Сердечная недостаточность: работа над ошибками

Не стал исключением и проходивший в рамках конгресса симпозиум «Что нового в современных рекомендациях в лечении хронической сердечной недостаточности». Повышенный интерес врачей, готовых даже стоя участвовать в этом мероприятии, вполне объясним. Во-первых, на протяжении многих лет проблемы ХСН остаются важными и для исследователей, и для практикующих врачей. Прогностически это одно из наиболее неблагоприятных, неуклонно прогрессирующих состояний в кардиологии, к тому же достаточно распространенное – 7–10%^1. с заметной тенденцией к росту: за 16 лет (1998–2014) число пациентов с любыми ФК ХСН увеличилось в 2 раза (с 7,18 до 14,92 млн), а пациентов с тяжелой ХСН III–IV ФК – в 3,4 раза (с 1,76 до 6 млн человек).² А во-вторых, мало кого равнодушным могли оставить заявленные спикеры (и сопредседатели) – ведущие отечественные эксперты в этой области – профессора Жанна Кобалава, Фаиль Агеев, Вячеслав Мареев, принявшие самое активное участие в подготовке последних Клинических рекомендаций по диагностике и лечению сердечной недостаточности^1.

И на состоявшемся симпозиуме ими были подняты очень важные для практикующих врачей вопросы. Так, профессор Фаиль Агеев (к слову, один из организаторов Общества специалистов по сердечной недостаточности – ОССН, общественной организации, объединяющей усилия ученых, врачей, фармацевтов в борьбе с эпидемией СН) в своем выступлении («Проблема выбора терапии у пациентов ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ») объяснял многие причины неудач в лечении больных с этим диагнозом, данными из собственной многолетней практики (и своих коллег), мотивировал эффективность назначения комбинации блокаторов РААС (кандесартан + АМКС) в терапии ХСН.

А профессор Вячеслав Мареев (исполнительный директор ОССН, член самых авторитетных международных профессиональных сообществ кардиологов, национальный координатор программы Euro Heart Survey от РФ и, конечно же, отечественный первопроходец в области исследования антагонистов МКР) проанализировал типичные ошибки коллег при выборе дегитратационной терапии больным ХСН, поделился методами преодоления устойчивости к терапии диуретиками («Сложности и ошибки в назначении диуретиков при ХСН»).

А открывался симпозиум докладом Жанны Кобалава «Блокаторы минералокортикоидных рецепторов в лечении хронической сердечной недостаточности: когда, кому и сколько».

«Наверное, в отношении этого класса лекарственных препаратов, как никакого другого, нужна такая постановка, как «современный взгляд на старую проблему». Эти препараты заслуживают особого внимания и, к моему большому сожалению, сильно недооценены нашими кардиологами», – отметила Жанна Давидовна с самого начала своего сообщения.

Надо заметить, что в последнее время на медицинских конгрессах все чаще на смену сухим и часто безликим лекциям и докладам приходят динамичные, эмоциональные презентации, содержащие, помимо традиционных фактов и цифр, авторские размышления, опыт … Вот и выступление Жанны Кобалава начиналось с рассказа о ключевой роли минералокортикоидных рецепторов (МКР) и альдостерона в… эволюции жизни на Земле, в выходе ее из воды на сушу. Именно эффекты сигнальных путей, которые активируются альдостероном, позволили продолжить развитие живых организмов в низко солевой наземно-воздушной среде. Впрочем, на нынешнем историческом этапе внимание (и беспокойство) они вызывают, скорее, у медиков, нежели биологов.

Физиологические эффекты альдостерона в организме человека оказались даже разнообразнее, чем предполагалось ранее (регулятор гомеостаза натрия, калия и воды). Этот стероидный гормон, синтез и секреция которого в первую очередь регулируется ангиотензином II (также влияют простагландины, адренокортикотропный гормон – АКТГ), имеет свои рецепторы не только в почках (дистальных канальцах), но и в сердце, эндотелии и гладкомышечных клетках периферических сосудов, головном мозге, других органах и тканях. Именно благодаря столь обширной их распространенности этот стероидный гормон реализует весь спектр известных врачам нежелательных эффектов у больных ХСН. А длительное повышение концентрации альдостерона в крови отмечается гораздо чаще, чем думали наши коллеги еще несколько десятилетий назад.

Высокое потребление соли, ожирение с первичным гиперальдостеронизмом (при котором избыток альдостерона усиливает реабсорбцию натрия в почечных канальцах; повышенная концентрация Na+ в плазме стимулирует секрецию антидиуретического гормона – АДГ и задержку почками воды; при этом ускоряется выведение ионов калия, магния и протонов) ведут к гипернатриемии, гиперволемии и отекам, электролитному дисбалансу, гипокалиемии, дефициту магния, легкому метаболическому алкалозу (нарушению кислотно-щелочного равновесия)… В сочетании эти состояния вызывают последствия, дело с которыми приходится иметь кардиологам, – соличувствительная гипертония, хроническая ишемическая болезнь сердца и результирующая – сердечная недостаточность.

Ключевую роль альдостерона и минералокортикоидных рецепторов, как и механизмы, за счет которых они участвуют в развитии воспаления, ремоделирования и фиброза в органах-мишенях подтвердили многочисленные экспериментальные (на культуре клеток, на животных) и клинические исследования. И закономерно, что следующим шагом стало создание средства, способного блокировать источник этих патогенетических эффектов.

В 1957 году появился первый конкурентный антагонист альдостерона (АМКР) – спиронолактон. Правда, тогда его в основном назначали как калийсберегающий диуретик для коррекции артериального давления у больных АГ или лишь в дополнение к мочегонной терапии у больных тяжелой ХСН. И хотя новое средство оказалось слабым диуретиком, но зато задержку К+ и Mg++ у пациентов с сердечной недостаточностью обеспечивал достаточно эффективно. Тем не менее с первым АМКР было не все однозначно. Помимо того, что спиронолактон – антагонист МКР, он, сходный по структуре с прогестероном, может связываться с андрогеновыми, прогестероновыми рецепторами. Эти его свойства (неселективность) оказались чреваты побочными эффектами: нарушениями менструального цикла у женщин, гинекомастии у мужчин, гирсутизма и снижения либидо. И, как следствие – вытеснение АМКР из терапии ХСН (тем более в комбинации с иАПФ).

А вот следующий представитель АМКР, став более избирательным в связях, от этих нежелательных явлений избавился. Речь идет об эплереноне — уже селективном антагонисте минералокортикоидных рецепторов с очень ограниченной аффинностью к андрогеновым и прогестероновым рецепторам (100–1000-кратно ниже, чем у спиронолактона). Он и по отношению к МКР оказался почти в 20 раз менее активным по сравнению со своим предшественником. Но более слабое связывание с белками плазмы позволяют ему достойно конкурировать со спиронолактоном по терапевтической эффективности.

Несмотря на то, что терапевтическая доза эплеренона составляет 50–75% от дозы первого АМКР, он адекватно справляется с альдостероновой блокадой: блокирует эффекты альдостерона и кортизола, активность ренин-ангиотензиновой системы (РАС) (снижая экспрессию рецепторов к ангиотензину II 1-го типа, активность АПФ) и симпатоадреналовой системы (САС) (препятствуя высвобождению норадреналина и повышая его захват на уровне терминального нейрона), нормализует электролитный баланс (натрий, калий и магний). И к тому же обеспечивает высокий уровень безопасности.

В отличие от спиронолактона период полувыведения эплеренона значительно короче (4–6 часов) и у него нет активных метаболитов. Фармакодинамические и фармакокинетические характеристики делают новый селективный АМКР более удобным при лечении тяжелой ХСН, особенно у пациентов с нарушениями функции почек, печени.

Многообразие положительных эффектов, связанных с антагонистами МКР, за последние годы стало основой широкого применения ЛС этого класса у больных с СН и ОИМ. По словам Жанны Кобалава, АМКР – «это единственный класс препаратов, который изучен во всем спектре сердечной недостаточности (систолическая дисфункция, ХСН с низкой ФВ (СНнФВ), ХСН с промежуточной ФВ (СНпФВ), ХСН с сохраненной ФВ (СНсФВ)». И по всем этим позициям кардиологи имеют показания для их применения.

И, конечно же, большое место в этом докладе было отведено доказательной базе эффективности и безопасности эплеренона. С позиции медицины доказательств, уже классическим стало исследование EPHESUS (2003 г.), международное двойное слепое плацебоконтролируемое, включившее 6642 больных с систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ ЛЖ — менее 40%) после перенесенного ИМ (3–14 суток после развития клинических проявлений ИМ) ^3. Первая, основная, группа в нем получала эплеренон (25–50 мг/сут.). Уже в течение первого месяца наблюдений было отмечено снижение общей смертности в 1-й группе по сравнению с контрольной (плацебо) – 3,2% против 4,6% соответственно (р = 0,004). Спустя несколько месяцев (в среднем около 16) риск летального исхода по любым причинам в группе АМКР снизился на 15% (ОР — 0,85; 95% доверительный интервал, ДИ, — 0,75–0,96; p = 0,008) по сравнению с плацебо (преимущественно за счет снижения смертности из-за нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы). Случаев госпитализаций из-за ухудшения ХСН в основной группе отмечено на 15% меньше (OР 0,85; p = 0,03) и на 8% меньше из-за всех причин (OР 0,92; p = 0,02).

В группе эплеренона по сравнению с группой плацебо реже встречались жалобы на кашель и одышку (5,0 и 6,3% соответственно, p = 0,03; 7,3 и 9,3%; p = 0,004). Здесь же оказалось меньше больных с вновь диагностированной пневмонией (2,8% против 3,7%, p = 0,03). Правда, нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта (в основном – диспепсия) в 1-й группе было несколько больше (19,9% против 17,7%, p = 0,02).

В исследовании отмечено влияние эплеренона на ряд показателей обмена — уровни калия в сыворотке крови, креатинина, глюкозы. По сравнению с группой плацебо в 1-й группе было меньше случаев гипогликемии (1,1% против 0,6%; p < 0,001) и достоверно больше случаев гиперкалиемии (2,0% против 3,4%, p < 0,001), в том числе выраженной гиперкалиемии (калий > 6 ммоль/л). Уровень калия в сыворотке крови в целом повысился за 1 год наблюдения на 0,3 ммоль/л в группе эплеренона и на 0,2 ммоль/л в группе плацебо (p < 0,001), а уровень креатинина – на 5,3 мкмоль/л в 1-й группе и на 1,8 мкмоль/л  в группе плацебо (p < 0,001).

Эффективность эплеренона в этом РКИ рассматривалась и в отдельных подгруппах пациентов. Анализ этих наблюдений показал, что лечение эплереноном достоверно снижало смертность от всех причин: у женщин; у больных моложе 65 лет; у пациентов с пульсовым АД при включении > 45 мм рт. ст.; с уровнем калия в сыворотке крови при включении < 4 ммоль/л; с уровнем креатинина в тот же период времени < 96 мкмоль/л; у больных без сахарного диабета; у больных с АГ до включения; у больных с ФВ ЛЖ < 35%; у больных, не подвергавшихся чрескожному коронарному вмешательству в первые 14 дней после ИМ; пациентов, получавших лечение и БАБ, и иАПФ; у получавших лечение диуретиками; у получавших лечение ацетилсалициловой кислотой.

В общей сложности исследование EPHESUS (и более позднее EMPHASIS-HF – 2011 г.) доказало, что присоединение АМКР к стандартной терапии иАПФ и БАБ улучшает клиническое течение и прогноз больных с ХСН и ОИМ, осложненным явлениями СН, и именно эта комбинация сегодня рекомендована для лечения больных СН-снФВЛЖ II–IV ФК.

Эти РКИ не исчерпывают всех работ, испытывающих АМКР. Их спектр чрезвычайно обширен. Есть в нем большие и поменьше; однозначные и не очень... О них написано множество статей и книг. Но вот, если проанализировать все их результаты и выводы, как это уже сделали коллеги, получится интересный список доказанных эффектов.

Эффекты АМКР, продемонстрированные в клинических исследованиях.⁴

• снижение уровня проколлагена III типа;
• снижение реактивного интерстициального фиброза миокарда;
• отсутствие неблагоприятного влияния на растяжение участка некроза при инфаркте миокарда;
• снижение массы миокарда, объемов ЛЖ;
• увеличение захвата норадреналина миокардом, улучшение параметров вариабельности сердечного ритма, особенно в утренние часы, снижение риска аритмий;
• увеличение барорефлекторной чувствительности;
• улучшение систолической функции ЛЖ у постинфарктных больных;
• улучшение диастолической функции ЛЖ;
• снижение общей смертности, частоты госпитализаций и риска внезапной сердечной смерти у постинфарктных больных с систолической дисфункцией ЛЖ и клиническими проявлениями СН.

Собственно, данные этих же исследований легли в основу современных международных и наших национальных рекомендательных документов, отмечающих важное положение АМКР в терапии сердечной недостаточности. Более того, в последних клинических рекомендациях, подготовленных экспертами Общества специалистов по сердечной недостаточности и Российского кардиологического общества (2016), ¹ этот класс препаратов добавлен к ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и бета-адреноблокаторам (БАБ) в качестве обязательного компонента терапии у пациентов с симптоматической ХСН II--IV ФК NYHA и систолической дисфункцией левого желудочка (класс рекомендаций I, уровень доказательности А). Это одно из наиболее значимых изменений в фармакотерапии ХС.

А профессор Кобалава в своем выступлении ответственно назвала эти три класса препаратов «жизнеспасающей триадой». И, казалось бы, накоплены данные в общем подтверждающие эффективность применения АМКР у больных СН и сниженной систолической функцией ЛЖ, обоснованы их назначения больным с соответствующими характеристиками в реальной клинической практике, оформлены в соответствующие рекомендации, протоколы… Вот только частота применения этих препаратов в рутинной практике очень невысока. И это при том, что АМКР противопоказаны всего лишь 5,6% больным.

Спикер привела следующие данные. При выписке из стационара мы «теряем» (не назначая) «10% – иАПФ; 20% – БАБ. АМКР мы теряем практически  совсем».

иАПФ, БАБ, АМКР - 3 класса жизнеспасающих препаратов у нас в России получали:

• в 2002 г. – 0,5% пациентов,
• 2007 – 2,5%,
• 2017 – 13%.

Вот такое шокирующее недоиспользование ЛС у пациентов, которые имеют соответствующие показания. И вряд ли сегодня врачи могут найти оправдание в высоких ценах на лекарственные препараты и невысоких доходах многих больных. В современной клинической практике уже давно нашли свое достойное место эффективные дженерики. В этом тренде следует и кардиология. И наряду с оригинальным эплереноном на прилавках российских аптек присутствует дженерический. Ж.Д. Кобалава обратила внимание слушателей на отечественный препарат Эспиро, биоэквивалентный оригинальному эплеренону и при этом экономически более доступный, выпускаемый одним из ведущих российских производителей, более 80 лет обеспечивающий соотечественников качественными лекарственными средствами.

¹ Клинические рекомендации. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Ж. Сердечная Недостаточность. Том 18, №1, 2017, с. 4

² Фомин И. В. Хроническая сердечная недостаточность в Российской Федерации: что сегодня мы знаем и что должны делать. Российский кардиологический журнал. 8, 2016, с. 7–13.

³ Pitt B., Remme W., Zannad F., Neaton J., Martinez F., Roniker B. et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction // N Engl J Med. 2003. Vol. 348(14), p. 1309–1321.

⁴ Задионченко В.С., Ялымов А.А., Шехян Г.Г., Щикота А.М., Иванова Н.А., Терпигорев С.А., Кабанова Т.Г., Никишенков А.М. Антагонисты минералокортикоидных рецепторов: место в практике кардиолога. РМЖ. №1(II), 2018, с. 120-125.