Александр Лила: врач с пациентом против болезни — это всегда лучше, чем пациент с болезнью против врача

Про сенипрутуг

– Давайте начнем с сенипрутуга и болезни Бехтерева и в первую очередь разберемся с терминологией. Ведь термин «болезнь Бехтерева» не используют в международной классификации.

– Да, говоря о болезни Бехтерева, мы подразумеваем анкилозирующий спондилит и его рентгенологическую форму – аксиальный спондилоартрит. Но помимо поражения позвоночника, при этом заболевании развиваются и периферические симптомы – поражаются суставы, чаще крупные (коленные, тазобедренные), нередко развиваются дактилиты, то есть осевое поражение пальцев в виде «сосискообразной» дефигурации, энтезиты (воспаление в месте прикрепления связки к кости). Кроме того, могут встречаться увеиты и воспалительные заболевания кишечника.

– Какие методы лечения существуют?

– Для лечения болезни Бехтерева используется ряд препаратов – от нестероидных противовоспалительных, сульфасалазина и метотрексата до инновационных генно-инженерных биологических препаратов. В первую очередь это ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа. Их применяют с 2000-х годов, сегодня насчитывается пять препаратов из этой группы. Также эффективны ингибиторы янус-киназ и блокаторы интерлейкина-17, среди которых и препараты отечественного производства. При выборе инновационной терапии мы исходим из «портрета» пациента.

– Чем от этих препаратов отличается сенипрутуг?

– Совершенно другим механизмом действия. На основании многолетних научных исследований нашим коллегам – ректору РНИМУ им. Н.И. Пирогова академику РАН Сергею Лукьянову и его группе исследователей удалось установить, что у HLA-27 позитивных пациентов анкилозирующим спондилоартритом есть особый репертуар Т–клеточного рецептора TRBV9, который характерен только для этой болезни. Совместно с компанией «Биокад» ученые создали антитело, которое блокирует, уничтожает эти Т-лимфоциты, в результате чего у многих больных развивается ремиссия или значительное клиническое улучшение.

Но в реальной жизни все сложнее. К сожалению, практически для всех генно-инженерных биологических препаратов установленная эффективность составляет в среднем 65–70%. То есть у 30–35% пациентов необходимого эффекта при назначении препарата достичь не удается.

– Каким пациентам назначают сенипрутуг?

– Сегодня только «наивным» пациентам, то есть тем, которые раньше не получали генно-инженерную биологическую терапию. Но в будущем, думаю, после проведения дополнительных клинических исследований, сенипрутуг может назначаться и в качестве препарата второй и последующих линий терапии анкилозирующего спондилоартрита.

– Что происходит у тех пациентов, для которых этот препарат эффективен?

– Цель лечения любого воспалительного артрита – это достижение ремиссии или низкой активности заболевания. Под ремиссией мы подразумеваем отсутствие клинических проявлений и нормализацию лабораторных показателей. Однако при болезни Бехтерева бывает так, что пациента ничего не беспокоит, анализы крови нормальные, но через два-три года при контрольной рентгенографии позвоночника наблюдаются признаки прогрессирования различной степени.

– То есть нельзя сказать, что это панацея?

– Нет, панацеей это точно назвать нельзя. Но мы же ориентируемся еще и на качество жизни пациента. Если у человека ничего не болит, а до этого он не мог ни вставать, ни ходить, то это уже очень значительный прогресс.

Лечение любого ревматического заболевания – это тяжелый труд, и одной инъекции или таблетки тут недостаточно. Помимо лекарственных препаратов необходимы ежедневные занятия лечебной физкультурой, а это не все хотят выполнять. На фоне применения медикаментозной терапии мы стараемся добиться ремиссии, чтобы исчезли клинические проявления. А вот для сохранения хорошей функциональной активности обязательно необходимы ежедневные занятия лечебной физкультурой.

– Можно ли назвать сенипрутуг новым стандартом лечения аксиального спондилоартрита?

– Стандартом, может, пока нет, так как на сегодняшний день препарат зарегистрирован по фаст-треку, на основании результатов исследования II фазы. Она сейчас только заканчивается, а параллельно идет III фаза клинических испытаний. При этом сенипрутуг уже разрешен к применению в нашей стране. Но то, что он уникальный, единственный в мире, – это действительно так.

Вообще при исследовании таких высокотехнологичных лекарственных препаратов время играет очень большую роль. Бывает так, что лекарство уже зарегистрировано, а потом появляются сведения о побочных эффектах. Например, по ингибиторам янус-киназ только через некоторое время после регистрации появилась информация, что эти препараты необходимо назначать с осторожностью людям старше 65 лет из-за возможности развития сердечно-сосудистых побочных эффектов.

– Известно ли уже о каких-то побочных эффектах, связанных с использованием сенипрутуга?

– Могу сказать об особенностях назначения препарата. Так, при первом введении сенипрутуга у ряда пациентов наблюдалось значительное (иногда до 41 град.) повышение температуры тела в результате одномоментной «гибели» большого количество клеток. С учетом этого были прописаны мероприятия по премедикации – пациенту накануне инфузии препарата назначаются определенные лекарства, которые предотвращают такие «прыжки» температуры. Не всегда удается предотвратить их полностью, бывает, что лихорадка все же возникает, но она не достигает таких критических цифр.

Но при последующих инфузиях сенипрутуга (через 3 и 6 месяцев) таких реакций уже нет, это касается только первого введения, которое обязательно проводится в стационаре. На сегодняшний день для начала лечения пациент должен посетить один из созданных центров, два из которых находятся в Москве и по одному – в Санкт-Петербурге и Новосибирске.

– Сколько пациентов уже получили препарат?

– С начала клинических исследований уже более 300 человек.

– Какова стоимость такого лечения?

– Упаковка препарата стоит несколько дороже, чем упаковка других лекарств для лечения болезни Бехтерева. Однако стоимость на год лечения, думаю, будет сравнима, так как, согласно существующей схеме, в первый год терапии требуется три введения, а во второй и последующие – всего две инфузии (один раз в 6 месяцев). На сегодняшний день все больные обеспечиваются такой терапией бесплатно.

– А есть пациенты, которые уже получили хотя бы три дозы препарата?

– Да, конечно, это те, кто принимал участие в исследовании II фазы. И среди них есть достигшие полной клинико-лабораторной ремиссии.

Про системную склеродемию

– Давайте поговорим о лечении других ревматических заболеваний. В этом году Минздрав РФ одобрил новое показание для препарата дивозилимаб, который исходно применяли для лечения рассеянного склероза. Теперь он официально входит в клинические рекомендации по лечению системной склеродермии.

– Да, дивозилимаб – пока единственный генно-инженерный биологический препарат, который официально зарегистрирован для лечения системной склеродермии.

– Чем он отличается от других лекарственных средств, нацеленных на В-клетки, например, от ритуксимаба?

– Ритуксимаб давно используется и в мире, и в нашей стране, но он официально одобрен для применения только при ревматоидном артрите, системных васкулитах, пузырчатке и лимфопролиферативных заболеваниях. При других нозологиях он применяется офф-лейбл.

Как мы уже обсуждали, клиническая эффективность практически всех генно-инженерных биологических препаратов при ревматических заболеваниях составляет порядка 65–70%. То есть целому ряду пациентов требуются другие препараты, часто с иным механизмом действия. Я не могу сказать, что между ритуксимабом и дивозилимабом колоссальная разница, но бывает так, что один препарат или не эффективен, или оказывает побочное действие, а при назначении другого средства из этой же группы необходимый эффект достигается. Поэтому появление нового анти-В-клеточного препарата крайне важно.

Кстати, уже зарегистрирован анти-CD20 препарат второго поколения, обинутузимаб, для лечения системной красной волчанки и волчаночного нефрита.

– А у каких именно пациентов с системной склеродермией используется дивозилимаб?

– Его назначают при активной склеродермии. У этого заболевания разные клинические формы, но жизненный прогноз во многом зависит от прогрессирования поражения легких. И вот как раз дивозилимаб продемонстрировал свою эффективность в отношении снижения кожного фиброза и стабилизации функции легких.

Ритуксимаб тоже применяется при этих вариантах системной склеродермии, но положительно то, что появилась возможность выбора на случай его недостаточной неэффективности и непереносимости.

Про новые разработки

– Помимо разработки новых биологических агентов, какие есть еще направления и перспективы в лечении ревматических заболеваний?

– При лечении ревматологических заболеваний врачи нередко сталкиваются с ситуацией, когда имеющиеся препараты не эффективны. Недавно появился и новый термин – difficult-to-treat, то есть трудно поддающийся лечению вариант заболевания. Это может быть и ревматоидный артрит, и псориатический артрит, и системная красная волчанка. Конечно, в этих ситуациях требуется что-то новое, более эффективное, чем то, что традиционно используется.

Например, при ревматоидном артрите рассматривается возможность применения биспецифических антител, которые уже используются при онкогематологических заболеваниях, в частности, остром лейкозе. Речь о препаратах, которые одновременно блокируют CD19-рецепторы на B-лимфоцитах и CD3 на Т-лимфоцитах. Они связываются через линкер, происходит активация Т-клеток, продукция лизинов и разрушение гиперактивных В-лимфоцитов. Этот метод продемонстрировал хорошую эффективность как раз у пациентов с трудно поддающимся лечению ревматоидным артритом.

При системной красной волчанке целая серия исследований уже подтвердила эффективность CAR-T–терапии, которая в последние годы используется в онкологии и онкогематологии. Это целый технологический процесс: у пациента производится забор лимфоцитов и их модификация с помощью вирусного вектора с целью экспрессии Т-клетками химерных рецепторов, и такие CAR-T-клетки после их реинфузии в организм больного способны эффективно истощать гиперактивные В-лимфоциты, что приводит к устранению продукции аутоантител и развитию ремиссии системной красной волчанки.

– В России уже проводится такая терапия?

– Мы сейчас финализируем общий протокол со специалистами из НМИЦ гематологии и со следующего года начинаем клиническое исследование по применению этого метода у пациентов с системной красной волчанкой, системным склерозом, дерматополимиозитом и системными васкулитами. Имеющиеся данные, опубликованные исследователями из Германии и США, показали, что применение CAR-T-терапии при резистентных формах системной красной волчанки позволяет добиться ремиссии заболевания, в том числе и безлекарственной, длительностью более двух лет (ограничено сроком наблюдения).

Среди ревматических заболеваний особое место занимает остеоартрит – то, что мы раньше называли артрозом. Оно вроде бы простое, легко диагностируется, а вот лечение его крайне сложное. У этой патологии множество различных вариантов (фенотипов), в связи с чем существующие традиционные методы лечения недостаточно эффективны. Обсуждается возможность репозиционирования лекарств, например, если известно, что препарат эффективен, например, при ревматоидном артрите, то его можно попытаться использовать при воспалительном фенотипе остеоартрита. Мы провели ряд клинических исследований, которые показали, что назначение одного из базисных противоревматических препаратов было эффективно у пациентов с эрозивным остеоартритом мелких суставов кистей. Но проблема в том, что это заболевание пока не указано в инструкции по применению данного препарата.

Сегодня мы также тесно сотрудничаем с НМИЦ акушерства, гинекологии и перинаталогии им. В.И. Кулакова, ученые которого уже длительное время исследуют и используют в клинической практике стволовые клетки. В последние годы появились данные об эффективности применения при остеоартрите коленного сустава экзосом, которые представляют собой наночастицы, содержащиеся в стволовых и мезенхимальных клетках, а также в клетках пуповинной крови. Их иммобилизация и введение в сустав приводит к уменьшению болевого синдрома и замедлению прогрессирования артроза.

Это новые терапевтические методы, которые требуют проведения дальнейших клинических исследований.

– То есть это достаточно долгая история?

– Да, процедура длительная.

Вместе с тем, когда мы говорим о новых лекарственных препаратах и методах терапии, необходимо принимать во внимание, что эффект лечения всегда зависит от трех составляющих – врач, пациент и болезнь. И когда пациент объединяется с врачом против болезни – это всегда лучше и успешнее, чем когда пациент вместе с болезнью выступает против врача. Я имею в виду то, что называют compliance – приверженность пациентов к четкому выполнению врачебных рекомендаций.

Терапевтическая стратегия, которая сегодня реализована в ревматологической практике, получила название treat-to-target, то есть лечение до цели. Целью терапии является достижение ремиссии или низкой активности заболевания, которая предполагает проведение обязательных контрольных осмотров пациентов в определенные промежутки времени. Это необходимо для констатации достигнутого эффекта, его ускользания (обострение заболевания) или неэффективности лечения, что влечет за собой смену терапии (переключение препаратов).

Плюс к этому необходим контроль веса, потому что при избыточной массе тела, ожирении, наличии метаболического синдрома чаще развиваются кардиоваскулярные осложнения. Также необходимо избавиться от вредных привычек (бросить курить), контролировать уровень сахара, холестерина в крови, артериальное давление, так как многие лекарственные средства, например нестероидные противовоспалительные препараты, могут вызывать его повышение.

Важное значение для улучшения качества жизни пациентов при ревматических заболеваниях придается физической активности. Исследования показали, что мышцы продуцируют большое количество различных биологически активных веществ, цитокинов, которые оказывают противовоспалительный эффект.

Про перспективы

– А в понимании этиологии и патогенеза ревматологических заболеваний появилось что-то новое?

– Среди более чем 140 ревматических заболеваний этиология (причина болезни) установлена только для трех из них – это острая ревматическая лихорадка (то, что мы раньше называли ревматизмом), реактивные артриты и болезнь Лайма. Основное внимание сконцентрировано на изучении патогенеза – механизма развития аутоиммунной патологии. В частности, Нобелевская премия по физиологии и медицине этого года была присуждена трем ученым за открытие роли Т-регуляторных клеток в поддержании иммунологической толерантности организма.

Сейчас одно из актуальных направлений исследований – изучение престадий иммуновоспалительных ревматических заболеваний, в частности, системной красной волчанки, ревматоидного артрита и других. Основное внимание сосредоточено на предикторах, факторах риска их развития, возможностях прогнозирования.

Есть ряд работ, посвященных изучению стратегии «перехвата» ревматических заболеваний, например превентивного назначения лечения с целью предотвращения развития псориатического артрита у пациентов, страдающих псориазом. Тут, конечно, необходимо накопление и анализ больших данных, так как у конкретного человека заболевание может и не развиться, а «перелечивание» недопустимо.

– А при разработке новых препаратов помогает искусственный интеллект?

– Конечно, он помогает в поиске новых эффективных молекул и при репозиционировании лекарственных средств.

Как пример репозиционирования можно привести пандемию COVID-19. Большинство препаратов, которые применяли для лечения цитокинового шторма при ковиде, были разработаны для лечения ревматоидного артрита. Это и преднизолон, и ингибиторы интерлейкина-6, и ингибиторы янус-киназ, своевременное применение которых спасло миллионы жизней.

– Раз уж мы вспомнили о COVID-19, как пандемия повлияла на развитие аутоиммунных заболеваний?

– В ряде публикаций на основании анализа больших когорт пациентов было показано, что после перенесенной коронавирусной инфекции частота развития ревматоидного артрита, системной красной волчанки, других аутоиммунных заболеваний повысилась. Кроме того, в анализах крови у многих реконвалесцентов фиксируется появление множества аутоантител без каких-либо клинических симптомов.

Что такое антитела? Это реакция иммунной системы на внедренный агент – вирусный, бактериальный, биологический, химический. Это значит, что отреагировало не только первое звено иммунной системы, но и второе, гуморальное, звено, то есть Т-лимфоциты считали информацию с дендритных клеток и макрофагов, передали ее на В-клетки, и В-клетки начали продуцировать антитела.

Они могут вырабатываться в небольших количествах, могут быть не патогенными. Но вот, к примеру, антинуклеарный фактор – это важный диагностический маркер системной красной волчанки. И уровень таких антител после COVID-19 может повышаться. Но это еще не значит, что у человека развилось это заболевание.

– У таких пациентов проводится какая-то профилактика?

– Такие пациенты должны находиться под наблюдением врача. В ряде случаев диагностируем «неполную» системную красную волчанку, когда пациент не соответствует общепринятым критериям заболевания. Может назначаться фармакотерапия с оценкой состояния через 3–6 месяцев, и в зависимости от клинических симптомов и лабораторных тестов принимается окончательное решение.

Поэтому и динамическое наблюдение за такими пациентами, и диспансеризация населения имеет крайне важное значение.