Вальпросан®ЭПИ: инструкция по применению, классификация

ПроизводительАкционерное общество "Усолье-Сибирский химико-фармацевтический завод" (АО "Усолье-Сибирский химфармзавод") (Россия)

Регистрационный номерЛП-№(015636)-(РГ-RU)

Дата регистрации02.07.2026

Владелец РУАкционерное общество "Усолье-Сибирский химико-фармацевтический завод" (АО "Усолье-Сибирский химфармзавод") (Россия)

Действующие веществаВальпроат натрия

Группировочное или химическое наименованиеВальпроевая кислота

АТХ классификация

N03AG01 - Вальпроевая кислота

Фармако-терапевтические группы

Противоэпилептические средства; производные жирных кислот

Форма выпуска

Капли для приема внутрь

ТипЛекарственный препарат

Условия отпуска из аптекПо рецепту

СтатусДействующий

Ссылка на оригиналhttps://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=17156b11-0b4f-4ee3-82f5-23164f175e6a

Торговое наименование: Вальпросан®ЭПИ
Международное непатентованное или группировочное наименование: Вальпроевая кислота
Лекарственная форма: капли для приема внутрь

1 мл препарата содержит:

Действующее вещество

Вальпроат натрия (вальпроевая кислота) - 300,0 мг

Вспомогательные вещества

Натрия сахаринат - 8,5 мг
Ароматизатор апельсиновый - 2,0 мг
Хлористоводородная кислота (37 %) - q.s. до pH до 7,0-9,4
Натрия гидроксид - q.s. до pH до 7,0-9,4
Вода очищенная - до 1,0 мл

Описание: прозрачный, бесцветный или с желтоватым оттенком раствор.

Фармакотерапевтическая группа: противоэпилептические средства; производные жирных кислот.
Код АТХ: N03AG01

Противоэпилептический препарат, оказывающий центральное миорелаксирующее и седативное действие. Проявляет противоэпилептическую активность в отношении различных типов эпилепсии.
Основной механизм действия, по-видимому, связан с воздействием вальпроевой кислоты на ГАМК-ергическую систему: повышает содержание гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в центральной нервной системе (ЦНС) и активирует ГАМК-ергическую передачу.

Биодоступность вальпроевой кислоты при приеме внутрь близка к 100 %. Прием пищи не влияет на фармакокинетический профиль препарата.
При курсовом приеме препарата равновесная концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови достигается в течение 3-14 дней. Обычно эффективными являются сывороточные концентрации вальпроевой кислоты, составляющие 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л) (определяются перед приемом первой в течение суток дозы препарата). При сывороточных концентрациях вальпроевой кислоты свыше 100 мг/л ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития интоксикации.

Объем распределения зависит от возраста и обычно составляет 0,13-0,23 л/кг массы тела или; у пациентов молодого возраста – 0,13-0,19 л/кг массы тела.
Связь вальпроевой кислоты с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) высокая (90-95%), дозозависимая и насыщаемая. У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной и печеночной недостаточностью связь с белками плазмы крови уменьшается. При тяжелой почечной недостаточности концентрация свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты может повышаться до 8,5-20 %.
При гипопротеинемии общая концентрация вальпроевой кислоты (свободная + связанная с белками плазмы крови фракции) может не изменяться, но может и снижаться из-за увеличения метаболизма свободной (не связанной с белками плазмы крови) фракции вальпроевой кислоты.
Вальпроевая кислота проникает в цереброспинальную жидкость и в головной мозг. Концентрация вальпроевой кислоты в ликворе составляет 10% от соответствующей концентрации в сыворотке крови, то есть близка к концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови.
Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко кормящих матерей. В состоянии достижения равновесной концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови, ее концентрация в грудном молоке составляет до 10 % от ее концентрации в сыворотке крови.

Метаболизм вальпроевой кислоты осуществляется в печени путем глюкуронирования, а также бета-, омега- и омега-1-окисления. Выявлено более 20 метаболитов; метаболиты после омега-окисления обладают гепатотоксическим действием.
Вальпроевая кислота не обладает индуцирующим эффектом на ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома Р450. В отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроевая кислота не влияет на скорость как собственного метаболизма, так и на скорость метаболизма эстрогенов, прогестагенов и непрямых антикоагулянтов.

Вальпроевая кислота преимущественно выводится почками после конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления.
При применении вальпроевой кислоты в монотерапии ее период полувыведения (Т½) составляет 12-17 ч. При комбинации с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени (такими как примидон, фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин), плазменный клиренс вальпроевой кислоты увеличивается, а Т½ уменьшается, степень их изменения зависит от степени индукции микросомальных ферментов печени другими противоэпилептическими препаратами.
У новорожденных и младенцев до 18 месяцев Т½ из плазмы крови составляет от 10 до 67 ч. Самый большой Т½ наблюдается сразу после рождения. Т½ у детей старше 2-х месячного возраста близок к таковому у взрослых.
У пациентов с заболеваниями печени Т½ вальпроевой кислоты увеличивается.
При передозировке наблюдалось увеличение Т½ вальпроевой кислоты до 30 ч.
Гемодиализу подвергается только свободная фракция вальпроевой кислоты в крови (5-10 %).
Согласно литературным данным, у некоторых пациентов, принимающих эстрогенсодержащие препараты, наблюдалось увеличение клиренса вальпроевой кислоты приблизительно на 20 %, что может привести к уменьшению ее сывороточной концентрации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Была отмечена межиндивидуальная вариабельность.
Недостаточно данных для установления достоверной взаимосвязи фармакокинетических и фармакодинамических параметров в связи с выявленным взаимодействием.
На основании опубликованных данных, у детей младше 10 лет значения системного клиренса вальпроевой кислоты зависят от возраста. У новорожденных и детей в возрасте до 2-х меся-
цев клиренс вальпроевой кислоты более низкий по сравнению со взрослыми пациентами. У детей в возрасте 2-10 лет клиренс вальпроевой кислоты на 50 % больше, чем у взрослых пациентов. Значения клиренса вальпроевой кислоты у детей и подростков старше 10 лет аналогичны таковым у взрослых пациентов.

При увеличении объема распределения вальпроевой кислоты в III триместре беременности увеличиваются ее почечный и печеночный клиренс. При этом, несмотря на прием препарата в постоянной дозировке, возможно снижение сывороточных концентраций вальпроевой кислоты. Кроме этого, при беременности может измениться связь вальпроевой кислоты с белками плазмы крови, что может привести к увеличению содержания в сыворотке крови свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты.

Вальпроевая кислота проникает через плацентарный барьер. В некоторых публикациях оценивалась концентрация вальпроата натрия в пуповине новорожденных детей при родах. Концентрация вальпроата в сыворотке пуповинной крови, отражающая концентрацию вальпроата в крови у плода, была такой же или несколько выше, чем в сыворотке крови у матери.

В качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:

лечение генерализованных эпилептических приступов: клонических, тонических, тонико-клонических, абсансов, миоклонических, атонических;
лечение синдрома Леннокса-Гасто;
лечение парциальных эпилептических приступов, парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее;
лечение и профилактика биполярных аффективных расстройств.

В качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:

лечение генерализованных эпилептических приступов: клонических, тонических, тонико-клонических, абсансов, миоклонических, атонических;
лечение синдрома Леннокса-Гасто;
лечение парциальных эпилептических приступов, парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее;
профилактика судорог при высокой температуре, когда такая профилактика необходима.

Повышенная чувствительность к вальпроату натрия, вальпроевой кислоте, вальпроату семинатрия, вальпромиду или к какому-либо из вспомогательных веществ.
Острый гепатит.
Хронический гепатит.
Тяжелые заболевания печени (особенно лекарственный гепатит) в анамнезе у пациента и/или у его близких кровных родственников.
Тяжелые поражения печени с летальным исходом при применении вальпроевой кислоты у близких кровных родственников пациента.
Тяжелые нарушения функции печени или поджелудочной железы.
Печеночная порфирия.
Геморрагический диатез, тромбоцитопения.
Пациенты с установленными нарушениями карбамидного цикла (цикла мочевины) (см. раздел «Особые указания»).
Установленные митохондриальные заболевания, вызванные мутациями ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG), например синдром Альперса-Хуттенлохера, и подозрение на заболевания, обусловленные дефектами γ-полимеразы, у детей младше 2-х лет (см. раздел «Особые указания»).
Комбинация с мефлохином.
Комбинация с препаратами зверобоя продырявленного.
Период беременности при эпилепсии, за исключением случаев отсутствия альтернативных методов лечения (см. разделы «Особые указания», «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Период беременности при лечении и профилактике биполярных аффективных расстройств.
Женщины с детородным потенциалом, если не выполнены все условия программы предотвращения беременности (см. разделы «Особые указания», «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Детский возраст до 3 месяцев.

Заболевания печени и поджелудочной железы в анамнезе.
Врожденные ферментопатии.
Угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия).
Почечная недостаточность (требуется коррекция доз).
Гипопротеинемия (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакологическое действие»).
Одновременный прием нескольких противосудорожных препаратов (из-за повышенного риска поражения печени).
Одновременный прием препаратов, провоцирующих судорожные припадки или снижающих порог судорожной готовности, таких как трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, производные фенотиазина, производные бутирофенона, хлорохин, бупропион, трамадол (риск провоцирования судорожных припадков);
Одновременный прием нейролептиков, ингибиторов моноаминооксидазы (МАО), антидепрессантов, бензодиазепинов (возможность потенцирования их эффектов).
Одновременный прием фенобарбитала, примидона, фенитоина, ламотриджина, зидовудина, фелбамата, ацетилсалициловой кислоты (АСК), непрямых антикоагулянтов, циметидина, эритромицина, карбапенемов, рифампицина, нимодипина, руфинамида (особенно у детей), ингибиторов протеаз (лопинавира, ритонавира), колестирамина (в связи с фармакокинетическими взаимодействиями на уровне метаболизма или на уровне связи с белками плазмы крови возможно изменение плазменных концентраций этих лекарственных препаратов и/или вальпроевой кислоты, (подробнее см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»)).
Одновременное применение карбамазепина (риск потенцирования токсических эффектов карбамазепина и снижения плазменной концентрации вальпроевой кислоты).
Одновременное применение топирамата или ацетазоламида (риск развития энцефалопатии).
Одновременное применение с эстрогенсодержащими препаратами.
У пациентов с имеющейся недостаточностью карнитинпальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II (более высокий риск развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты).
Детский возраст до 3-х лет.

Вальпроевая кислота противопоказана во время беременности, за исключением случаев отсутствия альтернативных методов лечения.
Вальпроевая кислота противопоказана женщинам с репродуктивным потенциалом, кроме случаев, когда соблюдаются условия программы предупреждения беременности.

Вальпроевая кислота противопоказана во время беременности.
Вальпроевая кислота противопоказана женщинам с репродуктивным потенциалом, кроме случаев, когда соблюдаются условия программы предупреждения беременности.

Тератогенность, врожденные пороки и ННПР у детей, рожденных от матерей, получавших лечение вальпроевой кислотой, и мужчин, получавших лечение вальпроевой кислотой

Риск, связанный с развитием эпилептических приступов во время беременности
Во время беременности развитие генерализованных тонико-клонических эпилептических приступов, эпилептического статуса с развитием гипоксии может представлять особый риск как для матери, так и для плода в связи с возможностью летального исхода.

Риск, связанный с применением препарата во время беременности
Экспериментальные исследования репродуктивной токсичности, проведенные на грызунах, показали наличие тератогенного действия у вальпроевой кислоты.
Было установлено, что вальпроевая кислота проникает через плацентарный барьер как у животных, так и у людей.

Тератогенность и врожденные пороки развития при внутриутробном воздействии вальпроевой кислоты
Имеющиеся клинические данные продемонстрировали большую частоту формирования малых и тяжелых пороков развития, в частности врожденных дефектов нервной трубки, черепно-лицевых деформаций, пороков развития конечностей и сердечно-сосудистой системы, гипоспадий, а также множественных пороков развития, затрагивающих разные системы органов у детей, родившихся у матерей, принимавших во время беременности вальпроевую кислоту, по сравнению с их частотой при приеме во время беременности ряда других противоэпилептических препаратов. Так, риск возникновения врожденных пороков развития у детей, родившихся у матерей с эпилепсией, получавших монотерапию вальпроевой кислотой во
время беременности, был приблизительно в 1,5, 2,3, 2,3 и 3,7 раза выше по сравнению с монотерапией фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом и ламотриджином соответственно.
Данные метаанализа, включавшего регистровые и когортные исследования, показали, что приблизительно у 11 % детей, родившихся у матерей с эпилепсией, которые получали во время беременности монотерапию вальпроевой кислотой, наблюдались тяжелые врожденные пороки развития. Это больше, чем риск появления тяжелых врожденных пороков развития в общей популяции (около 2-3 %). Риск тяжелых врожденных пороков развития у детей после внутриутробного воздействия комбинированной противоэпилептической терапии, включая вальпроевую кислоту, выше, чем при комбинированной противоэпилептической терапии, не включающей вальпроевую кислоту. При монотерапии вальпроевой кислотой этот риск является дозозависимым, а имеющиеся данные предполагают, что при комбинированной противоэпилептической терапии с вальпроевой кислотой он также остается дозозависимым. Однако невозможно установить пороговую дозу, ниже которой риск отсутствует.
Доступные данные подтверждают увеличение количества случаев малых или тяжелых врожденных пороков развития. Наиболее распространенные типы пороков развития включают дефекты нервной трубки, дисморфизм лица, расщелины нёба, краниостеноз, пороки сердца, почек и мочеполовой системы, дефекты конечностей (включая двустороннюю аплазию радиуса) и множественные аномалии различных систем организма.
Вальпроевая кислота при внутриутробном воздействии может также приводить к ухудшению или потере слуха вследствие пороков развития ушей и/или носа (вторичный эффект), и/или прямого токсического действия на органы слуха. Описаны случаи развития односторонней и двусторонней глухоты или нарушения слуха. Исходы известны не для всех случаев. Статус большинства случаев с известным исходом – отсутствие выздоровления. Рекомендуется проводить мониторинг признаков и симптомов, связанных с ототоксичностью.
Вальпроевая кислота при внутриутробном воздействии может приводить к порокам развития глаз (включая колобому, микрофтальм). Они были зарегистрированы в сочетании с другими врожденными пороками развития. Эти пороки развития глаз могут оказывать влияние на зрение.

ННПР у детей при внутриутробном воздействии вальпроевой кислоты
Показано, что внутриутробное воздействие вальпроевой кислоты может оказать нежелательные эффекты на нервно-психическое развитие детей, подвергшихся такому воздействию.
Риск ННПР (включая аутизм), по-видимому, является дозозависимым, когда вальпроевая кислота применяется в виде монотерапии, но пороговую дозу, ниже которой такой риск отсутствует, установить не представляется возможным. Если вальпроевая кислота назначается в комбинированной терапии с другими противоэпилептическими препаратами во время беременности, риски ННПР у детей также значительно повышаются по сравнению с такими рисками у детей из общей популяции или рожденных от матерей с эпилепсией, не получавших лечение. Точный гестационный период для риска развития этих эффектов не установлен, и риск не может быть исключен во время всей беременности.
При назначении вальпроевой кислоты в виде монотерапии результаты исследований детей дошкольного возраста, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, показали, что до 30-40 % таких детей имели задержки раннего развития (такие как задержка овладения навыками ходьбы и задержка речевого развития), а также более низкие интеллектуальные способности, плохие речевые навыки (собственная речь и понимание речи) и проблемы с памятью.
Коэффициент умственного развития (индекс IQ), определенный у детей в возрасте 6 лет с анамнезом внутриутробного воздействия вальпроевой кислоты, был в среднем на 7-10 пунктов ниже, чем у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию других противоэпилептических препаратов. Несмотря на то, что нельзя исключить роль других факторов, способных нежелательно повлиять на интеллектуальное развитие детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, очевидно, что у таких детей риск интеллектуальных нарушений может быть независимым от индекса IQ матери. Данные по долгосрочным исходам являются ограниченными.
Имеются данные, полученные на основании результатов исследования, проведенного с использованием реестров пациентов Дании, свидетельствующие в пользу того, что дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, имеют повышенный риск развития расстройств аутистического спектра (приблизительно 3-кратное увеличение риска), включая детский аутизм (приблизительно 5-кратное увеличение риска), по сравнению с популяцией пациентов, которые не подвергались воздействию вальпроевой кислоты.
Имеются данные, полученные на основании результатов исследования, проведенного с использованием реестров пациентов Дании, свидетельствующие, что у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, имеется повышенный, приблизительно в 1,5 раза, риск развития синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) по сравнению с популяцией пациентов, которые не подвергались воздействию вальпроевой кислоты.
У женщин как монотерапия вальпроевой кислотой, так и комбинированная терапия с включением вальпроевой кислоты связаны с неблагоприятным исходом беременности.
Доступные данные показали повышенный риск тяжелых врожденных пороков развития и ННПР как при монотерапии вальпроевой кислотой, так и при комбинированной противоэпилептической терапии по сравнению с популяцией, не получавшей вальпроевую кислоту.

Риск для детей, рожденных от пациентов мужского пола, получавших лечение вальпроевой кислотой
Результаты ретроспективного наблюдательного исследования электронных медицинских карт, проведенного в трех странах Северной Европы, свидетельствуют о повышенном риске ННПР у детей (от 0 до 11 лет), рожденных от пациентов мужского пола, получавших лечение вальпроевой кислотой в течение 3 месяцев до зачатия, по сравнению с детьми, рожденными от пациентов мужского пола, получавших ламотриджин или леветирацетам.
Скорректированный совокупный риск ННПР варьировал от 4,0 % до 5,6 % в группе терапии вальпроевой кислотой по сравнению с 2,3-3,2 % в группе монотерапии ламотриджи-ном/леветирацетамом. Согласно результатам метаанализа наборов данных, суммарное скор-
ректированное отношение рисков (ОР) ННПР составило 1,50 (95 % ДИ: 1,09-2,07).
Из-за ограничений исследования невозможно определить, какой из изученных подтипов ННПР (нарушение аутистического спектра, умственная отсталость, нарушение общения, синдром дефицита внимания / гиперактивности, двигательные расстройства) способствует общему повышению риска ННПР. Следует не реже одного раза в год обсуждать с пациентами мужского пола с репродуктивным потенциалом альтернативные варианты лечения и необходимость эффективной контрацепции во время применения вальпроевой кислоты и в течение 3 месяцев после прекращения лечения.

Одновременное применение с эстрогенсодержащими препаратами
Вальпроевая кислота не уменьшает терапевтическую эффективность гормональных контра-
цептивов. Тем не менее препараты, содержащие эстроген, включая эстрогенсодержащие гор-
мональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроевой кислоты, что может приве-
сти к уменьшению ее сывороточной концентрации и, как следствие, уменьшению ее эффек-
тивности. Необходимо контролировать концентрацию вальпроевой кислоты в сыворотке кро-
ви и клиническую эффективность (контроль приступов и контроль настроения) при назначе-
нии или отмене эстрогенсодержащих лекарственных препаратов.

Рождение ребенка с более низкой массой тела в сравнении с ожидаемой для данного гестационного возраста при внутриутробном воздействии вальпроевой кислоты
Внутриутробное воздействие вальпроевой кислоты может привести к рождению ребенка с
более низкой массой тела в сравнении с ожидаемой для данного гестационного возраста.
В доклинических исследованиях у животных, подвергавшихся внутриутробному воздей-
ствию вальпроевой кислоты, наблюдалось дозозависимое снижение массы тела плода по
сравнению с животными, не подвергавшимися воздействию вальпроевой кислоты.
В эпидемиологических исследованиях сообщалось о более низкой средней массе тела при
рождении и более высоком риске низкой массы тела при рождении (< 2500 г) или более низ-
кой для гестационного возраста массе тела (определяется как масса тела при рождении ниже
10-го процентиля с поправкой на гестационный возраст в зависимости от пола) у детей, под-
вергшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, по сравнению с детьми, не
подвергавшимися воздействию вальпроевой кислоты или подвергавшимися воздействию ла-
мотриджина.
Имеющиеся данные у человека не позволяют сделать вывод о потенциальном дозозависимом
эффекте.

При наличии эпилепсии у женщины, которая планирует беременность, специалист, имеющий
опыт лечения эпилепсии, должен пересмотреть терапию вальпроевой кислотой и рассмотреть
альтернативные варианты лечения. Необходимо сделать все возможное, чтобы переключить
пациентку с терапии препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, перед зачатием и до
момента прекращения применения контрацепции (см. раздел «С осторожностью»). В случае
отсутствия альтернативной терапии пациентке необходимо разъяснить все риски, связанные с
применением препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, для будущего ребенка, чтобы
помочь принять информированное решение о планировании семьи.
При наличии биполярного аффективного расстройства у женщины, которая планирует бере-
менность, необходима консультация специалиста, имеющего опыт лечения биполярного аф-
фективного расстройства. Лечение вальпроевой кислотой должно быть прекращено перед за-
чатием и до прекращения контрацепции (см. раздел «С осторожностью»). При необходимости
следует рассмотреть альтернативные варианты лечения.

В случае наступления беременности необходимо незамедлительно обратиться к своему ле-
чащему врачу, чтобы провести оценку терапии и рассмотреть возможность назначения аль-
тернативной терапии. Все пациентки, которые применяют вальпроевую кислоту во время бе-
ременности, и их партнеры должны обратиться к врачу для оценки воздействия препарата и
получения рекомендаций относительно выявленной беременности.
Медицинский работник должен убедиться, что:

пациентки понимают все описанные выше риски;
пациентки получили рекомендации не прекращать терапию вальпроевой кислотой и неза-
медлительно обратиться к лечащему врачу при планировании беременности.

Применение препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, противопоказано во время бере-
менности, за исключением случаев отсутствия альтернативных методов лечения, при эпилеп-
сии (см. разделы «Противопоказания», «С осторожностью») и противопоказано при лечении
и профилактике биполярного аффективного расстройства.
В случае наступления беременности необходимо незамедлительно обратиться к своему ле-
чащему врачу, чтобы провести оценку терапии и рассмотреть возможность назначения аль-
тернативной терапии.
Женщины с репродуктивным потенциалом должны использовать эффективные методы кон-
трацепции во время лечения препаратом (см. раздел «С осторожностью»).
Женщины с репродуктивным потенциалом должны быть проинформированы о рисках и
пользе применения препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, во время беременности.
Если, несмотря на известный риск применения препаратов, содержащих вальпроевую кис-
лоту, во время беременности, женщина планирует беременность или у нее диагностирована бе-
ременность, то следует провести переоценку необходимости лечения вальпроевой кислотой в
зависимости от показаний:

при показании «биполярное аффективное расстройство» лечение вальпроевой кислотой
должно быть прекращено;
при показании «эпилепсия» вопрос о продолжении лечения вальпроевой кислотой или от-
мене лечения решается после переоценки соотношения «польза риск». Если после пере-
оценки соотношения «польза риск» лечение препаратом все-таки должно быть продолжено
во время беременности, то рекомендуется применять его в минимальной эффективной суточ-
ной дозе, разделенной на несколько приемов. Следует отметить, что при беременности более
предпочтительным является применение лекарственных форм препарата пролонгированного
высвобождения по сравнению с другими лекарственными формами;
по возможности, еще до наступления беременности дополнительно следует начать прием
фолиевой кислоты (в дозе 5 мг в сутки), так как фолиевая кислота может уменьшать риск
формирования пороков развития нервной трубки. Однако имеющиеся в настоящее время
данные не подтверждают ее профилактического действия в отношении врожденных пороков
развития, формирующихся под воздействием вальпроевой кислоты;
все пациентки, которые применяют вальпроевую кислоту во время беременности их
партнеры должны обратиться к врачу для оценки воздействия препарата и получения реко-
мендаций относительно выявленной беременности. Следует проводить постоянную (в том
числе в III триместре беременности) специальную пренатальную диагностику, включающую
тщательное ультразвуковое исследование, для выявления возможных пороков формирования
нервной трубки или других пороков развития плода.

Риск для новорожденных
Сообщалось о развитии единичных случаев геморрагического синдрома у новорожденных,
чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время беременности. Этот геморрагический
синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением содержания
других факторов свертывания крови. Также сообщалось о развитии афибриногенемии, кото-
рая могла приводить к летальному исходу. Данный геморрагический синдром следует отли-
чать от дефицита витамина К, вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами микро-
сомальных ферментов печени.
Поэтому у новорожденных, чьи матери получали лечение препаратами вальпроевой кислоты
во время беременности, следует обязательно проводить коагуляционные тесты (определять
количество тромбоцитов в периферической крови, плазменную концентрацию фибриногена,
факторы свертывания крови и коагулограмму).
Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую
кислоту в III триместре беременности.
Сообщалось о случаях развития гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали валь-
проевую кислоту во время беременности.
У новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту в последнем триместре бе-
ременности, может возникать синдром отмены (в частности, появление ажитации, раздражи-
тельности, гиперрефлексии, дрожания, гиперкинезии, нарушений мышечного тонуса, тремо-
ра, судорог и затруднений при вскармливании).

Экскреция вальпроевой кислоты в грудное молоко низкая, ее концентрация в грудном молоке
составляет 1-10% от ее концентрации в сыворотке крови матери.
Исходя из литературных данных и ограниченного клинического опыта, можно рассмотреть
вопрос о возможности грудного вскармливания при приеме препарата, однако при этом сле-
дует принимать во внимание профиль побочных эффектов препарата, в особенности вызыва-
емые им гематологические нарушения.

В связи с возможностью развития дисменореи, аменореи, поликистозных яичников, увеличе-
ния концентрации тестостерона в крови возможно снижение фертильности у женщин (см.
раздел «Побочное действие»). У мужчин вальпроевая кислота может уменьшать подвижность
сперматозоидов и нарушать фертильность (см. раздел «Побочное действие»). В большинстве
тех немногих случаев (но не во всех случаях), когда вальпроевая кислота была заменена дру-
гим противоэпилептическим препаратом или отменена, или суточная доза была снижена, со-
общалось об обратимости снижения мужской фертильности; также отмечались успешные за-
чатия.
Согласно результатам исследований субхронической и хронической токсичности, случаи де-
генерации/атрофии ткани яичек или нарушения сперматогенеза и уменьшения массы яичек
наблюдались у взрослых крыс и собак после назначения препарата внутрь в дозах 400 мг/кг
массы тела/сут и 150 мг/кг массы тела/сут соответственно (максимальная доза, при которой
не возникает существенного повышения частоты возникновения побочных эффектов или их
тяжести (NOAEL), составляет 270 мг/кг массы тела/сут у взрослых крыс и 90 мг/кг массы те-
ла/сут у взрослых собак).
В исследовании фертильности на крысах применение вальпроевой кислоты в дозах до 350
мг/кг массы тела/сут не оказывало воздействия на репродуктивную функцию самцов.
Среди молодых крыс уменьшение массы яичек наблюдалось только у самцов, которым были
назначены дозы, превышающие максимальную переносимую дозу (начиная с дозы 240 мг/кг
массы тела/сут – внутрибрюшинно или внутривенно), при этом гистопатологических измене-
ний выявлено не было.
У самцов при применении переносимых доз не было выявлено побочных эффектов, связан-
ных с репродуктивными органами (дозы до 90 мг/кг массы тела/сут). Значимость результатов
оценки изменений в тканях яичек для детской популяции неизвестна.

Дозу следует устанавливать с учетом возраста и массы тела пациента.
Несмотря на то, что суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела па-
циента, следует принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к
вальпроевой кислоте.
Четкой корреляции между суточной дозой, концентрацией вальпроевой кислоты в сыворотке
крови и терапевтическим эффектом не установлено. Поэтому оптимальная доза препарата
должна подбираться главным образом на основе клинического ответа. Определение концен-
трации вальпроевой кислоты в сыворотке крови может послужить дополнением к клиниче-
скому наблюдению, если эпилепсия не поддается контролю или подозревается развитие по-
бочных эффектов.

Эпилепсия. Монотерапия
Для взрослых с массой тела от 60 кг и выше 20 мг/кг массы тела, 1200-2100 мг в сутки (4-7
мл).

Эпилепсия. Комбинированная терапия
Для пациентов, принимавших ранее противоэпилептические средства, переход на прием пре-
парата Вальпросан® ЭПИ в лекарственной форме «капли для приема внутрь» следует прово-
дить постепенно, достигая оптимальной дозы препарата примерно в течение 2-х недель. При
этом сразу снижается доза принимавшегося ранее противоэпилептического препарата, осо-
бенно фенобарбитала. Если ранее принимавшийся противоэпилептический препарат отменя-
ется, то его отмена должна проводиться постепенно.
При необходимости комбинации вальпроевой кислоты с другими противоэпилептическими
средствами их следует добавлять постепенно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекар-
ственными средствами»).
Так как другие противоэпилептические препараты могут обратимо индуцировать микросо-
мальные ферменты печени, следует в течение 4-6 недель после приема последней дозы этих
противоэпилептических препаратов контролировать концентрацию вальпроевой кислоты в
крови и, при необходимости (по мере уменьшения индуцирующего метаболизм эффекта этих
препаратов), снижать суточную дозу препарата Вальпросан® ЭПИ.

Длительность терапии эпилепсии
Лечение эпилепсии всегда является длительной терапией.
Решение об определении дозы, продолжительности лечения и об отмене препарата Вальпро-
сан® ЭПИ должен принимать специалист (невролог/нейропедиатр) в зависимости от индиви-
дуальной ситуации.

Суточная доза устанавливается и контролируется лечащим врачом индивидуально.
Суточную дозу следует корректировать в соответствии с клиническим ответом на лечение
таким образом, чтобы установить наименьшую эффективную дозу для конкретного пациента.
Средняя суточная доза обычно находится в диапазоне от 1000 до 2000 мг вальпроевой кисло-
ты. Пациенты, получающие суточную дозу больше 45 мг/кг/массы тела в сутки, должны тща-
тельно мониторироваться.
При продолжении лечения маниакальных эпизодов при биполярном аффективном расстрой-
стве дозу препарата следует регулировать индивидуально, ориентируясь на наименьшую эф-
фективную дозу.

Пациенты с почечной недостаточностью и/или гипопротеинемией
Следует учитывать возможность увеличения концентрации свободной (терапевтически ак-
тивной) фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови, и, при необходимости, уменьшать
дозу вальпроевой кислоты, ориентируясь при подборе дозы главным образом на клиниче-
скую картину, а не на общее содержание вальпроевой кислоты в сыворотке крови (одновре-
менно свободной фракции и фракции, связанной с белками плазмы крови), чтобы избежать
возможных ошибок при подборе дозы.

Пациенты пожилого возраста
Несмотря на то, что у пациентов пожилого возраста имеются изменения фармакокинетики
вальпроевой кислоты, они имеют ограниченную клиническую значимость, и доза вальпрое-
вой кислоты у пациентов пожилого возраста должна подбираться в соответствии с достиже-
нием обеспечения контроля над приступами эпилепсии.

Пациенты, принимавшие ранее другие противоэпилептические препараты
Для пациентов, принимавших ранее противоэпилептические средства, переход на прием пре-
парата Вальпросан® ЭПИ в лекарственной форме «капли для приема внутрь» следует прово-
дить постепенно, достигая оптимальной дозы препарата примерно в течение 2-х недель. При
этом сразу снижается доза принимавшегося ранее противоэпилептического препарата, осо-
бенно фенобарбитала. Если ранее принимавшийся противоэпилептический препарат отменя-
ется, то его отмена должна проводиться постепенно.

Дети и подростки женского пола, женщины с репродуктивным потенциалом и беременные
женщины
Лечение препаратом следует начинать и проводить под наблюдением специалиста, имеющего
опыт лечения эпилепсии и биполярных аффективных расстройств. Лечение следует начинать

только в том случае, когда другие виды терапии неэффективны или не переносятся (см. раз-
делы «С осторожностью», «Применение при беременности и в период грудного вскармлива-
ния»). При регулярной оценке терапии следует тщательно повторно оценивать соотношение
пользы и риска. Препарат следует назначать при соблюдении программы предотвращения
беременности (см. разделы «С осторожностью», «Применение при беременности и в период
грудного вскармливания»).
В исключительных случаях, когда вальпроевая кислота является единственным вариантом
лечения женщин с эпилепсией во время беременности, предпочтительным является примене-
ние препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, в монотерапии и в наименьших эффек-
тивных дозах и, если возможно, в лекарственных формах с пролонгированным высвобожде-
нием, следует разделить на 2 разовые дозы.

Одновременное применение с эстроген-содержащими препаратами
Вальпроевая кислота не уменьшает терапевтическую эффективность гормональных контра-
цептивов. Тем не менее, препараты, содержащие эстроген, включая эстроген-содержащие
контрацептивы, могут увеличивать клиренс вальпроевой кислоты, что может привести к
снижению ее сывороточной концентрации и, как следствие, уменьшению ее эффективности.
Необходимо контролировать концентрацию вальпроевой кислоты в сыворотке крови и кли-
ническую эффективность (контроль приступов и контроль настроения) в начале применения
или при отмене эстрогенсодержащих лекарственных препаратов (см. раздел «Взаимодействие
с другими лекарственными средствами»).

Эпилепсия. Монотерапия
Суточную дозу рекомендуется делить:

на 2 приема – пациентам в возрасте до 1 года;
на 3 приема – пациентам в возрасте старше 1 года.

Начальная доза составляет от 10 до 20 мг/кг массы тела в сутки, затем следует постепенное
увеличение дозы на 5-10 мг/кг с интервалом от 3 до 7 дней до достижения оптимальной дозы,
позволяющей предупреждать возникновение приступов эпилепсии. Как правило, необходи-
мая для этого дозировка находится в пределах 20-30 мг/кг массы тела в сутки (примерные
значения доз см. в таблице). Если при такой дозе не может быть достигнут контроль присту-
пов, возможно дальнейшее увеличение дозы до 35 мг/кг массы тела в сутки. В отдельных
случаях может быть необходима дозировка выше 40 мг/кг/сутки.
Если детям требуется доза препарата более 40 мг/кг/сутки, необходимо регулярно выполнять
биохимический и клинический анализ крови.

Дети с массой тела больше 20 кг
Рекомендуемая начальная доза составляет 300 мг/сут.

Эпилепсия. Комбинированная терапия
При необходимости комбинации вальпроевой кислоты с другими противоэпилептическими
средствами их следует добавлять постепенно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекар-
ственными средствами»).
Так как другие противоэпилептические препараты могут обратимо индуцировать микросо-
мальные ферменты печени, следует в течение 4-6 недель после приема последней дозы этих
противоэпилептических препаратов контролировать концентрацию вальпроевой кислоты в
крови и, при необходимости (по мере уменьшения индуцирующего метаболизм эффекта этих
препаратов), снижать суточную дозу препарата Вальпросан® ЭПИ.

Оценка эффективности применения препарата для лечения маниакальных эпизодов при би-
полярном расстройстве у пациентов в возрасте до 18 лет не проводилась.
Таким образом, рекомендуются представленные ниже средние суточные дозы:

Возраст	Масса тела пациен-та, кг	Доза, мг/сутки	Доза, мл/сутки
Грудные дети от 6 до 12 месяцев	≈ 7,5-10	150-300	0,5-1
Дети от 1 до 3 лет	≈ 10-15	300-450	1-1,5
Дети от 3 до 6 лет	≈ 15-20	450-600	1,5-2
Дети от 7 до 11 лет	≈ 20-40	600-1200	2-4
Подростки и взрослые от 12 до 17 лет	≈ 40-60	1000-1500	3,5-5
Взрослые (включая пожилых пациентов)	≥60	1200-2100	4-7

Частота возникновения нежелательных реакций приведена в соответствии с классификацией
Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но
<1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000),
частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Редко – миелодиспластический синдром.
Частота неизвестна – приобретенная аномалия Пельгера-Хьюэта.

Часто – анемия, тромбоцитопения (см. раздел «С осторожностью»).
Нечасто – панцитопения, лейкопения, нейтропения. Лейкопения и панцитопения могут быть
как с депрессией костного мозга, так и без нее. После отмены препарата картина крови воз-
вращается к норме.
Редко – нарушения костномозгового кроветворения, включая изолированную
апла-
зию/гипоплазию эритроцитов, агранулоцитоз, макроцитарную анемию, макроцитоз; сниже-
ние содержания факторов свертывания крови (как минимум одного), отклонение от нормы
показателей свертываемости крови (таких как увеличение протромбинового времени, увели-
чение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение тромбинового
времени, увеличение МНО (Международного нормализированного отношения)) (см. разделы
«С осторожностью» и «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Появление спонтанных экхимозов и кровотечений свидетельствует о необходимости отмены
препарата и проведения обследования.

Нечасто – синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ), гипе-
рандрогения (гирсутизм, вирилизация, акне, алопеция по мужскому типу и/или повышение
концентрации андрогенов в крови).
Редко – гипотиреоз (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскарм-
ливания»).

Часто – гипонатриемия, увеличение массы тела (следует тщательно мониторировать увели-
чение массы тела, так как увеличение массы тела является фактором, способствующим раз-
витию синдрома поликистозных яичников).
Редко – гипераммониемия* (см. раздел «С осторожностью»), ожирение.
Частота неизвестна – гипокарнитинемия.

*Могут возникать случаи изолированной и умеренной гипераммониемии без изменения по-
казателей функции печени, которые не требуют прекращения лечения. Также сообщалось о
возникновении гипераммониемии, сопровождающейся появлением неврологической симп-
томатики (например, развитием энцефалопатии, рвоты, атаксии и др. неврологических симп-
томов), которая требовала прекращения приема вальпроевой кислоты и проведения дополни-
тельного обследования (см. раздел «С осторожностью»).

Часто – спутанность сознания, галлюцинации, агрессивность, ажитация, нарушение внима-
ния*, депрессия (при комбинировании вальпроевой кислоты с другими противосудорожными
препаратами).
Редко – поведенческие расстройства, психомоторная гиперактивность, нарушения способ-
ности к обучению*, депрессия (при монотерапии вальпроевой кислотой).

*Нежелательные реакции, в основном наблюдавшиеся у пациентов детского возраста.

Очень часто – тремор.
Часто – экстрапирамидные расстройства, ступор, сонливость, судороги, нарушения памяти,
головная боль, нистагм, головокружение.
Нечасто – кома, энцефалопатия, летаргия*, обратимый паркинсонизм, атаксия, парестезия,
увеличение частоты и тяжести судорожных приступов (включая развитие эпилептического
статуса) или появление новых видов судорог (см. раздел «С осторожностью»).
Редко – обратимая деменция, сочетающаяся с обратимой атрофией головного мозга, когни-
тивные расстройства.
Частота неизвестна – седация.

*Ступор и летаргия иногда приводили к переходящей коме/энцефалопатии и были либо изо-
лированными, либо сочетались с учащением судорожных приступов на фоне лечения, а так-
же уменьшались при отмене препарата или при уменьшении его дозы. Большая часть подоб-
ных случаев была описана на фоне комбинированной терапии, особенно при одновременном
применении фенобарбитала или топирамата, или после резкого увеличения дозы вальпроевой
кислоты.

Частота неизвестна – диплопия.

Часто – обратимая и необратимая глухота.

Часто – кровотечения и кровоизлияния (см. разделы «С осторожностью» и «Применение при
беременности и в период грудного вскармливания»).
Нечасто – васкулит.

Нечасто – плевральный выпот.

Очень часто – тошнота.
Часто – рвота, изменения десен (главным образом гиперплазия десен), стоматит, боли в эпи-
гастрии, диарея, которые часто возникают у некоторых пациентов в начале лечения, но, как
правило, исчезают через несколько дней и не требуют прекращения терапии. Эти реакции
можно уменьшить при приеме препарата во время или после еды.
Нечасто – панкреатит, иногда с летальным исходом (развитие панкреатита возможно в тече-
ние первых 6 месяцев лечения; в случае возникновения острой боли в животе необходимо
контролировать активность сывороточной амилазы (см. раздел «С осторожностью»)).
Частота неизвестна – спазмы в животе, анорексия, повышение аппетита.

Часто – поражения печени: отклонение от нормы показателей функционального состояния
печени, такие как снижение протромбинового индекса, особенно в сочетании со значитель-
ным снижением содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличением кон-
центрации билирубина и повышением активности «печеночных» трансаминаз в крови; пече-
ночная недостаточность, в исключительных случаях с летальным исходом; необходим кон-
троль пациентов на предмет возможных нарушений функции печени (см. раздел «С осторож-
ностью»).

Часто – реакции гиперчувствительности, например, крапивница, зуд; преходящее (обрати-
мое) и/или дозозависимое патологическое выпадение волос (алопеция), включая андроген-
ную алопецию на фоне развившихся гиперандрогении или поликистоза яичников (см.
«Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез» и «Эндокринные
нарушения»), а также алопецию на фоне развившегося гипотиреоза (см. «Эндокринные
нарушения»), нарушения со стороны ногтей и ногтевого ложа.
Нечасто – ангионевротический отек, сыпь, нарушения со стороны волос (такие как наруше-
ние нормальной структуры волос, изменение цвета волос, ненормальный рост волос (исчез-
новение волнистости и курчавости волос или, наоборот, появление курчавости волос у паци-
ентов с изначально прямыми волосами)).
Редко – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная
эритема, синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-
синдром).
Частота неизвестна – гиперпигментация.

Нечасто – уменьшение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и пе-
реломы у пациентов, длительно принимающих препараты, содержащие вальпроевую кисло-
ту. Механизм воздействия препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, на метаболизм
костной ткани не установлен.
Редко – системная красная волчанка (см. раздел «С осторожностью»), рабдомиолиз (см. раз-
дел «С осторожностью»).

Часто – непроизвольное мочеиспускание.
Нечасто – почечная недостаточность.
Редко – энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони (комплекс
биохимических и клинических проявлений поражения проксимальных почечных канальцев с
нарушением канальцевой реабсорбции фосфата, глюкозы, аминокислот и бикарбоната), ме-
ханизм развития которого пока неясен.

Часто - дисменорея.
Нечасто – аменорея.
Редко – мужское бесплодие, поликистоз яичников.
Частота неизвестна – нерегулярные менструации, увеличение молочных желез, галакторея.

Тератогенный риск (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскарм-
ливания»).

Нечасто – гипотермия, нетяжелые периферические отеки.

Редко – дефицит биотина / недостаточность биотинидазы.

Профиль безопасности вальпроата натрия при применении у детей сопоставим с таковым у
взрослых, но некоторые нежелательные реакции наблюдаются только у детей, либо степень
их проявления более тяжелая в сравнении с популяцией взрослых пациентов. Существует по-
вышенный риск развития тяжелого поражения печени у детей первого года жизни и младше-
го возраста (особенно младше 3-х лет). Дети младшего возраста также подвержены повы-
шенному риску развития панкреатита. Эти риски снижаются с возрастом. Такие психические
расстройства, как агрессия, ажитация, нарушение внимания, поведенческие расстройства,
психомоторная гиперактивность и нарушение способности к обучению, наблюдаются пре-
имущественно у детей.

Симптомы
Клинические проявления острой массивной передозировки обычно протекают в виде комы с
гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидо-
зом, чрезмерным снижением артериального давления и сосудистым коллапсом/шоком.
Описывают случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком головного мозга. При-
сутствие натрия в составе препаратов вальпроевой кислоты при их передозировке может
приводить к развитию гипернатриемии. При массивной передозировке возможен летальный
исход, однако обычно прогноз при передозировке благоприятный.
Симптомы передозировки могут варьировать. Сообщалось о развитии судорожных припад-
ков при очень высоких плазменных концентрациях вальпроевой кислоты.

Неотложная помощь при передозировке в стационаре должна быть следующей: промывание
желудка, которое эффективно в течение 10-12 ч после приема препарата. Для уменьшения
всасывания вальпроевой кислоты может быть эффективным прием активированного угля, в
том числе, его введение через назогастральный зонд. Требуется наблюдение за состоянием
сердечно-сосудистой и дыхательной системы, поддержание эффективного диуреза, проведе-
ние симптоматической терапии. Необходимо контролировать функции печени и поджелу-
дочной железы. При угнетении дыхания может потребоваться проведение искусственной
вентиляции легких. В отдельных случаях с успехом применяется налоксон. В очень тяжелых
случаях массивной передозировки были эффективны гемодиализ и гемоперфузия.

Нейролептики, ингибиторы моноаминооксидазы (МАО), антидепрессанты, бензодиазепины
Вальпроевая кислота может потенцировать действие других психотропных лекарственных
средств, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины; по-
этому при их одновременном применении с вальпроевой кислотой рекомендуется тщательное
медицинское наблюдение и, при необходимости, коррекция доз.

Препараты лития
Вальпроевая кислота не влияет на сывороточные концентрации лития.

Фенобарбитал
Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации фенобарбитала (за счет умень-
шения его печеночного катаболизма), в связи с чем возможно развитие седативного действия
последнего, особенно у детей. Поэтому рекомендуется тщательное медицинское наблюдение
за пациентом в течение первых 15 дней комбинированной терапии с немедленным снижени-
ем дозы фенобарбитала в случае развития седативного действия и, при необходимости, опре-
деление плазменных концентраций фенобарбитала.

Примидон
Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации примидона с усилением его по-
бочных эффектов (таких как седативное действие); при длительном лечении эти симптомы
исчезают. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом, особенно в
начале комбинированной терапии, с коррекцией дозы примидона при необходимости.

Фенитоин
Вальпроевая кислота снижает общие плазменные концентрации фенитоина. Кроме этого,
вальпроевая кислота повышает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможно-
стью развития симптомов передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из связи
с белками плазмы крови и замедляет его печеночный катаболизм). Поэтому при одновремен-
ном применении фенитоина и вальпроевой кислоты рекомендуется тщательное клиническое
наблюдение за пациентом и определение концентраций фенитоина и его свободной фракции
в крови.

Карбамазепин
При одновременном применении вальпроевой кислоты и карбамазепина сообщалось о разви-
тии клинических проявлений токсичности карбамазепина, так как вальпроевая кислота может
потенцировать токсические эффекты карбамазепина. Рекомендуется тщательное клиническое
наблюдение за такими пациентами, особенно в начале комбинированной терапии, с соответ-
ствующей коррекцией дозы карбамазепина при необходимости.

Ламотриджин
Вальпроевая кислота замедляет метаболизм ламотриджина в печени и увеличивает Т1/2 ла-
мотриджина почти в 2 раза. Это взаимодействие может приводить к увеличению токсичности
ламотриджина, в частности к развитию тяжелых кожных реакций, включая токсический эпи-
дермальный некролиз. Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение и, при
необходимости, коррекция (снижение) дозы ламотриджина.

Зидовудин
Вальпроевая кислота может повышать плазменные концентрации зидовудина, что приводит к
увеличению его токсичности.

Фелбамат
Вальпроевая кислота может снижать средние значения клиренса фелбамата на 16 %.

Оланзапин
Вальпроевая кислота может снижать плазменные концентрации оланзапина.

Руфинамид
Вальпроевая кислота может приводить к повышению плазменной концентрации руфинамида.
Это увеличение зависит от концентрации вальпроевой кислоты в крови. Следует соблюдать
осторожность, в особенности у детей, так как этот эффект более выражен в этой популяции.

Пропофол
Вальпроевая кислота может приводить к увеличению плазменных концентраций пропофола.
Следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы пропофола при его одновременном приме-
нении с вальпроевой кислотой.

Нимодипин (для приема внутрь и, по экстраполяции, раствор для парентерального введения)
Усиление гипотензивного эффекта нимодипина в связи с тем, что одновременное применение
нимодипина и вальпроевой кислоты может увеличивать плазменные концентрации нимоди-
пина на 50 % (за счет ингибирования метаболизма нимодипина вальпроевой кислотой).

Темозоломид
При одновременном применении с вальпроевой кислотой возможно слабовыраженное, но
статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

Противоэпилептические препараты
Противоэпилептические препараты, способные индуцировать микросомальные ферменты пе-
чени (включая фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин), снижают плазменные концентрации
вальпроевой кислоты. В случае комбинированной терапии дозы вальпроевой кислоты долж-
ны корректироваться в зависимости от клинической реакции и концентрации вальпроевой
кислоты в крови.
Концентрация метаболитов вальпроевой кислоты в сыворотке крови может быть увеличена в
случае ее одновременного применения с фенитоином или фенобарбиталом. Поэтому пациен-
ты, получающие лечение этими двумя препаратами, должны тщательно мониторироваться на
предмет признаков и симптомов гипераммониемии, так как некоторые метаболиты вальпрое-
вой кислоты могут ингибировать ферменты карбамидного цикла (цикла мочевины).

Фелбамат
При одновременном применении с вальпроевой кислотой клиренс вальпроевой кислоты сни-
жается на 22-50 %, и, соответственно, увеличиваются плазменные концентрации вальпроевой
кислоты. Необходим контроль плазменных концентраций вальпроевой кислоты.

Мефлохин
Ускоряет метаболизм вальпроевой кислоты и самостоятельно способен вызывать судороги,
поэтому при одновременном применении с препаратами вальпроевой кислоты возможно раз-
витие эпилептического приступа.

Препараты зверобоя продырявленного
При одновременном применении с вальпроевой кислотой возможно снижение противосудо-
рожной эффективности вальпроевой кислоты.

Препараты, имеющие высокую и сильную связь с белками плазмы (ацетилсалициловая кис-
лота)
При одновременном применении с вальпроевой кислотой возможно повышение концентра-
ции свободной фракции вальпроевой кислоты.

Непрямые антикоагулянты (варфарин и другие производные кумарина)
При одновременном применении с вальпроевой кислотой требуется тщательный контроль
протромбинового индекса.

Циметидин, эритромицин
Возможно увеличение сывороточных концентраций вальпроевой кислоты (в результате за-
медления ее печеночного метаболизма).

Карбапенемы (панипенем, меропенем, имипенем)
Снижение концентраций вальпроевой кислоты в крови при ее одновременном применении с
карбапенемами: за два дня совместной терапии наблюдалось 60-100 % снижение концентра-
ции вальпроевой кислоты в крови, которое иногда сочеталось с развитием судорог. Следует
избегать одновременного применения карбапенемов у пациентов с подобранной дозой валь-
проевой кислоты в связи с их способностью быстро и интенсивно снижать концентрацию
вальпроевой кислоты в крови. Если нельзя избежать лечения карбапенемами, следует прово-
дить тщательный мониторинг концентраций вальпроевой кислоты в крови.

Рифампицин
Может снижать концентрации вальпроевой кислоты в крови, что приводит к потере терапев-
тического действия вальпроевой кислоты, поэтому может потребоваться увеличение дозы
вальпроевой кислоты.

Ингибиторы протеаз (например, лопинавир, ритонавир)
Снижают плазменную концентрацию вальпроевой кислоты.

Колестирамин
Может приводить к снижению плазменных концентраций вальпроевой кислоты при одно-
временном приеме.

Эстрогенсодержащие препараты
Препараты, содержащие эстроген, включая эстрогенсодержащие гормональные контрацепти-
вы, могут увеличить клиренс вальпроевой кислоты, что может привести к уменьшению ее
сывороточной концентрации и, как следствие, уменьшению ее эффективности. Необходимо
контролировать концентрацию вальпроевой кислоты в сыворотке крови и клиническую эф-
фективность (контроль приступов и контроль настроения) при назначении или отмене эстро-
генсодержащих лекарственных препаратов.
Вальпроевая кислота не обладает способностью индуцировать ферменты печени и, вслед-
ствие этого, не уменьшает эффективность эстроген-прогестагенных препаратов у женщин,
применяющих гормональные методы контрацепции.

Метамизол
При одновременном применении метамизол может снижать концентрацию вальпроевой кис-
лоты в сыворотке крови, что может привести к потенциальному снижению клинической эф-
фективности вальпроевой кислоты. Врачу следует контролировать клиническую эффектив-
ность (контроль приступов и контроль настроения) и при необходимости рассмотреть воз-
можность мониторинга концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови.

Метотрексат
В некоторых случаях после применения метотрексата описано значительное снижение кон-
центрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови и возникновение судорог. При одновре-
менном применении этих препаратов следует контролировать клинический ответ (контроль
приступов и контроль настроения) и при необходимости рассмотреть возможность монито-
ринга концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови.

Другие взаимодействия

Риск поражения печени
Следует избегать одновременного применения препарата Вальпросан®ЭПИ и салицилатов у
детей в возрасте до 3-х лет из-за риска гепатотоксичности (см. раздел «С осторожностью»).
Одновременное применение вальпроевой кислоты и нескольких противосудорожных препа-
ратов повышает риск поражения печени, особенно у детей младшего возраста (см. раздел «С
осторожностью»).
В ходе клинических исследований среди пациентов всех возрастов, получавших одновремен-
но каннабидиол в дозах 10-25 мг/кг массы тела и вальпроевую кислоту, у 19 % пациентов бы-
ло зарегистрировано повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 3
раза относительно верхней границы нормы. При одновременном применении вальпроевой
кислоты с другими противосудорожными препаратами с потенциальной гепатотоксичностью,
следует вести надлежащее наблюдение за функцией печени, и в случае
значительных отклонений показателей печени от нормы рассмотреть возможность снижения
дозы или отмены терапии (см. раздел «С осторожностью»).

Топирамат или ацетазоламид
Развитие энцефалопатии и/или гипераммониемии может быть связано с одновременным
применением вальпроевой кислоты и топирамата или ацетазоламида. Пациенты, принимаю-
щие эти препараты одновременно с вальпроевой кислотой, должны находиться под тщатель-
ным медицинским наблюдением на предмет развития симптомов гипераммониемической эн-
цефалопатии.

Пивалат-конъюгированные средства
Одновременное применение вальпроевой кислоты и пивалат-конъюгированных лекарствен-
ных средств, снижающих концентрацию карнитина (таких как цефдиторен пивоксил, адефо-
вир дипивоксил, пивмециллинам и пивампициллин), может приводить к развитию гипокар-
нитинемии. Одновременное применение этих препаратов с вальпроевой кислотой не реко-
мендуется. Пациенты, у которых нельзя избежать одновременного применения этих препара-
тов, должны тщательно контролироваться на наличие признаков и симптомов гипокарнити-
немии.

Кветиапин
При одновременном применении с вальпроевой кислотой может повышаться риск развития
нейтропении/лейкопении.

Этанол и другие потенциально гепатотоксические препараты
При одновременном применении с вальпроевой кислотой возможно усиление гепатотоксиче-
ского эффекта вальпроевой кислоты.

Клоназепам
В единичных случаях при одновременном применении с вальпроевой кислотой возможно
усиление выраженности абсансного статуса.

Миелотоксические лекарственные препараты
При одновременном применении с вальпроевой кислотой повышается риск угнетения кост-
номозгового кроветворения.

ные женщины

Вальпроевая кислота обладает высоким тератогенным эффектом; применение вальпроевой
кислоты приводит к высокому риску врожденных пороков развития и нарушений нервно-
психического развития (ННПР) у ребенка.

Применение вальпроевой кислоты противопоказано:

в период беременности при эпилепсии, за исключением случаев отсутствия альтернативных
методов лечения (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармли-
вания»);
в период беременности при лечении и профилактике биполярного аффективного расстрой-
ства;
у женщин с репродуктивным потенциалом, если не выполнены все условия программы пре-
дупреждения беременности (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного
вскармливания»).

При назначении препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, необходимо:

провести индивидуальную оценку обстоятельств назначения препарата в каждом отдельном
случае, обсудить возможные методы терапии и убедиться, что пациентка понимает потенци-
альные риски и необходимость предпринимаемых мер по их минимизации;
убедиться в том, что пациентка обладает репродуктивным потенциалом;
убедиться, что пациентка понимает природу и величину рисков применения вальпроевой
кислоты во время беременности, в частности, рисков тератогенного воздействия, а также
рисков ННПР у ребенка;
убедиться, что пациентка понимает и осознает риск рождения ребенка с более низкой мас-
сой тела в сравнении с ожидаемой для данного гестационного возраста при внутриутробном
воздействии вальпроевой кислоты;
убедиться, что пациентка понимает необходимость проводить тест на беременность перед
началом и в процессе лечения;
разъяснить необходимые методы контрацепции, убедиться, что пациентка использует
надежные методы контрацепции непрерывно в ходе лечения препаратами, содержащими
вальпроевую кислоту;
убедиться, что пациентка осознает необходимость регулярно обращаться к специалисту в
области лечения эпилепсии и биполярного аффективного расстройства (не реже 1 раза в год)
для повторной оценки назначенной терапии;
убедиться, что пациентка осознает необходимость обратиться к лечащему врачу в случае,
если она планирует беременность, чтобы своевременно оценить возможность переключиться
на альтернативную терапию перед прекращением применения контрацепции;
сообщить о необходимости незамедлительной консультации со своим лечащим врачом при
подозрении на беременность;
убедиться, что пациентка получила все необходимые разъяснения о рисках и необходимых
ежегодно заполняемую форму информированного согласия о рисках следует использовать в
начале лечения вальпроевой кислотой и во время каждого ежегодного визита к врачу, а так
же, когда женщина планирует беременность или узнала о своей беременности. Врачам до-
ступно Руководство для медицинских работников с информацией о рисках применения валь-
проевой кислоты у пациенток и беременных женщин.
Указанная выше информация также релевантна в отношении женщин, которые в настоящий
момент не имеют сексуальной активности, за исключением случаев, когда лечащий врач убе-
дился в отсутствии репродуктивного потенциала.

При назначении препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, необходимо:

убедиться, что пациентки детского возраста женского пола / их законные представители по-
нимают необходимость проконсультироваться с лечащим врачом при наступлении менархе;
убедиться, что пациентки детского возраста, у которых наступило менархе, или их законные
представители получили подробную информацию о рисках врожденных пороков развития и
ННПР у ребенка, включая величину этих рисков для детей, подвергавшихся внутриутроб-
но воздействию вальпроевой кислоты. Врач, назначающий лекарственный препарат, также
должен проинформировать их о риске рождения ребенка с более низкой массой тела в срав-
нении с ожидаемой для данного гестационного возраста;
у пациенток, у которых наступило менархе, лечащий врач должен ежегодно проводить по-
вторную оценку назначенной терапии препаратами вальпроевой кислоты и проанализировать
возможность назначения альтернативной терапии. В случае, если препараты, содержащие
вальпроевую кислоту, являются терапией выбора, необходимо убедиться в применении
надежных методов контрацепции и соблюдении условий программы предотвращения бере-
менности. До наступления половой зрелости необходимо постоянно рассматривать возмож-
ность переключения пациенток на альтернативные методы лечения.

Перед началом лечения препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, необходимо ис-
ключить беременность. Терапия препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, не может
быть назначена женщинам с репродуктивным потенциалом в отсутствии подтвержденного
медицинским работником отрицательного результата теста на беременность (анализ крови на
беременность), чтобы исключить непреднамеренное применение препарата во время бере-
менности.

Пациентки с репродуктивным потенциалом, которым была назначена терапия препаратами,
содержащими вальпроевую кислоту, должны соблюдать надежные методы контрацепции
непрерывно на протяжении всего периода лечения.
Пациенткам с репродуктивным потенциалом необходимо предоставить развернутую инфор-
мацию о методах предупреждения беременности, такие пациентки также могут обратиться за
консультацией к лечащему врачу, если они не используют надежный метод контрацепции.
Необходимо использовать, по крайней мере, один надежный метод контрацепции (предпо-
чтительно одновременно с такими методами, как внутриматочная система или имплантат)
или два дополняющих друг друга метода контрацепции, включая барьерные методы. При
назначении пациентке метода контрацепции, необходимо применить индивидуальный под-
ход и обсудить с пациенткой все возможные варианты контрацепции, чтобы убедиться в том,
что пациентка придерживается и соблюдает схему приема. В случае аменореи пациентку
также необходимо предупредить об использовании эффективных методов контрацепции.

Не реже одного раза в год лечащий врач должен проводить оценку, являются ли препараты,
содержащие вальпроевую кислоту, терапией выбора. Необходимо обсудить риски, связанные
с терапией (используя ежегодно заполняемую форму информированного согласия о рисках),
при назначении препарата и в ходе каждого ежегодного анализа назначенной терапии, а так-
же убедиться, что пациентка понимает все риски.

При наличии эпилепсии у женщины, которая планирует беременность, специалист, имеющий
опыт лечения эпилепсии, должен пересмотреть терапию вальпроевой кислотой и рассмотреть
альтернативные варианты лечения. Необходимо сделать все возможное, чтобы переключить
пациентку с терапии препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, перед зачатием и до
момента прекращения применения контрацепции (см. раздел «Применение при беременности
и в период грудного вскармливания»). В случае отсутствия альтернативной терапии пациент-
ке необходимо разъяснить все риски, связанные с применением препаратов, содержащих
вальпроевую кислоту, для будущего ребенка, чтобы помочь принять информированное ре-
шение о планировании семьи.
При наличии биполярного аффективного расстройства у женщины, которая планирует бере-
менность, необходима консультация специалиста, имеющего опыт лечения биполярного аф-
фективного расстройства. Лечение вальпроевой кислотой следует прекратить перед зачатием
и до прекращения применения средств контрацепции. При необходимости следует рассмот-
реть возможность применения альтернативных вариантов лечения.

Медицинский работник должен убедиться, что:

пациентки понимают все описанные выше риски;
пациентки получили рекомендации не прекращать терапию вальпроевой кислотой и неза-
медлительно обратиться к лечащему врачу при планировании беременности.

тивным потенциалом

Данные ретроспективного исследования указывают на повышенный риск ННПР у детей,
рожденных от пациентов мужского пола, получавших лечение препаратами вальпроевой кис-
лоты в течение 3-х месяцев до зачатия, по сравнению с детьми, рожденными от пациентов
мужского пола, получавших лечение ламотриджином или леветирацетамом.
Несмотря на ограничения исследования, в качестве меры предосторожности врач, назначаю-
щий препараты вальпроевой кислоты, должен проинформировать пациентов мужского пола
об этом потенциальном риске. Врачам, назначающим препараты вальпроевой кислоты, сле-
дует обсудить с пациентом необходимость применения эффективных методов контрацепции,
в том числе для партнерши, во время применения препаратов вальпроевой кислоты и в тече-
ние 3-х месяцев после прекращения лечения. Риск для детей, рожденных от пациентов муж-
ского пола, прекративших прием препаратов вальпроевой кислоты по крайней мере за 3 ме-
сяца до зачатия (т. е. при возможности нового сперматогенеза без воздействия вальпроевой
кислоты), неизвестен.
Пациентов мужского пола также следует проинформировать о следующих действиях:

не следует быть донором спермы во время лечения и в течение 3-х месяцев после прекра-
щения лечения препаратами вальпроевой кислоты;
если мужчина планирует зачать ребенка, необходимо проконсультироваться с врачом, что-
бы обсудить альтернативные варианты лечения еще до момента прекращения контрацепции;
мужчина и его партнерша должны проконсультироваться с лечащим врачом в случае бере-
менности, если партнер принимал препараты вальпроевой кислоты в течение 3-х месяцев до
зачатия.
Пациентов мужского пола также следует проинформировать о необходимости регулярного
(не реже одного раза в год) посещения специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии или
биполярного аффективного расстройства (для оценки терапии). Не реже одного раза в год ле-
чащий врач должен проводить оценку, являются ли препараты вальпроевой кислоты терапи-
ей выбора. Во время этого визита специалист должен убедиться, что пациент осознал риски и
понимает меры предосторожности, необходимые при приеме вальпроевой кислоты (исполь-
зуя ежегодно заполняемую форму информированного согласия о рисках для мужчин с репро-
дуктивным потенциалом, получающих лечение препаратами вальпроевой кислоты). Обуча-
ющие материалы доступны для медицинских работников и пациентов мужского пола. Всем
мужчинам с репродуктивным потенциалом, принимающим препараты вальпроевой кислоты,
рекомендуется ознакомиться с брошюрой для пациентов и картой пациента.

Предрасполагающие факторы
Описаны отдельные случаи развития тяжелых поражений печени, иногда с летальным исхо-
дом. Клинический опыт показывает, что в группе риска находятся пациенты, принимающие
одновременно несколько противоэпилептических препаратов; дети младше 3-х лет с тяжелы-
ми судорожными приступами, особенно на фоне поражения головного мозга, задержки ум-
ственного развития и/или врожденных метаболических заболеваний (включая митохондри-
альные нарушения, такие как дефицит карнитина, нарушения карбамидного цикла [цикла мо-
чевины]; мутации ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу
[POLG] или дегенеративных заболеваний; пациенты, одновременно принимающие салици-
латы, так как салицилаты метаболизируются по тому же метаболическому пути, что и вальпро-
евая кислота.
После 3-х лет риск развития поражения печени значительно снижается и прогрессивно
уменьшается по мере увеличения возраста пациента. В большинстве случаев такое поражение
печени возникало в течение первых 6-ти месяцев лечения, чаще всего между 2-й и 12-й неде-
лями лечения и обычно при применении вальпроевой кислоты в составе комбинированной
противоэпилептической терапии.

Подозрение на поражение печени
Для ранней диагностики поражения печени обязательно клиническое наблюдение пациентов.
В частности, следует обращать внимание на появление следующих симптомов, которые мо-
гут предшествовать возникновению желтухи, особенно у пациентов группы риска:

неспецифические симптомы, особенно внезапно начавшиеся, такие как астения, анорексия,
летаргия, сонливость, которые иногда сопровождаются многократной рвотой и болями в жи-
воте;
возобновление судорожных припадков у пациентов с эпилепсией.
Следует предупреждать пациентов или членов их семей (при применении препарата у паци-
ентов детского возраста) о том, что они должны немедленно сообщить о возникновении лю-
бого из этих симптомов лечащему врачу. Пациентам следует немедленно провести клиниче-
ское обследование и лабораторное исследование показателей функции печени.

Определение функциональных проб печени следует проводить перед началом лечения и за-
тем периодически в течение первых 6 месяцев лечения, особенно у пациентов группы рис-
ка (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Среди обычных
исследований наиболее информативны исследования, отражающие состояние белково-
синтетической функции печени, особенно определение протромбинового индекса. Подтвер-
ждение снижения протромбинового индекса, особенно в сочетании с отклонениями от нормы
других лабораторных показателей (значительное снижение содержания фибриногена и фак-
торов свертывания крови, увеличение концентрации билирубина и повышение активности
печеночных трансаминаз), а также появление других симптомов, указывающих на поражение
печени, требует прекращения применения препарата. Если пациенты принимали одновре-
менно салицилаты, то их прием должен быть также прекращен в целях предосторожности.

них

Вальпроевая кислота может инициировать или утяжелять клинические симптомы митохон-
дриальных заболеваний, вызываемых мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного
гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG). В частности, у паци-
ентов с врожденными нейрометаболическими синдромами, вызываемыми мутациями гена,
кодирующего γ-полимеразу (POLG), (например, у пациентов с синдромом Альперса-
Хуттенлохера), с применением вальпроевой кислоты была связана более высокая частота
развития острой печеночной недостаточности и связанных с поражением печени летальных
исходов. Заболевания, обусловленные дефектами γ-полимеразы, могут быть заподозрены у
пациентов с наличием в семейном анамнезе таких заболеваний или симптомов, указывающих
на их наличие, включая необъяснимую энцефалопатию, рефрактерную эпилепсию (фокаль-
ную, миоклоническую), эпилептический статус, задержку психического и физического разви-
тия, психомоторную регрессию, аксональную сенсомоторную нейропатию, миопатию, моз-
жечковую атаксию, офтальмоплегию или осложненную мигрень со зрительной (затылочной)
аурой. В соответствии с современной клинической практикой для диагностики таких заболе-
ваний следует провести тестирование на мутации гена γ-полимеразы (POLG) (см. раздел
«Противопоказания»).

гипераммониемии

При подозрении на ферментную недостаточность карбамидного цикла применение вальпрое-
вой кислоты противопоказано. У таких пациентов описано несколько случаев гипераммони-
емии со ступором или комой. В этих случаях исследования метаболизма следует проводить
до начала лечения вальпроевой кислотой (см. раздел «Противопоказания»).
У детей с необъяснимыми желудочно-кишечными симптомами (анорексия, рвота, случаи ци-
толиза), летаргией или комой в анамнезе, с задержкой умственного развития или при наличии
в семейном анамнезе гибели новорожденного или ребенка, до начала лечения вальпроевой
кислотой должны быть проведены исследования метаболизма, в частности, определение ам-
мониемии (присутствия аммиака и его соединений в крови) натощак и после приема пищи
(см. раздел «Противопоказания»).

Применение вальпроевой кислоты может инициировать возникновение или ухудшать симп-
томы гипокарнитинемии, что может привести к развитию гипераммониемии и, как следствие,
гипераммониемической энцефалопатии. Другие симптомы, такие как гепатотоксичность, ги-
покетотическая гипогликемия, миопатия, кардиомиопатия, рабдомиолиз, синдром Фанкони,
наблюдались, в основном, у пациентов с факторами риска развития гипокарнитинемии или
ранее существовавшей гипокарнитинемией. Вальпроевая кислота может снижать концентра-
ции карнитина в крови и тканях, что приводит к нарушению митохондриального метаболиз-
ма, включая митохондриальный цикл мочевины. Риск развития симптоматической гипокар-
нитинемии при лечении вальпроевой кислотой повышен при:

метаболических нарушениях, включая митохондриальные нарушения, связанные с
карнитином;
нарушениях поступления карнитина с пищей;
возрасте младше 10 лет;
одновременном применении препаратов, конъюгированных с пивалатом, или других
противоэпилептических средств.
Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать врачу о любых
симптомах гипераммониемии, таких как атаксия, нарушение сознания, рвота, для проведения
дальнейшего обследования. При появлении симптомов гипокарнитинемии следует рассмот-
реть вопрос о дополнительном назначении карнитина.
Применение вальпроевой кислоты у пациентов с установленным первичным системным де-
фицитом карнитина и скорректированной гипокарнитинемией возможно только в том случае,
если польза терапии вальпроевой кислотой превышает риск для этих пациентов и
отсутствует альтернативная терапия. У этих пациентов следует проводить тщательный мони-
торинг на предмет рецидива гипокарнитинемии.
Пациенты с имеющейся недостаточностью карнитинпальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II
должны быть предупреждены о более высоком риске развития рабдомиолиза при приеме
вальпроевой кислоты. У таких пациентов следует рассмотреть вопрос о дополнительном
назначении карнитина.

В очень редких случаях сообщалось о тяжелых формах панкреатита у детей и взрослых (ино-
гда с летальным исходом), которые развивались независимо от возраста и продолжительно-
сти лечения. Наблюдалось несколько случаев геморрагического панкреатита с быстрым про-
грессированием заболевания от первых симптомов до летального исхода.
Дети находятся в группе повышенного риска развития панкреатита; с увеличением возраста
ребенка этот риск снижается. Факторами риска развития панкреатита могут быть тяжелые
судороги, неврологические нарушения или противосудорожная терапия. Печеночная недо-
статочность, сочетающаяся с панкреатитом, увеличивает риск летального исхода.
При возникновении сильной боли в области живота, тошноты, рвоты и/или анорексии паци-
енты должны быть немедленно обследованы. В случае подтверждения панкреатита, в частно-
сти при повышенной активности ферментов поджелудочной железы в крови, применение
вальпроевой кислоты необходимо прекратить и начать соответствующее лечение.

Сообщалось о возникновении суицидальных мыслей и поведения у пациентов, принимающих
противоэпилептические препараты по некоторым показаниям. Метаанализ рандомизирован-
ных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов также пока-
зал увеличение риска суицидальных мыслей и поведения на 0,19 % у всех пациентов, прини-
мавших противоэпилептические препараты (в том числе увеличение этого риска на 0,24 % у
пациентов, принимавших противоэпилептические препараты по поводу эпилепсии), по срав-
нению с их частотой у пациентов, принимавших плацебо. Механизм этого эффекта неизве-
стен.
Поэтому пациентов, принимающих препарат, следует постоянно контролировать на предмет
суицидальных мыслей и поведения, а в случае их возникновения необходимо проводить со-
ответствующее лечение. Пациентам и ухаживающим за ним лицам рекомендуется при появ-
лении у пациента суицидальных мыслей или поведения немедленно обратиться к врачу.

При лечении вальпроевой кислотой были зарегистрированы тяжелые кожные нежелательные
реакции (ТКНР), такие как синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный
некролиз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), муль-
тиформная эритема, а также ангионевротический отек. Пациентов следует проинформировать
о признаках и симптомах серьезных кожных реакций и вести тщательное наблюдение за их
состоянием. В случае выявления признаков ТКНР или ангионевротического отека необходи-
мо незамедлительно провести обследование и прекратить лечение при подтверждении диа-
гноза ТКНР или ангионевротического отека.

Одновременное применение карбапенемов не рекомендуется (см. раздел «С осторожностью»
и раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

витие эпилептического статуса) или появление новых видов судорог

Как и при применении других противоэпилептических препаратов, при приеме вальпроевой
кислоты у некоторых пациентов вместо улучшения наблюдалось обратимое увеличение ча-
стоты и тяжести судорожных приступов (включая развитие эпилептического статуса) или по-
явление новых видов судорог. В случае усиления судорог пациентам следует немедленно
проконсультироваться с лечащим врачом (см. раздел «Побочное действие»).

Вальпроевая кислота не уменьшает терапевтическую эффективность гормональных контра-
цептивов. Однако препараты, содержащие эстроген, включая эстрогенсодержащие гормо-
нальные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроевой кислоты, что может привести
к уменьшению ее сывороточной концентрации и, как следствие, уменьшению ее эффективно-
сти. Необходимо контролировать концентрацию вальпроевой кислоты в сыворотке крови и
клиническую эффективность (контроль приступов и контроль настроения) при назначении
или отмене эстрогенсодержащих лекарственных препаратов (см. раздел «Взаимодействие с
другими лекарственными средствами»).

Перед началом применения препарата и периодически в течение первых 6 месяцев лечения,
особенно у пациентов в группе риска развития поражения печени, следует проводить иссле-
дование функции печени.
Как и при применении большинства противоэпилептических препаратов, при применении
вальпроевой кислоты возможно незначительное повышение активности печеночных тран-
саминаз, особенно в начале лечения, которое протекает без клинических проявлений и явля-
ется преходящим. У таких пациентов необходимо провести более тщательное исследование
биологических показателей, включая протромбиновый индекс. Может потребоваться коррек-
ция дозы препарата, а при необходимости – повторное клиническое и лабораторное обследо-
вание.

крови

Перед началом терапии или перед хирургическим вмешательством, а также при спонтанном
возникновении подкожных гематом или кровотечений рекомендуется провести определение
времени кровотечения, количества форменных элементов в периферической крови, включая
тромбоциты.

Несмотря на то, что в процессе лечения препаратами вальпроевой кислоты нарушения функ-
ции иммунной системы встречаются исключительно редко, потенциальную пользу от их
применения необходимо сравнить с потенциальным риском при применении препарата у па-
циентов с системной красной волчанкой.

Пациентов следует предупредить о риске увеличения массы тела в начале лечения и необхо-
димо принять меры, в основном соблюдение диеты, для сведения этого явления к минимуму.

Во время лечения вальпроевой кислотой не рекомендуется употребление этанола.

принимать дети младше 3-х лет)

У детей младше 3-х лет при необходимости применения препарата рекомендуется примене-
ние в монотерапии и в рекомендуемой для детей лекарственной форме. При этом перед нача-
лом лечения следует оценить соотношение потенциальной пользы от применения вальпрое-
вой кислоты и риска поражения печени и развития панкреатита при срименении.
У детей младше 3-х лет следует избегать одновременного применения вальпроевой кислоты
и салицилатов в связи с риском токсического воздействия на печень.

Может потребоваться снижение дозы вальпроевой кислоты в связи с повышением концен-
трации ее свободной фракции в сыворотке крови. Если нет возможности отслеживать плаз-
менную концентрацию вальпроевой кислоты, дозу препарата следует корректировать на ос-
новании клинического наблюдения за пациентом.

Учитывая возможность неблагоприятного воздействия вальпроевой кислоты на поджелудоч-
ную железу, при применении препарата у пациентов с сахарным диабетом следует тщательно
мониторировать концентрацию глюкозы в крови. При исследовании мочи на наличие кетоно-
вых тел у пациентов с сахарным диабетом возможно получение ложноположительных ре-
зультатов, так как вальпроевая кислота выводится почками, частично в виде кетоновых тел.

В исследованиях in vitro установлено, что вальпроевая кислота стимулирует репликацию
ВИЧ в определенных экспериментальных условиях. Клиническое значение этого факта неиз-
вестно. Кроме этого, не установлено значение данных, полученных в исследованиях in vitro,
для пациентов, получающих максимальную супрессивную противоретровирусную терапию.
Однако эти данные следует учитывать при интерпретации результатов постоянного монито-
ринга вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных пациентов, принимающих вальпроевую
кислоту.

1 мл препарата Вальпросан®ЭПИ, капли для приема внутрь, содержит 42,9 мг натрия, что эк-
вивалентно 2,15 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы (2 г) натрия для
взрослого человека. Это необходимо принимать во внимание у пациентов, соблюдающих
строгую диету с низким содержанием натрия.

При применении препарата наблюдается развитие сонливости, поэтому следует воздержи-
ваться от управления транспортными средствами и механизмами, особенно в случае проведе-
ния комбинированной противосудорожной терапии или при сочетании препарата с бензодиа-
зепинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Капли для приема внутрь, 300 мг/мл.
Вариант 1. По 50 мл или 100 мл помещают во флаконы темного стекла с винтовой горлови-
ной, с полиэтиленовой пробкой-капельницей и завинчивающейся полиэтиленовой крышкой с
контролем первого вскрытия или без.
На флакон наклеивают этикетку из бумаги самоклеящейся и вместе с инструкцией по меди-
цинскому применению помещают в пачку из картона.
Вариант 2. По 50 мл или 100 мл помещают во флаконы темного стекла с винтовой горлови-
ной, укупоренные винтовыми крышками со встроенными уплотнительными элементами или
прокладками, с контролем первого вскрытия или без.
На флакон наклеивают этикетку из бумаги самоклеящейся.
Каждый флакон вместе с мерной ложкой из полипропилена номинальным объемом 5 мл с
риской и маркировкой «1/2» (что соответствует 2,5 мл) или с мерной ложкой из полипропи-
лена номинальным объемом 5 мл с рисками и маркировкой «1/4» и «1/2» (что соответствует
1,25 мл и 2,5 мл), или мерным шприцем из полистирола и полиэтилена низкой плотности но-
минальным объемом 5 мл, с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку
из картона.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

5 лет. Не применять по истечении срока годности.
После вскрытия флакон можно хранить в течение 6 месяцев при температуре не выше 25 °С.

Отпускают по рецепту.

потребителей

Российская Федерация.
Акционерное общество «Усолье-Сибирский химико-фармацевтический завод» (АО «Усолье-
Сибирский химфармзавод»).
665452, Иркутская обл., г.о. город Усолье-Сибирское, тер. Промышленный массив, ул. Инду-
стриальная, зд. 62.
Тел.: +7 (395) 435-89-08.
Электронная почта: usolpharm@usolpharm.ru

Текст инструкции распознан из оригинального PDF-файла автоматически, в нем могут присутствовать неточности и ошибки

Вальпросан®ЭПИ

Рекомендуем для вас