Может ли болезнь Альцгеймера быть диабетом 3-го типа

О чем идет речь?

Согласно доминирующей теории, болезнь Альцгеймера развивается из-за накопления в мозге агрегатов белка бета-амилоида. На них нацелены и одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) США препараты для терапии заболевания. Однако бета-амилоид не смог полностью объяснить патогенез, и появились другие гипотезы, основанные на корреляции гипергликемии с риском деменции.

Поводом для активного обсуждения послужило недавнее исследование шведских ученых: они обнаружили, что при сахарном диабете 2-го типа могут возникать проблемы с выведением того самого белка бета-амилоида – в итоге он накапливается в мозге, нарушает работу нейронов и выступает причиной развития болезни Альцгеймера.

В исследовании приняли участие люди с диабетом 2-го типа и здоровые добровольцы. У них измерили концентрацию в крови бета-амилоидов, а также фермента, разрушающего эти белки. На втором этапе участникам из обеих групп на протяжении четырех часов вводили глюкозу и получили у обеих групп были схожие показатели этого углевода в организме. Однако вскоре у контрольной группы уровень бета-амилоидов резко снизился, а уровень фермента, разрушающего амилоиды, повысился. У людей с диабетом 2-го типа аналогичных изменений не произошло – уровень бета-амилоидов оставался высоким, а уровень фермента, расщепляющего эти белки, не повысился. На основании этих данных ученые предположили, что организм диабетиков не обладает такой же способностью к выведению бета-амилоидов, как у здоровых людей: именно это может повышать риск развития нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера.

Не новинка

Исследование не стало неожиданным – связь между диабетом и болезнью Альцгеймера (БА) ученые подтверждали и до этого, а сам термин «диабет 3-го типа» еще в 2005 году предложил американский ученый Эрик Стин. Он впервые обнаружил, что у диабета и болезни Альцгеймера есть общие молекулярные механизмы: в мозге людей с БА снижено производство инсулина, инсулиноподобных факторов роста (ИФР) и белка IRS1, участвующего в передаче сигналов от инсулиновых рецепторов. Это подтверждалось и другими исследованиями – как до, так и после этой работы.

Дальнейшие исследования показали, что главный генетический фактор риска БА, ген APOE4, нарушает работу сигнальных путей, связанных с инсулином, в мозге. Это приводит к инсулинорезистентности мозга, и его клетки теряют нормальную способность к использованию глюкозы. В эксперименте на мышах было обнаружено, что APOE4 способствует когнитивным нарушениям у животных с инсулинорезистентностью, вызванной высокожировой диетой. 

Были подтверждающие исследования и в наблюдательных группах. Анализ 2021 года показал, что госпитализация из-за гипо- или гипергликемии при диабете 1-го типа была связана с удвоением риска деменции. Люди, которые перенесли оба этих состояния, страдали деменцией в шесть раз чаще.

А недавний анализ 40 тыс. МРТ-снимков мозга (данные получены из UK Biobank) подтвердил, что сахарный диабет связан с БА и атрофией областей мозга высокого порядка. Другими наиболее значимыми модифицируемыми факторами риска оказались загрязнение воздуха и потребление алкоголя.

Что меняется в тактике лечения?

Существует параллелизм в развитии сахарного диабета и БА, который во многом объясняется нарушением функции инсулина, рассказала «МВ» невролог сети «Клиника Фомина» Ольга Яковлева. По ее словам, уменьшение с возрастом в мозге концентрации этого гормона и количества рецепторов к нему частично объясняет возрастную когнитивную дисфункцию. «Например, было показано, что активация инсулиновых рецепторов приводит к усилению когнитивных и прежде всего мнестических функций. Также нарушение работы инсулина происходит и при болезни Паркинсона», — пояснила врач.

С этой позицией согласны и другие специалисты: связь между сахарным диабетом и БА существует. При этом они отмечают, что пока рекомендации для врачей по ведению пациентов с сахарным диабетом остаются прежними – особых указаний по скринингу деменции среди людей с гипергликемией нет, хотя внимательное отношение врача к их когнитивным функциям может позволить выявить болезнь Альцгеймера на ранней стадии.

«Основное, на что мы делаем акцент – это поддержание целевого уровня гликемии и липидного профиля, это база для профилактики осложнений диабета, в том числе связанных с ним когнитивных нарушений. Проблема в том, что пациенты с сахарным диабетом редко проходят скрининг на когнитивные нарушения и реже лечат деменцию», — пояснила «МВ» врач-эндокринолог клиники DocMed Мария Елесина.

Такой подход уже имеет научную базу: в проведенном в Гонконге исследовании было доказано, что усиленный контроль снижал риск деменции на 28% больше, чем обычная терапия.

Небольшие пилотные исследования показывают, что интраназальное введение инсулина и изменение рациона питания также могут смягчить легкие когнитивные нарушения, рассказала «МВ» невролог клиники Docmed Амина Киндарова. Также ученые проверяют, можно ли уменьшить нейровоспаление воздействием на рецепторы ГПП-1, тем самым улучшив использование энергии мозгом и снизив риск болезни Альцгеймера. Недавние работы показывают, что семаглутид защищал животных с моделями болезней Паркинсона и Альцгеймера и даже уменьшал накопление бета-амилоида. «Но пока что утверждать ничего нельзя. Научное сообщество признает сахарный диабет только фактором риска болезни Альцгеймера и сосудистой деменции, но приравнивать их нельзя», — пояснила Киндарова.

«Гипотеза о диабете 3-го типа не имеет сейчас большого значения для клинической практики. Другие аспекты нейродегенерации важнее. Однако эти данные не бесполезны: они позволяют давать индивидуальные рекомендации по снижению рисков. Конечно, правильное питание и ограничение сахара и насыщенных жиров в пище, приверженность средиземноморской диете снижают риск болезни Альцгеймера, поэтому они рекомендуются всем пациентам. Если у человека уже имеется сахарный диабет, важно его контролировать и учитывать возможный риск нейродегенерации», — добавила Яковлева.

Что дальше?

Нарушения работы инсулина могут быть лишь частью общей картины мультифакторного заболевания. Считать их первопричиной деменции рано, как и приравнивать БА к «диабету мозга».

Ранее поспешные выводы могли завести исследователей в ловушку амилоидной гипотезы. Агрегаты бета-амилоида считались первопричиной симптомов БА. Однако недавние данные показали, что у многих людей с высоким содержанием амилоидных бляшек не развивается деменция. Более того, высокий уровень нормальной (растворимой) формы бета-амилоида может быть необходим для работы мозга.

Сейчас в «уравнении» болезни Альцгеймера присутствуют не только агрегаты бета-амилоида, но и нейрофибриллярные клубки тау-белка, нейровоспаление, нарушение транспортировки холестерина, запоры, расстройства слуха и зрения и даже гингивит. В нескольких работах было показано, что в мозге умерших от БА людей присутствуют бактерии Porphyromonas gingivalis, которые вызывают инфекции десен. А в экспериментах эти микробы ускоряли развитие когнитивных нарушений у мышей с моделью болезни Альцгеймера. Возможно, в будущем деменцию объявят гингивитом мозга?