Исследования подтверждают необходимость иммунотерапии при COVID-19

Результаты исследований по модуляции иммунного ответа систематизированы в журнале The Lancet Respiratory Medicine. Основное внимание в них уделяется ключевым аспектам — уровню интерлейкина-6 (IL-6) и блокаде рецептора IL-6 (IL-6R).

Патофизиология COVID-19 и других тяжелых респираторных инфекций существенно различаются. Различные штаммы SARS-CoV-2 также обладают патофизиологической неоднородностью. Однако во всех случаях наблюдаются повреждение эпителия, которое быстро прогрессирует до локализованного повреждения эндотелия, и распространенная коагулопатия. Именно эти процессы отличают COVID-19 от гриппа и других вирусных пневмонитов.

В статье подчеркивается очевидная, но часто игнорируемая концепция о том, что вирусная цитотоксичность – центральный элемент патогенеза тяжелой формы COVID-19, а неполный контроль этого состояния – основная проблема при ведении пациентов. Авторы приходят к выводу, что, несмотря на ключевую роль системного воспаления, цитокиновый шторм может не быть центральным патологическим механизмом при COVID-19. Необходимо рассмотреть также роль активности IL-6 — цитокина, который необходим для эффективного ответа на инфекцию.

У пациентов с COVID-19 возможны как относительно низкие концентрации циркулирующего IL-6, так и крайне высокие у тяжелых больных с повышенным уровнем С-реактивного белка (СРБ). Эти результаты вызывают недоумение, потому что IL-6 служит ключевым индуктором производства СРБ. Авторы задаются вопросом, как относительно умеренный системный воспалительный ответ согласуется с терапевтическим эффектом от ингибирования IL-6.

Чтобы ответить на этот вопрос, были рассмотрены данные 10 крупных рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ), в которых проверялась эффективность блокады IL-6R моноклональными антителами при COVID-19. Они свидетельствуют о том, что пациенты с тяжелой формой заболевания, которым требовалась кислородная терапия, получают пользу от иммуносупрессии, тогда как пациенты с нетяжелой формой или высоким риском вторичных инфекций, скорее, будут в опасности. Причиной столь противоречивых результатов, по мнению авторов обзора, служит нарушение баланса между хорошо контролируемым и неадекватным иммуннымыми ответами.

Ряд исследователей предполагают также наличие иммуносупрессивного фенотипа тяжелой формы COVID-19, который связан с ослабленным интерфероновым ответом. Он приводит к неконтролируемой вирусной репликации. В контексте конкурирующих патофизиологических процессов — иммуносупрессии и гипервоспалительного ответа — эффекты иммуносупрессивной терапии могут зависеть от того, какой процесс доминирует у пациента в данное время.

Кортикостероиды могут иметь пагубный эффект в контексте иммуносупрессии, способствуя репликации вируса и продлевая вирусные инфекции. Напротив, эти же препараты могут быть полезными у пациентов с тяжелой формой COVID-19 и гипервоспалительным ответом.

Прослеживается также устойчивая связь тяжести COVID-19 с пожилым возрастом. Это может означать, что иммунное старение играет решающую роль в ответе организма на инфицирование SARS-CoV-2.

Таким образом, успешная иммунотерапия возможна лишь с учетом фенотипа заболевания у пациента, отмечают авторы исследования. Фенотипы, основанные на системном воспалительном ответе или иммуносупрессивном состоянии, а также на биологических маркерах коагулопатии и эндотелиальной дисфункции, могут помочь идентифицировать подгруппы пациентов, поддающихся лечению. Фенотипы, основанные на временной кинетике иммунологических маркеров, также могут быть ключом к определению оптимального времени и типа иммуномодулирующей терапии. В будущей клинической практике, вероятно, будет использоваться таргетная терапия, основанная на биологическом, генетическом или функциональном иммунофенотипировании.

Последняя, 11 версия российских Временных методических рекомендаций по лечению новой коронавирусной инфекции также рассматривает иммуносупрессивную терапию при массированной неконтролируемой активации иммунной системы. При этом глюкокортикостероиды служат препаратами первого выбора, особенно при лечении больных с первичным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом (ГЛГ) и вторичным синдромом активации макрофагов (САМ)/ГЛГ. Однако в случае легкой и умеренной степени тяжести течения COVID-19, в том числе в амбулаторных условиях, ГКС использовать не рекомендуется. Кроме того, ГКС применяется с осторожностью при сахарном диабете, гипертонической болезни, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, ожирении, признаках активной бактериальной инфекции и тромботических нарушениях.

Ингибиторы рецепторов IL-6 тоцилизумаба (сарилумаба) или ингибитора ИЛ-1β (канакинумаба) российские рекомендации предлагают использовать при среднетяжелой или тяжелой пневмонии в сочетании с одышкой в покое и сатурацией SpO2 ≤ 93, температурой тела >38°C в течение 5 дней, уровнем СРБ ≥9N или его ростом в 3 раза, числом лейкоцитов <3,0×109/л, абсолютным числом лимфоцитов <1,0×109/л, уровнем ферритина крови ≥250 нг/мл и уровнем ИЛ-6 >40 пк/мл.