбинации с аминогликозидом.
• При нейтропении (масса тела > 50 кг): дозировка как у взрослых.
• При интраабдоминальной инфекции (масса тела до 40 кг): 112,5 мг (100 мг пиперациллина + 12,5 мг тазобактама) на килограмм массы тела каждые 8 часов.
• При интраабдоминальной инфекции (масса тела > 40 кг): дозировка как у взрослых.

Продолжительность лечения: от 5 до 14 дней, по крайней мере 48 часов после исчезновения клинических признаков инфекции.

Нарушение функции почек

Необходимо корректировать дозу и частоту введения с учетом степени нарушения функции почек.

Рекомендуемые дозы для взрослых и детей (масса тела > 50 кг) при почечной недостаточности:

Для пациентов на гемодиализе: максимальная суточная доза 8 г пиперациллина + 1 г тазобактама. Дополнительная доза 2 г пиперациллина + 0,25 г тазобактама после каждого сеанса диализа.

Дети 2-12 лет с почечной недостаточностью:

Рекомендуемые дозы для детей (масса тела < 50 кг) при почечной недостаточности:

Нарушение функции печени

Коррекции дозы не требуется.

Пожилые пациенты

Коррекция дозы необходима только при наличии нарушения функции почек.

Рекомендации по приготовлению раствора

Препарат предназначен только для внутривенного введения.

Разбавление:

Совместимые растворители для первичного растворения:

• 0,9% раствор натрия хлорида
• Стерильная вода для инъекций
• 5% раствор декстрозы

Разведение для внутривенного введения:

• 0,9% раствор натрия хлорида
• Стерильная вода для инъекций (максимально рекомендуемый объем 50 мл)
• 5% раствор декстрозы
• 6% солевой раствор декстрана
• Раствора Хартмана
• Рингера ацетат
• Рингера ацетат/малат
• Раствора Рингера лактат

Приготовленный раствор использовать в течение 24 часов при температуре до 25 °С или в течение 48 часов при температуре от 2 до 8 °С.

Побочные эффекты

Табличное резюме нежелательных реакций

*нежелательные реакции, выявленные в ходе пострегистрационных исследований.

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, повышенная нейромышечная возбудимость и судороги.

Лечение: прекратить прием препарата. Специфический антидот неизвестен. Проводить поддерживающее и симптоматическое лечение. Чрезмерно высокую концентрацию пиперациллина или тазобактама в сыворотке крови можно уменьшить с помощью гемодиализа.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

• Пробенецид: увеличивает периоды полувыведения и снижает почечный клиренс пиперациллина и тазобактама.
• Ванкомицин: возможно повышение частоты развития острого повреждения почек.
• Векурония бромид: может привести к более длительной нервномышечной блокаде.
• Гепарин, непрямые антикоагулянты, препараты, влияющие на систему свертывания крови: необходимо чаще контролировать состояние системы свертывания крови.
• Метотрексат: пиперациллин может задерживать выведение метотрексата, что требует контроля концентрации метотрексата в сыворотке крови.
• Аминогликозиды: следует вводить раздельно, с разграничением во времени.

Форма выпуска

Порошок для приготовления раствора для инфузий 2,0 г + 0,25 г и 4,0 г + 0,5 г.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С, в защищенном от света месте.
Приготовленный раствор хранить при температуре от 2 до 8 °С не более 48 часов.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.