Апиксабан

Действующее вещество

Апиксабан является мощным прямым ингибитором фактора свертывания крови Xa. Апиксабан избирательно и обратимо блокирует активный центр фермента. Апиксабан предназначен для перорального использования. Не требуется наличия антитромбина III для реализации антитромботического действия апиксабана. Апиксабан ингибирует связанный и свободный фактор свертывания крови Xa. Также апиксабан угнетает активность протромбиназы. Апиксабан прямого непосредственного воздействия на агрегацию тромбоцитов не оказывает, но ингибирует агрегацию тромбоцитов, которая индуцирована тромбином, опосредованно. Апиксабан предотвращает образование тромбина и тромбов за счет угнетения активности фактора свертывания крови Xa. В результате ингибирования фактора свертывания крови Xa изменяются значения показателей системы свертывания крови: удлиняется активированное частичное тромбопластиновое время, протромбиновое время, увеличивается международное нормализованное отношение. Изменения данных показателей системы свертывания крови при использовании апиксабана в терапевтической дозе незначительны и в большой степени вариабельны. Поэтому не рекомендуется их применение для оценки фармакодинамической активности апиксабана. Угнетение апиксабаном активности фактора свертывания крови Xa доказано при помощи хромогенного теста с применением гепарина Rotachrom. Изменение активности ингибирования фактора свертывания крови Xa прямо пропорционально увеличению плазменное концентрации апиксабана, при этом при достижении максимальной концентрации апиксабана в сыворотке крови наблюдаются максимальные значения активности ингибирования фактора свертывания крови Xa. Линейная зависимость между активностью ингибирования фактора свертывания крови Xa и концентрацией апиксабана регистрируется в широком диапазоне терапевтических доз препарата. Изменения активности ингибирования фактора свертывания крови Xa при изменении концентрации и дозы апиксабана менее вариабельны и более выражены, чем показатели свертывания крови. У больных, которые получают апиксабан после планового эндопротезирования коленного или тазобедренного сустава, отношение максимального и минимального уровня активности ингибирования фактора свертывания крови Xa в интервале между приемом доз апиксабана не превышает 1,6. У больных, которые получают апиксабан по поводу терапии тромбоза глубоких вен и профилактики рецидивов тромбозов глубоких вен, отношение максимального и минимального уровня активности ингибирования фактора свертывания крови Xa в интервале между приемом доз апиксабана составляет менее 2,2. У больных, которые получают апиксабан по поводу системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий и профилактики инсульта, отношение максимального и минимального уровня активности ингибирования фактора свертывания крови Xa в интервале между приемом доз апиксабана составляет менее 1,7. При лечении апиксабаном не требуется проведения рутинного контроля его антикоагуляционного эффекта, но выполнение количественного калиброванного теста активности ингибирования фактора свертывания крови Xa может быть полезным в случаях, когда информация о наличии апиксабана в плазме крови может быть полезна для принятия решения о продолжении лечения. На фоне использования апиксабана при сравнении с варфарином отмечается меньшее число кровотечений, в том числе внутричерепное кровоизлияние.
При применении апиксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в день для профилактики венозной тромбоэмболии у больных после планового эндопротезирования коленного или тазобедренного сустава максимальная концентрация апиксабана в плазме крови составляла в среднем 77 нг/мл (от 41 до 146 нг/мл), минимальная концентрация апиксабана в плазме крови составляла в среднем 51 нг/мл (от 23 до 109 нг/мл), максимальная активность ингибирования апиксабаном фактора свертывания крови Xa составляла в среднем 1,3 IU/мл (от 0,67 до 2,4 IU/мл ), минимальная активность ингибирования апиксабаном фактора свертывания крови Xa составляла в среднем 0,84 IU/мл (от 0,37 до 1,8 IU/мл).
При применении апиксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в день для профилактики инсультов и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий максимальная концентрация апиксабана в плазме крови составляла в среднем 123 нг/мл (от 69 до 221 нг/мл), минимальная концентрация апиксабана в плазме крови составляла в среднем 79 нг/мл (от 34 до 162 нг/мл), максимальная активность ингибирования апиксабаном фактора свертывания крови Xa составляла в среднем 1,8 IU/мл (от 1,0 до 3,3 IU/мл), минимальная активность ингибирования апиксабаном фактора свертывания крови Xa составляла в среднем 1,2 IU/мл (от 0,51 до 2,4 IU/мл).
При применении апиксабана в дозе 5 мг 2 раза в день для профилактики инсультов и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий максимальная концентрация апиксабана в плазме крови составляла в среднем 171 нг/мл (от 91 до 321 нг/мл), минимальная концентрация апиксабана в плазме крови составляла в среднем 103 нг/мл (от 41 до 230 нг/мл), максимальная активность ингибирования апиксабаном фактора свертывания крови Xa составляла в среднем 2,6 IU/мл (от 1,4 до 4,8 IU/мл), минимальная активность ингибирования апиксабаном фактора свертывания крови Xa составляла в среднем 1,5 IU/мл (от 0,61 до 3,4 IU/мл).
При применении апиксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в день для лечения тромбоэмболии максимальная концентрация апиксабана в плазме крови составляла в среднем 67 нг/мл (от 30 до 153 нг/мл), минимальная концентрация апиксабана в плазме крови составляла в среднем 32 нг/мл (от 11 до 90 нг/мл), максимальная активность ингибирования апиксабаном фактора свертывания крови Xa составляла в среднем 1,1 IU/мл (от 0,47 до 2,4 IU/мл), минимальная активность ингибирования апиксабаном фактора свертывания крови Xa составляла в среднем 0,51 IU/мл (от 0,17 до 1,4 IU/мл).
При применении апиксабана в дозе 5 мг 2 раза в день для лечения тромбоэмболии максимальная концентрация апиксабана в плазме крови составляла в среднем 132 нг/мл (от 59 до 302 нг/мл), минимальная концентрация апиксабана в плазме крови составляла в среднем 63 нг/мл (от 22 до 177 нг/мл), максимальная активность ингибирования апиксабаном фактора свертывания крови Xa составляла в среднем 2,1 IU/мл (от 0,93 до 4,8 IU/мл), минимальная активность ингибирования апиксабаном фактора свертывания крови Xa составляла в среднем 1,0 IU/мл (от 0,35 до 2,8 IU/мл).
При применении апиксабана в дозе 10 мг 2 раза в день для лечения тромбоэмболии максимальная концентрация апиксабана в плазме крови составляла в среднем 251 нг/мл (от 111 до 572 нг/мл), минимальная концентрация апиксабана в плазме крови составляла в среднем 120 нг/мл (от 41 до 335 нг/мл), максимальная активность ингибирования апиксабаном фактора свертывания крови Xa составляла в среднем 4,0 IU/мл (от 1,8 до 9,1 IU/мл), минимальная активность ингибирования апиксабаном фактора свертывания крови Xa составляла в среднем 1,9 IU/мл (от 0,65 до 5,3 IU/мл).
Апиксабан быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. При приеме в дозах до 10 мг абсолютная биодоступность апиксабана достигает 50 %. Максимальная концентрация апиксабана достигается в течение 3 — 4 часов после приема внутрь. Прием пищи не оказывает действия на значения показателей максимальной концентрации и площади под кривой концентрация — время апиксабана. Для доз до 10 мг фармакокинетика апиксабана имеет линейный характер. При приеме апиксабана в дозах более 25 мг отмечается ограничение всасывания препарата, в результате чего снижается его биодоступность. Показатели метаболизма апиксабана характеризуются умеренной или низкой внутрииндивидуальной и межиндивидуальной вариабельностью (соответствующие значения коэффициента вариации составляют соответственно примерно 30 % и примерно 20 %). С белками плазмы крови человека апиксабана связывается примерно на 87 %. Объем распределения апиксабана составляет примерно 21 литра. Апиксабан метаболизируется в основном путем гидроксилирования по 3-оксопиперидиниловому остатку и о-деметилирования. Апиксабан преимущественно метаболизируется при участии изоферментов CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени в метаболизме апиксабана участвуют изоферменты CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2J2. Также апиксабан является субстратом P-гликопротеина, транспортных белков, белка резистентности рака молочной железы. Активные циркулирующие в кровотоке метаболиты апиксабана отсутствуют. Неизмененный апиксабан является основным веществом, которое циркулирует в сыворотке крови человека. Примерно 25 % принятой дозы апиксабана выводится в виде метаболитов. Основным путем выведения апиксабана является кишечник. Почечное выведение апиксабана составляет примерно 27 % от его общего клиренса. Период полувыведения апиксабана составляет около 12 часов. Общий клиренс апиксабана составляет примерно 3,3 л/ч.
У пожилых пациентов (старше 65 лет) отмечались более высокие значения плазменной концентрации апиксабана, чем у более молодых пациентов: среднее значение площади под кривой концентрация — время было примерно на 32 % выше.
Результаты, которые получены в рамках исследований I фазы, указывают на отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров апиксабана между представителями европеоидной, негроидной и монголоидной рас. Результаты анализов фармакокинетических параметров в различных популяциях, которые были выполнены в рамках программы клинических исследований апиксабана, включавших больных, которые получали апиксабан после планового эндопротезирования коленного или тазобедренного сустава, в целом соответствуют результатам исследований I фазы.
У женщин экспозиция апиксабана была на 18 % выше, чем у мужчин.
У пациентов с массой тела более 120 кг содержание апиксабана в сыворотке крови было примерно на 30 % меньше, чем у пациентов с массой тела от 65 кг до 85 кг; у больных с массой тела менее 50 кг содержание апиксабана в сыворотке крови было примерно на 30 % выше, чем у пациентов с массой тела от 65 кг до 85 кг.
Исследований апиксабана при активной патологии гепатобилиарной системы и тяжелой печеночной недостаточности не проводили. Не было выявлено значимых изменений фармакодинамических и фармакокинетических параметров при однократном применении апиксабана в дозе 5 мг у больных с легкой и средней печеночной недостаточностью (классы A и B по классификации Чайлд-Пью) при сравнении со здоровыми добровольцами. Изменения активности ингибирования фактора свертывания крови Xa и международного нормализованного отношения у здоровых добровольцев и пациентов с легкой и средней печеночной недостаточностью и были сопоставимы.
Исследований апиксабана у больных, находящихся на диализе, или с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин не проводили. Нарушение функционального состояния почек не оказывает действия на максимальную концентрацию апиксабана. Но отмечалось увеличение содержания апиксабана, которое коррелировало со степенью снижения функции почек, оценивавшейся по значениям клиренса креатинина. У пациентов с легким (клиренс креатинина составляет от 51 мл/мин до 80 мл/мин), средним (клиренс креатинина составляет от 30 мл/мин до 50 мл/мин), тяжелым (клиренс креатинина составляет от 15 мл/мин до 29 мл/мин) нарушением функции почек значения площади под кривой концентрация — время апиксабана в сыворотке крови возрастали соответственно на 16 %, 29 % и 44 % при сравнении с лицами, которые имели нормальные значения клиренса креатинина. При этом нарушение функционального состояния почек не оказывало очевидного воздействия на взаимосвязь между содержанием апиксабана в сыворотке крови и его активностью ингибирования фактора свертывания крови Xa.
Зависимость между фармакодинамическими и фармакокинетическими параметрами (включая активность ингибирования фактора свертывания крови Xa, протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время, международное нормализованное отношение) апиксабана и его содержанием в сыворотке крови была изучена для широкого (от 0,5 мг до 50 мг) диапазона доз препарата. Установлено, что зависимость между концентрацией апиксабана и активностью фактора свертывания крови Xa наилучшим образом описывается с применением линейной модели. Зависимость фармакодинамических и фармакокинетических параметров апиксабана, которая оценивалась у пациентов, получавших апиксабан в клинических исследованиях II и III фазы, соответствовала таковой у здоровых добровольцев.