Диагностика и лечение болезни Фабри стали доступнее

На ранних этапах заболевание не сопровождается ярко выраженными специфическими симптомами, что значительно усложняет диагностику (рис. 1). Своевременное назначение терапии может предотвратить развитие серьезных осложнений и значительно повысить качество жизни пациентов².

Рис. 1. Модель прогрессирования болезни Фабри

Распространенность БФ варьирует от 1 случая на 40 000 до 1 на 117 000 среди мужчин и приблизительно 1 на 20 000 среди женщин. Несмотря на редкость заболевания в группах повышенного риска, таких как пациенты с ранними инсультами, необъяснимой гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ), с терминальной стадией почечной недостаточности, ее диагностируют значительно чаще¹.

Патология является мультисистемной, прогрессирует с возрастом. Пациенты страдают от обжигающей боли в конечностях, кожных высыпаний и нарушений потоотделения. Без лечения заболевание вызывает тяжелые осложнения, такие как поражение почек, сердечная недостаточность, инфаркт и инсульт, которые приводят к инвалидности и смерти. Средняя продолжительность жизни мужчин с БФ составляет 58 лет по сравнению с 75 годами в общей популяции, а женщин — 75 лет по сравнению с 80 годами (рис. 2)³.

Рис. 2. Ожидаемая продолжительность жизни у мужчин и женщин с болезнью Фабри

БФ укорачивает продолжительность жизни пациентов на несколько десятилетий, поэтому ранняя диагностика и лечение являются важной задачей современной медицины. Проведение скрининга в группах риска и внедрение новых методов лечения позволяют существенно замедлить прогрессирование заболевания и улучшить прогноз для пациентов.

Клиническая картина БФ варьируется в зависимости от возраста пациента. У детей наиболее частые проявления — изменения со стороны нервной системы, желудочно-кишечного тракта и кожи (рис. 3)⁴.

Рис. 3. Ранние клинические симптомы болезни Фабри у детей

Кардиологические проявления заболевания у детей встречаются реже, к ним относятся: дисфункции клапанного аппарата, нарушения ритма и проводимости сердца и ГЛЖ (рис. 4)⁵.

Рис. 4. Кардиальные проявления в детском возрасте у пациентов с болезнью Фабри

С возрастом клиническая картина значительно меняется. На первый план выходят кардиологические проявления, в частности ГЛЖ, а также неврологические осложнения, такие как транзиторные ишемические атаки (ТИА) и острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК). Поражение почек также становится более выраженным: наблюдается протеинурия, снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и хроническая почечная недостаточность (ХПН)⁶.

Кардиологические проявления выходят на первый план

В сентябре 2024 года в рамках Российского национального конгресса кардиологов прошел симпозиум «Поражение сердца при болезни Фабри: новые горизонты диагностики и терапии». Кардиологические проявления заболевания играют важную роль в клинической картине, особенно у взрослых пациентов, могут привести к значительному снижению их качества жизни и увеличению риска сердечно-сосудистых осложнений (рис. 5)^7—10.

Рис. 5. Кардиологические проявления болезни Фабри при отсутствии лечения

Симон Мацкеплишвили, кардиолог, член-корреспондент РАН, проф., д.м.н., отметил, что кардиопатологии являются одной из главных причин ухудшения состояния и смертности пациентов с БФ. «Чаще всего заболевание проявляется аритмиями, дисфункцией клапанов, гипертрофией левого желудочка и кардиомиопатией. У пациентов также могут возникать ранние инсульты и транзиторные ишемические атаки», — подчеркнул эксперт на конгрессе кардиологов.

В базовый кардиологический чек-ап входит электрокардиограмма (ЭКГ), ультразвуковое исследование сердца (ЭХО-КГ), магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца.

Из-за накопления сфинголипидов в клетках миокарда и проводящей системы сердца на ЭКГ регистрируются брадикардия, нарушения ритма сердца (проводимости, возбудимости), признаки ГЛЖ¹¹. К 45 годам у 50% мужчин (без специфической терапии) есть задокументированные нарушения сердечного ритма (рис. 6)^12,13.

Рис. 6. Возраст задокументированных нарушений ритма сердца у пациентов с болезнью Фабри

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) часто встречается у пациентов с классическим фенотипом БФ и при атипичной форме с патологией сердца: у 8,6% из 187 взрослых пациентов, в том числе у 4,3% мужчин и 15,3% женщин^{14, 15}. Это самое распространенное наследственное заболевание сердца, характеризующееся развитием гипертрофии миокарда преимущественно левого желудочка без явной гемодинамической причины.

На ЭХО-КГ визуализируется концентрическая гипертрофия с фиброзом латеральной стенки левого желудочка (ЛЖ), сохранная фракция выброса ЛЖ, возможное утолщение папиллярных мышц с/без ГЛЖ, поражение клапанов левых отделов сердца, нарушение диастолической функции¹.

При выполнении МРТ сердца с контрастированием можно оценить степень накопления GL-3, выявить очаги инфильтрации, воспаления, фиброза¹⁶.

Проект кардиологического скрининга

В России реализуется масштабный проект кардиологического скрининга для диагностики БФ. Программа инициирована в 2024 году МГНЦ им. акад. Н.П. Бочкова в сотрудничестве с компанией «Петровакс» и охватывает все регионы страны.

Проект направлен на повышение уровня раннего выявления БФ и своевременное назначение терапии. В 2024 году в проекте было зарегистрировано более 80 пациентов из разных регионов России.

Цель проекта — помогать пациентам и врачам держать БФ под контролем.

Ранняя диагностика болезни Фабри — важная задача, которая стоит перед врачом. Своим опытом в ходе кардиологического конгресса поделился Евгений Филиппов, д.м.н., проф, главный кардиолог МЗ Рязанской области: «Скрининг на болезнь Фабри рекомендован всем пациентам старше 30 лет с подтвержденной гипертрофической кардиомиопатией и гипертрофией левого желудочка. Дополнительное внимание следует уделить другим симптомам, таким как нейропатические боли в кистях и стопах, ангиокератомы, почечные кисты и офтальмологические проявления».

На диагностику для исключения БФ направляют пациентов с ГКМП или ГЛЖ (>12 мм) неясного генеза, которые сопровождаются одним или несколькими состояниями^{1, 17, 18}:

• нефропатия неясного генеза,
• нейропатическая боль в кистях и стопах: акропарестезии, жгучие боли в ладонях и стопах постоянного характера или в виде кризов (провоцируются физической нагрузкой, холодом, жарой),
• ангиокератомы, которые располагаются в основном в области паха, пупка, ягодиц, верхней части бедер и не бледнеют при надавливании,
• гипо/ангидроз,
• «мутовчатое» помутнение роговицы (воронкообразная/вихревидная кератопатия).

Подтверждается диагноз на основании совокупности клинических данных и результатов бесплатного лабораторного исследования: измерение ферментативной активности а-галактозидазы А в сухих пятнах крови у мужчин и молекулярно-генетическим анализом у женщин. У мужчин с БФ активность фермента всегда снижена, а у женщин может быть около нижней границы нормы, чуть ниже или нормальной, поэтому ферментный анализ для женщин не всегда показателен^{1, 19}.

Современные возможности терапии

Артем Ведерников, врач-кардиолог Областной клинической больницы № 1 города Тюмень, представил на конгрессе клинический случай пациентки 62 лет с диагнозом «Болезнь Фабри».

Пациентка попала в поле зрения врачей с 2021 года в связи с каскадным скринингом — у сына и сестры была выявлена БФ. Визуально обращал на себя внимание «акромегаличный» внешний вид, без ангиокератом. При осмотре офтальмологом была выявлена вихревидная кератопатия. С учетом наличия артериальной гипертензии была начата регулярная инфузионная ферментозаместительная терапия в ноябре 2021 года.

В октябре 2023 года появились жалобы на прогрессирование одышки и отек лица. Суточное мониторирование ЭКГ выявило аритмию. При дообследовании по данным МРТ сердца выявлено прогрессирование симметричной ГЛЖ. Несмотря на наличие показаний к миомэктомии, в связи с отсутствием убедительных данных на острые воспалительные процессы или интрамиокардиальный фиброз, оперативное вмешательство проведено не было.

Назначена ферментозаместительная терапия (ФЗТ). На фоне лечения положительная динамика: снижение Lyso-Gb3, микроальбуминурии. Оригинальный препарат был заменен на отечественный биоаналог с июля 2024 года, при этом динамика анализов осталась прежней (см. рис. 7, 8)²⁰.

Рис. 7. Динамика Lyso-Gb3 с 11.2022 по 07.2024 гг.

Рис. 8. Динамика альбумина мочи с 07.2022 по 08.2024 гг.

На контрольной МРТ сердца в мае 2024 года выявлена ассиметричная ГЛЖ с фиброзными изменениями. В связи с продолжающимся накоплением сфинголипидов в миокарде, способствующим прогрессированию ГЛЖ и ХСН, увеличением уровня тропонина I (как маркера воспаления сердечной мышцы), решено провести спиртовую септальную абляцию (рис. 9).

Рис. 9. Эхокардиографическая динамика с 04.2022 по 08.2024 гг.

ФЗТ помогает смягчить проявления заболевания, однако главной его задачей является замедление прогрессирования и предотвращение тяжелых осложнений²¹. Она показана всем мужчинам с подтвержденным диагнозом БФ, а также женщинам, у которых наблюдаются специфические клинические признаки¹:

• кризы Фабри,
• устойчивая к стандартной терапии рецидивирующая или хроническая невропатическая боль в кистях и стопах,
• прогрессирующая протеинурия,
• прогрессирующее поражение почек,
• поражение сердца,
• нарушение мозгового кровообращения,
• ишемические изменения головного мозга, выявленные при МРТ.

В настоящее время в мире для лечения БФ применяются препараты агалсидаза альфа и агалсидаза бета. В 2021 году был запущен проект по локализации полного производственного цикла орфанного препарата агалсидаза бета на территории России. В 2023 году препарат был зарегистрирован в РФ,^20,21 а в апреле 2024 года компания «Петровакс» совместно с НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи завершили синтез субстанции. Финальным этапом станет производство готовой лекарственной формы препарата на производственном комплексе «Петровакс».  Стоимость биоаналога на 40% ниже по сравнению с референтным, что повышает доступность терапии для пациентов.²² Биоаналог сопоставим по биоэквивалентности с оригинальным препаратом и продемонстрировал благоприятный профиль безопасности.^23,24

В заключение

Болезнь Фабри представляет собой серьезное генетическое заболевание, требующее внимательного подхода к диагностике и терапии. Появление ферментозаместительной терапии изменило прогноз болезни Фабри, создало предпосылки для улучшения выживаемости больных и уменьшения частоты неблагоприятных исходов. Важно повышать информированность о заболевании и его кардиологических проявлениях среди медицинского сообщества. Для этого созданы образовательные программы для врачей, клинические рекомендации, программы скрининга и диагностики, необходим мультидисциплинарный подход к проблеме.

Литература

1. Клинические рекомендации. Болезнь Фабри. 2024. https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/318 (дата обращения: 02.10.2024).
2. Eng C.M., Fletcher J., Wilcox W.R. et al. Fabry disease: Baseline medical characteristics of a cohort of 1765 males and females in the Fabry Registry. J. Inherit Metab Dis 30, 184-192 (2007).
3. Waldek S., Patel M.R., Banikazemi M., Lemay R., Lee P. Life expectancy and cause of death in males and females with Fabry disease: findings from the Fabry Registry. Genet Med. 2009 Nov;11(11):790-6. doi: 10.1097/GIM.0b013e3181bb05bb. PMID: 19745746.
4. Hopkin R.J., Bissler J., Banikazemi M., Clarke L., Eng C.M., Germain D.P., Lemay R., Tylki-Szymanska A., Wilcox W.R. Characterization of Fabry disease in 352 pediatric patients in the Fabry Registry. Pediatr Res. 2008 Nov;64(5):550-5. doi: 10.1203/PDR.0b013e318183f132. PMID: 18596579.
5. Kampmann C., Wiethoff C.M., Perrot A., Beck M., Dietz R., Osterziel K.J. The heart in Anderson-Fabry disease. Z Kardiol. 2002;91:786-95.
6. Linhart A., Magage S., Palecek T. et al (2002) Cardiac involvement in Fabry disease. Acta Paediatr Suppl 91:15-20.
7. Germain D.P., Weidemann F., Abiose A. et al. Analysis of left ventricular mass in untreated men and in men treated with agalsidase-β: data from the Fabry Registry. Genet Med 2013;15:958-65.
8. Ortiz A., Germain D.P., Desnick R.J. et al. Fabry disease revisited: management and treatment recommendations for adult patients, Mol. Metab 2018;123:416-27.
9. Kampmann C., Linhart A., Baehner F. et al. Onset and progression of the Anderson-Fabry disease related cardiomyopathy. Int. J. Cardiol. 2008;130:367-73.
10. Wilcox W.R., Oliveira J.P., Hopkin R.J., Ortiz A., Banikazemi M., Feldt-Rasmussen U. et al. Females with Fabry disease frequently have major organ involvement: lessons from the Fabry registry. Mol. Genet. Metab. 2008;93:112-28.
11. Kozor R., Nordin S., Abdel-Gadir A. et al. ECG, LVH and T1 changes in Fabry disease — implications for screening and understanding of the disease model. J. Cardiovasc. Magn. Reson. 18 (Suppl 1), Q48 (2016). https://doi.org/10.1186/1532-429X-18-S1-Q48.
12. Schiffmann R., Warnock D.G., Banikazemi M., Bultas J., Linthorst G.E., Packman S. et al. Fabry disease: progression of nephropathy, and prevalence of cardiac and cerebrovascular events before enzyme replacement therapy. Nephrol. Dial. Transplant. 2009;24:2102-11.
13. Patel M.R., Cecchi F., Cizmarik M. et al. Cardiovascular events in patients with fabry disease natural history data from the fabry registry. J. Am. Coll. Cardiol. 2011;57:1093-9.
14. Клинические рекомендации. Гипертрофическая кардиомиопатия. 2020. https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/283_1.
15. Моисеев С.В.,Тао Е.А., Моисеев А.С., Мершина Е.А., Шоломова В.И.,Буланов Н.М., Павликова Е.П., Фомин В.В. Журнал «Клиническая фармакология и терапия» 2023.1 «Болезнь Фабри как причина гипертрофической кардиомиопатии».
16. Messroghli D.R., Moon J.C., Ferreira V.M., et al. Clinical recommendations for cardiovascular magnetic resonance mapping of T1, T2, T2* and extracellular volume: a consensus statement by the Society for Cardiovascular Magnetic Resonance (SCMR) endorsed by the European Association for Cardiovascular Imaging (EACVI). J. Cardiovasc. Magn. Reson. 2017;19:75.
17. Linthorst G.E., Bouwman M.G., Wijburg F.A., Aerts J.M., Poorthuis B.J., Hollak C.E. Screening for Fabry disease in high-risk populations: a systematic review. J. Med. Genet. 2010 Apr;47(4):217-22. doi: 10.1136/jmg.2009.072116. Epub 2009 Sep 24. PMID: 19797197.
18. Authors/Task Force members, Elliott P.M., Anastasakis A., Borger M.A., Borggrefe M., Cecchi F., Charron P., Hagege A.A., Lafont A., Limongelli G., Mahrholdt H., McKenna W.J., Mogensen J., Nihoyannopoulos P., Nistri S., Pieper P.G., Pieske B., Rapezzi C., Rutten F.H., Tillmanns C., Watkins H. (2014) 2014 ESC guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy: the Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart. J. 35:2733-2779.
19. Oqvist B., Brenner B.M., Oliveira J.P., Ortiz A., Schaefer R., Svarstad E., Wanner C., Zhang K., Warnock D.G. Nephropathy in Fabry disease: the importance of early diagnosis and testing in high-risk populations. Nephrol Dial Transplant. 2009 Jun;24(6):1736-43. doi: 10.1093/ndt/gfp105. Epub 2009 Mar 16. PMID: 19293136.
20. Регистрационное удостоверение Фабагал® ЛП-№(002966)-(РГ-RU) https://grls.minzdrav.gov.ru/GRLS.aspx?RegNumber=&MnnR=&lf=&TradeNmR=Фабагал&OwnerName=&MnfOrg=&MnfOrgCountry=&isfs=0®type=1%2c6&pageSize=10&order=Registered&orderType=desc&pageNum=1&token=54e0d6ef-7c99-4374-85cf-48a41da8bd12 (дата обращения: 02.10.2024).
21. Листок-вкладыш — информация для пациента Фабагал®, 35 мг, лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий ЛП-№-(002966)-(РГ-RU) https://petrovax.ru/upload/iblock/9c5/gd68oc9m2792axf2ma3fi730w9urkp82/1.3.1_LV_FABAGAL_final_version_04072023_1494623171_0001_shtamp_MZ.pdf?ysclid=m1s4akhkjw72287726.
22. Государственный реестр предельных отпускных цен https://grls.minzdrav.gov.ru/PriceLims.aspx?TradeName=Фабагал&INN=&RegNumber=&OrgName=&Barcode=&OrderNumber=&OuterState=60&PageSize=&OrderBy=pklimprice&OrderType=desc&token=d215f467-1ddd-43bc-a16f-fe1b5ab3198f (дата обращения: 02.10.2024 г).
23. Моисеев С.В., Щулькин А.В., Абаленихина Ю.В., Мыльников П.Ю., Якушева Е.Н., Хмелевский М.С., Мацияк М.В. Двойное слепое, рандомизированное исследование I фазы сравнительной фармакокинетики и безопасности биоаналога агалсидазы бета (Фабагал®) и оригинального препарата (Фабразим®) у здоровых добровольцев. Клиническая нефрология. 2023;3:30-36.
24. Hwang S., Lee B.H., Kim W.S., Kim D.S., Cheon C.K., Lee C.H., Choi Y., Choi J.H., Kim J.H., Yoo H.W. A phase II, multicenter, open-label trial to evaluate the safety and efficacy of ISU303 (Agalsidase beta) in patients with Fabry disease. Medicine (Baltimore). 2022 Sep 16;101(37):e30345. doi: 10.1097/MD.0000000000030345. PMID: 36123934; PMCID: PMC9478233.