Статусные сироты

Медицинские казусы?

Болезни-сироты, а именно такой смысл у термина «орфанные заболевания» (англ. оrphan — сирота), свой официальный статус получили лишь в конце прошлого века: в США – в 1983 году, в Японии – в 1993. Законодательное закрепление термина «орфанные болезни» в России произошло еще позже –  в 2011 году.

Орфанные заболевания – редкие, затрагивают лишь очень незначительную часть населения. Несколько случаев на 100 тысяч населения –  это не глобальные масштабы распространения сердечно-сосудистых или онкологических нозологий. Видимо, поэтому на государственном уровне долгое время им не уделялось должного внимания.

В США редкими считаются заболевания, затрагивающие менее 200 тысяч американцев (1 человек из 1500); в Евросоюзе к орфанным относятся болезни с распространенностью не более 5 случаев на 10 тысяч человек, в Японии — 1 случай на 50 тысяч, в Австралии — 1 человек на менее чем 2000 населения.¹

Вот только, как оказалось, эти самые редкие заболевания в совокупности представлены весьма многочисленной популяцией больных. Общее число пациентов с редкими заболеваниями на планете превышает 300 млн (6-8% от численности населения);² в Европе – их более 30 млн человек; в России – 1-1,5 млн³. То есть, практически каждый 15-й европеец болен тем или иным орфанным заболеванием. Впрочем, если учесть значительные сложности с ранней диагностикой редких болезней, цифры реальной статистики, вероятно, еще более драматичны.

В своем большинстве орфанные заболевания — это тяжелые хронические болезни, требующие сложного и очень дорогостоящего лечения, часто приводящие к инвалидизации, катастрофически снижающие качество жизни и ее продолжительность.

Современная медицина насчитывает порядка 5–7 тысяч редких (орфанных) заболеваний.¹ Многие из них относятся к категории аутоиммунных и причина их возникновения, как правило, неизвестна. Есть лишь факторы, провоцирующие их манифестацию. Часто редкие болезни имеют генетическую природу, хотя их симптомы не всегда проявляются сразу после рождения.

Из-за недостаточной изученности этих патологий (и состояний), отсутствия специфических симптомов, врачам трудно устанавливать ранний диагноз. Нередко от появления первых симптомов и обращения за медицинской помощью до постановки диагноза проходит несколько лет. А, бывает, пациент до этого момента просто не доживает.

Орфанные заболевания известны давно (задолго до появления этого термина). Но почему столь пристальное внимание научной и медицинской общественности болезни-сироты привлекли только в последнюю пару десятилетий!? Ответ на поверхности: возможности современной диагностики и инновационной эффективной терапии (только в конце XX века появились первые лекарственные препараты для лечения орфанных заболеваний) может продлить и даже спасти жизни многих пациентов с редкими заболеваниями.

Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) с 2000 по 2002 год утвердило статус официального орфанного препарата у 208 лекарственных средств, а в 2006-2008 годах этот статус получили 425 ЛС.¹

Сегодня во многих странах с ведущими экономиками не только законодательно закреплено понятие орфанных заболеваний, но и разработаны программы помощи пациентам, страдающим ими. Дело в том, что эти больные нуждаются в пожизненном лечении, без которого болезнь, как правило, быстро прогрессирует и приводит к летальному исходу. А орфанные препараты, применяемые в терапии этих заболеваний – чрезвычайно дороги (от 100 тыс. до 1 млн рублей в месяц). И столь высокие цены вполне объяснимы: многие из них создаются на основе дорогостоящих биотехнологий, включающих разработку моноклональных антител, рекомбинантных белков и других сложных в производстве веществ. Более того, колоссальные инвестиции, вложенные в создание инновационного ЛС (в среднем требуется около 10 лет работы и около 1 млрд долларов) производитель может окупить при реализации больших объемов лекарств, предназначенных для лечения массовых заболеваний. Совсем иная картина с орфанными препаратами  — они коммерчески невыгодны (из-за ограниченного числа потребителей). Однако этот сегмент фармацевтического рынка в последние годы активно расширяется. Ряд государств (США, страны ЕС, Япония) поддерживают производителей различными льготами – налоговые преференции, особые условия вывода препарата на рынок с учетом его медицинских показаний ¹

Очевидно, столь дорогие ЛС  пациенты (за исключением единиц) не в состоянии самостоятельно оплачивать. Поэтому в ряде развитых стран (во Франции, Великобритании, Канаде, Австралии, Японии и др.) предусмотрено финансирование лечения орфанных заболеваний.

Стоимость лечения одного пациента с болезнью Гоше препаратом церезим составляет 200 тыс. долларов США в год на одного ребенка и 600 тыс. долларов США — на одного взрослого.¹

В российском законодательстве определение «орфанные заболевания» (как заболевания, имеющие распространенность не более 10 случаев на 100 тысяч населения) было дано в 2011 году в Федеральном законе «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации». Позже (2012 г.) Правительство РФ утвердило перечень жизнеугрожающих и хронических прогрессирующих редких (орфанных) заболеваний, приводящих к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности, согласно которому пациенты с этими заболеваниями должны быть обеспечены за счет государства необходимыми лекарственными препаратами.

Также были утверждены правила ведения Федерального регистра лиц, страдающих редкими (орфанными) заболеваниями, обозначенными в перечне. В настоящее время в стране реализуются программы «7 нозологий» и «24 нозологии», утвержден ряд стандартов по видам медицинской помощи больным, страдающим орфанными заболеваниями.

Рискнем предположить, что у повышенного интереса к болезням-сиротам помимо сегодняшних медико-этических принципов есть и долгосрочные аспекты. Ведь, если вспомнить историю медицины, человечество уже сталкивалось с редкими заболеваниями… Всего-то сто с небольшим лет назад им был инфаркт миокарда (ИМ). Замечательный отечественный доктор, положивший начало клиническому изучению этого состояния, В.П. Образцов (вместе со своим учеником Н.Д. Стражеско) при подготовке известного доклада для 1-го съезда Российских терапевтов (Москва, 1909 г.) –  «К симптоматологии и диагностике тромбоза венечных артерий»^4-5 – мог использовать только 2 случая ИМ прижизненной диагностики и 1 – посмертной. Работа по сопоставлению клинической картины, патологоанатомических признаков и причины (образование тромба в коронарных артериях) вызвала у коллег огромный интерес, но само состояние  – инфаркт миокарда  – они сочли «медицинским казусом», чрезвычайно редким. Но прошло всего несколько десятилетий и этот «редкий медицинский случай», практически «орфанное заболевание», существуй в то время это понятие, стал в промышленно развитых странах одним из главных массовых убийц.

А ведь, в последнее время специалисты уже предупреждают о росте, к примеру, такого орфанного заболевания как идиопатический легочный фиброз. И хорошо бы, чтобы причиной тому стала более точная диагностика.

ИЛФ: специфический и постоянно прогрессирующий

Интерстициальные заболевания легких (или диффузные паренхиматозные заболевания легких), по прогнозам ученых, в ближайшие годы могут стать лидерами среди орфанных заболеваний. Их насчитывают более 130 – известной и неизвестной этиологии.⁶ Они редко встречаются в клинической практике и считаются в пульмонологии наиболее сложными в диагностическом плане: врачи ошибаются в 50-80% случаев.

Среди этой группы заболеваний особое место занимает идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) – специфическая постоянно прогрессирующая форма поражения легких, при которой происходит уплотнение и рубцевание легочной ткани. Легкие теряют способность захватывать и переносить в кровь кислород, что вызывает нарушение работы всего организма. И по мере прогрессирования болезни, снижения способности легких транспортировать кислород, пациентам приходится жить со все меньшим объемом поступающего воздуха.

С прошлого века этому заболеванию более 20 раз меняли название. Первые упоминания о нем относятся к 1935 г., к описанию L. Hamman и A. Rich 4 больных с быстро прогрессирующей дыхательной недостаточностью, умерших в течение 6 месяцев от начала болезни,⁷ названной исследователями «острый диффузный интерстициальный фиброз легких». Продолжительное время для определения этого заболевания использовался термин «фиброзирующий альвеолит» (предложенный J. Scadding в 1964 г.), а в нашей стране – «идиопатический фиброзирующий альвеолит».^8-9 В настоящее время чаще всего применяется термин «идиопатический легочный фиброз» (ИЛФ).

Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) — специфическая форма хронической прогрессирующей фиброзирующей интерстициальной пневмонии неизвестной этиологии (код по МКБ-10: J84.1).^10-12

Длительный поиск наиболее точного названия уже говорит о серьезных попытках понять природу заболевания. Однако определение «идиопатический» в названии все же констатирует отсутствие точного представления о причинах возникновения патологии.

Факторы риска ИЛФ

Эксперты настаивают на том, что так как причина возникновения заболевания пока не известна, факторы риска следует рассматривать не как причину ИЛФ, а как факторы, усугубляющие течение заболевания.

Они выделяют взаимосвязанные между собой внешнесредовые и генетические факторы риска. Один из наиболее частых и при котором доказана достоверная связь с ИЛФ – воздействие табачного дыма на органы дыхания. Помимо этого рассматривается влияние внешнесредовых ингаляционных воздействий, не связанных с курением. Повышенный риск развития ИЛФ ассоциируется с широким спектром неорганических и органических видов пыли, с которыми человек контактирует на работе и в быту. Риски развития заболевания возрастают у жителей мегаполисов. Изучается также возможная этиологическая роль различных вирусов (Эпштейна–Барра, цитомегаловирусов, вирусов гепатита С, герпесвирусов и др.). А также взаимосвязи ИЛФ с рядом хронических заболеваний – гастроэзофагеальным рефлюксом (ГЭР), гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) – последние международные руководства рекомендуют использовать ингибиторы протонной помпы (ИПП) при ИЛФ, которые согласно исследованиям, могут стабилизировать функцию легких, уменьшать частоту возникновения заболеваний и вероятность госпитализации.¹⁰ Как независимый фактор развития риска ИЛФ также рассматривается сахарный диабет 2 типа.

Геномные исследования сегодня позволили оценить распространенность генетических мутаций, предрасполагающих к ИЛФ. Наиболее частая среди них (35%) —мутация MUC5B (муцин 5В), реже (около 3%) —мутации, касающиеся сурфактантных протеинов С и А (SPC и SPA), а также теломераз (обратной транскриптазы теломеразы — TERT и теломеразы матричной рибонуклеиновой кислоты для синтеза теломер — TERС), которым отводится особая роль в защите хромосом от повреждения.^13-15

Сегодня в мире насчитывается около 3 млн пациентов с диагнозом «идиопатический легочный фиброз». Распространенность заболевания в РФ составляет около 9-11 случаев на 100 000 населения.

Клиническая картина

Симптомы ИЛФ – не уникальны и сходны с клиническими проявлениями многих других болезней (бронхита, астмы, сердечной недостаточности). Не удивительно, что, несмотря на всю серьезность ИЛФ, врачи первичного звена зачастую плохо осведомлены о нем и не знают, что настораживать должно сочетание этих самых симптомов.

Основные жалобы у большинства пациентов с ИЛФ: прогрессирующая одышка и сухой кашель (около 75%), продукция гнойной мокроты, особенно у больных с тяжелыми формами ИЛФ, и так называемые конституциональные признаки (утомляемость, слабость и снижение массы тела). Почти у всех пациентов с ИЛФ при аускультации прослушивается инспираторная крепитация в заднебазальных отделах легких (хрипы «Velcro», на ранних стадиях - негромкие, высокие по частоте, на поздних — грубые). Более половины пациентов имеют изменения концевых фаланг пальцев в виде барабанных палочек. У больных с далеко зашедшими изменениями могут присутствовать физикальные признаки легочной гипертензии и легочного сердца.¹⁶

«Необратимые ухудшения функции легких – основная причина фатального исхода при ИЛФ и при других фиброзирующих прогрессирующих интерстициальных заболеваниях легких. Поэтому важно как можно раньше диагностировать данные заболевания, что позволит выбрать правильную стратегию лечения и замедлить патологический процесс в легких», – рассказал Сергей Авдеев, д.м.н., профессор, чл.-корр. РАН, главный внештатный специалист пульмонолог Министерства здравоохранения РФ.

Отсутствие настороженности и недостаток знаний о ИЛФ среди врачей первичного звена приводит к тому, что от появления первых симптомов до постановки диагноза в среднем проходит 1-1,5 года. И это при заболевании стремительно прогрессирующем, оставляющем больному без должного лечения 2-3 года жизни.

Для ИЛФ характерен очень неблагоприятный прогноз: смертность от него выше, чем от многих форм онкологических заболеваний (рака молочной железы, рака простаты, некоторых форм лейкемии и лимфомы).

Диагностика

Без сомнения, для редких респираторных заболеваний проблема ранней диагностики чрезвычайно актуальна. Почти у каждого второго пациента болезнь определяется уже на поздней стадии, когда возможности терапии крайне ограничены. Постановка точного диагноза обычно требует от врача последовательного исключения других заболеваний. Наряду с традиционными методами диагностики пульмонологических заболеваний (анамнез жизни больного; анализы крови, мокроты; функциональные тесты; рентгенограмма легких; спирография; бодиплезмотографические исследования, бронхоскопический метод),^16-17 при подозрении на ИЛФ важное место отводится высокоразрешающей компьютерной томографии (ВРКТ) органов грудной клетки. При ИЛФ на ВРКТ представлен паттерн так называемой обычной интерстициальной пневмонии: наличие двусторонних ретикулярных затемнений в сочетании с тракционными бронхоэктазами/бронхиолоэктазами преимущественно в субплевральных отделах и субплевральные сотовые изменения.

Точность диагноза определяется клиническим, рентгенологическим и гистологическим совпадениями и завершается многопрофильным обсуждением специалистов, имеющих опыт диагностики интерстициальных заболеваний легких. Особенно в случаях, когда гистологические и рентгенологические признаки не совпадают.¹⁸

Лечение

Методы терапии ИЛФ весьма ограничены, хотя в последнее десятилетие существенно расширились и видоизменились. Ученые отказались от бытующего ранее представления о воспалительной природе заболевания и применения в качестве основной терапии ИЛФ глюкокортикостероидов (ГКС) и цитостатиков. В международных рекомендациях по диагностике и лечению пациентов с ИЛФ однозначно говорится, что потенциальный риск от назначения длительной терапии ГКС намного превышает их пользу.¹⁰ Как и «тройная терапия» (комбинация преднизолона, азатиоприна и N-ацетилцистеина). Исследование PANTHER-IPF показало, что она приводит к повышенному риску летальных исходов, госпитализаций и серьезных побочных эффектов у больных ИЛФ. Лечение азатиоприном также ассоциировалось c существенным увеличением риска летального исхода и других осложнений.^16,19

В настоящее время основу медикаментозного лечения ИЛФ составляют лекарственные средства с антифибротическими свойствами. К препаратам с доказанной антифибротической активностью при лечении ИЛФ относятся нинтеданиб и пирфенидон. Оба препарата замедляют прогрессирование ИЛФ по данным рандомизированных клинических исследований (РКИ) III фазы и в настоящее время рассматриваются как его стандартная терапия.¹⁶

Нинтеданиб

Появление этого инновационного препарата (тройного внутриклеточного ингибитора тирозинкиназ), подавляющего рост клеток и препятствующего образованию фиброзной ткани в легких (воздействия на патогенетические механизмы ИЛФ), стало реальным прорывом в терапии идиопатического легочного фиброза и новым этапом в изучении этой патологии.²⁰

Нинтеданиб – внутриклеточный ингибитор различных тирозинкиназ, воздействующих на рецепторы факторов роста, играющих важную роль в патогенезе ИЛФ: VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста), FGF (фактор роста фибробластов) и PDGF (фактор роста тромбоцитов). Их блокада ведет к подавлению нескольких профибротических сигнальных каскадов, включая пролиферацию, миграцию и дифференцировку фибробластов и секрецию компонентов экстрацеллюлярного матрикса.¹⁶

Клиническую эффективность нинтеданиба при ИЛФ подтвердили исследования. В РКИ III фазы INPULSIS-1 и INPULSIS-2 (n = 1066)¹⁹ было показано, что у больных ИЛФ нинтеданиб замедляет скорость снижения ФЖЕЛ, что означает замедление прогрессирования заболевания. Среднегодовая скорость снижения ФЖЕЛ в группе нинтеданиба составила 114,7 мл, а в группе плацебо – 239,9 мл (разница 125,2 мл, 95% доверительный интервал (ДИ) 77,7–172,8). При этом (результаты суммарного анализа исследований II и III фазы) терапия нинтеданибом приводит к удлинению времени до первого обострения ИЛФ (относительный риск (ОР) 0,53; 95% ДИ 0,34–0,83) и смерти от всех причин (ОР 0,7, 95% ДИ 0,46–1,08), в том числе смерти во время терапии (ОР 0,57, 95% ДИ 0,34–0,97; р = 0,03).^17,21А побочные эффекты, вызываемые приемом этого препарата (диарея, тошнота), умерены и обычно не приводят к прекращению приема ЛС.²²

Финансирование лечения орфанных заболеваний — очень высокозатратная статья в государственном бюджете, поскольку затраты на препараты для нескольких больных орфанным заболеванием могут превышать затраты на финансирование сразу целой популяции больных с более распространенной болезнью, например, онкологическими заболеваниями.¹

Немедикаментозная терапия

Среди методов немедикаментозной терапии, используемых при лечении больных ИЛФ – кислородная терапия (озонотерапия); легочная реабилитация (комплекс специальных дыхательных упражнений). Но самым эффективным (и кардинальным) методом лечения специалисты считают пересадку легкого (в зависимости от степени замещения соединительной тканью – одного или двух), так как рубцевание органа фиброзной тканью является необратимым процессом.¹⁶ Однако в силу ряда причин эта операция возможна всего у 5% пациентов, и, надо отметить, исход трансплантации при ИЛФ менее благоприятный, чем при других показаниях.

Да, методов излечения идиопатического легочного фиброза у человечества пока нет, но появились способы снизить скорость его развития, уменьшить одышку, позволить больному вести приемлемый образ жизни. Важно, чтобы лечение начиналось как можно раньше после постановки диагноза.

Еще одним важным инструментом в борьбе с ИЛФ стал регистр пациентов (создан Российским респираторным обществом при активном содействии компании «Берингер Ингельхайм»), позволяющий аккумулировать, систематизировать и обрабатывать информацию о каждом пациенте с диагнозом ИЛФ на каждом этапе его наблюдения в каждом регионе нашей страны. Он необходим не только для понимания эпидемиологии ИЛФ и внедрения единых стандартов диагностики, но и для облегчения доступа специалистов к новейшей информации по терапии заболевания, а также для планирования бюджета по реализации государственных программ борьбы с орфанными заболеваниями и обеспечения пациентов инновационными лекарственными препаратами.

Александр Чучалин, академик РАН: «Принято считать, что Россия всегда отстает от зарубежных достижений в области медицины. Однако можно с уверенностью сказать, что наша программа оказания помощи пациентам, страдающим редкими заболеваниями, – одна из наиболее эффективных в Европе».²³

К сожалению, сегодня нет способа полностью победить идиопатический легочный фиброз. Продолжительность жизни больных с этим заболеванием варьирует от нескольких месяцев до десятилетий. ИЛФ может неуклонно и быстро прогрессировать или протекать стабильно и длительно.

Современная инновационная терапия позволяет пациентам с этим диагнозом жить дольше и при этом сохранять удовлетворительное качество жизни. Медицинское сообщество сегодня имеет достаточную доказательную базу и положительный клинический опыт применения антифиброзного препарата нинтеданиб пациентам с ИЛФ, признанным одним из основных в медикаментозной терапии в международных и в российских рекомендациях. Его появление не только изменило подход к стратегии лечения пациентов, но и стало стимулом к повышению интереса к проблеме ИЗЛ.

Но во Всемирный день борьбы с орфанными заболеваниями, рассказывая о последних научных и технологических прорывах, о новых государственных программах поддержки больных с редкими заболеваниями, специалисты постоянно напоминают о необходимости врачебной настороженности и важности информирования общества об особенностях этой группы заболеваний. Лишь такой подход приведет к успехам не только в лечении, но и в ранней диагностике орфанных заболеваний.

1. Ягудина Р.И. Орфанные препараты — новая категория на фармрынке. http://www.rare-diseases.ru/medications/393-2014-11-26-21-48-57
2. Nguengang Wakap S. et al. Estimating cumulative point prevalence of rare diseases: analysis of the Orphanet database. European Journal of Human Genetics. 2020, 28, p. 165–173. https://www.nature.com/articles/s41431-019-0508-0
3. Редкие болезни в России, 2019, №14, с. 17. http://journal.rare-diseases.ru/files/rarus2019-14.pdf
4. Obrastzov W.P., Strazhesko N.D. Zur Kenntnis der Thrombose der Koronararterien des Herzens. Z Klin Med 1910, 71, 116-132.
5. Симптоматология и диагностика коронарного тромбоза. Труды Первого Российского съезда терапевтов. Тип. А.Е. Мамонтова, 1910, с. 26-43.
6. Crystal R.G., Gadek J.E., Ferrans V.J. et al. Interstitial lung disease: current concepts of pathogenesis, staging and therapy. Am J Med. 1981, 70, p. 542–68.
7. Hamm L., Rich A.R. Fulminanting diffuse interstitial fibrosis of the lung. Trans. Am. Clin. Climatol. Assoc. 1935, 51, p. 154-163.
8. Илькович М.М. Идиопатический фиброзирующий альвеолит. Диссеминированные процессы в легких / Под ред. Н.В. Путова. М., Медицина, 1984.
9. Авдеева О.Е., Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Идиопатический фиброзирующий альвеолит. РМЖ, №4 (от 17.02.). 1998. https://www.rmj.ru/articles/pulmonologiya/IDIOPATIChESKIY_FIBROZIRUYuSchIY_ALYVEOLIT/#ixzz6F5f5m8E6
10. Raghu G., Collard H.R., Egan J.J. et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011, 183 (6), p. 788-824. https://doi.org/10.1164/rccm.2009-040GL.
11. Raghu G., Rochwerg B., Zhang Y., Cuello Garcia C.A., Azuma A. et al. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline: Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Executive Summary An Update of the 2011 Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med 2015, 192, p. 3–19.
12. Travis W.D., Costabe U., Hansell D.M. and ATS/ERS Committee on Idiopathic Interstitial Pneumonias. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: update of the international multidisciplinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med. 2013, 188, p. 733–748.
13. Lee J.S., Song J.W., Wolters P.J. et al. Bronchoalveolar lavage pepsin in acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J. 2012, 39, p. 352–358.
14. Garcıa-Sancho Figueroa M.C., Carrillo G., Perez-Padilla R. et al. Risk factors for idiopathic pulmonary fi-brosis in a Mexican population. A case–control study. Respir Med. 2010, 104, p. 305–309.
15. Wolters P.J., Collard H.R., Jones K.D. Pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis. Annu Rev Pathol. 2014, 9, p. 157-179.
16. Чучалин А.Г., Авдеев С.Н., Айсанов З.Р. и др. Диагностика и лечение идиопатического легочного фиброза. Федеральные клинические рекомендации. Пульмонология. Т. 26, № 4, 2016, с. 399–419.
17. Авдеев С.Н., Трушенко Н.В. Антифибротическая терапия идиопатического легочного фиброза: соотношение эффективности и безопасности. Медицинский Совет. 2018;(15):131-136. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2018-15-131-136
18. Ryu J.H., Moua T., Daniels C.E. et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: Evolving concepts. Mayo Clin. Proc. 2014, vol. 89, p. 1130–1142.
19. Raghu G., Anstrom K.J., King T.E. Jr., Lasky J.A., Martinez F.J. Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network. Prednisone, azathioprine, and N-acetylcysteine for pulmonary fbrosis. N Engl J Med. 2012, 366 (21), p. 1968–1977.
20. Терпигорев С.А. Актуальные подходы в терапии идиопатического легочного фиброза. https://medvestnik.ru/content/medarticles/Aktualnye-podhody-v-terapii-idiopaticheskogo-legochnogo-fibroza.html
21. Richeldi L., Costabel U., Selman M. et al. Efficacy of a tyrosine kinase inhibitor in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2011, 365, p. 1079-1087.
22. Авдеев С.Н. Идиопатический легочный фиброз. Пульмонология. 25 (5), 2015, с. 600-612.
23. https://www.clinvest.ru/jour/announcement/view/5235#