Анемия при злокачественных новообразованиях

В медицинской литературе не нашел применения термин «раковая анемия». Чаще всего анемию рассматривают как один из симптомов заболевания или как осложнение лечения без выделения в самостоятельную нозологическую единицу. Подобная механистическая интерпретация снижения концентрации гемоглобина в крови ведет к недопониманию глубоких дальнейших последствий для физического, социального и психологического состояния онкологического больного. Насколько специфична анемия при онкологическом заболевании, каковы ее последствия и степень влияния на эффективность проводимого лечения? Это лишь часть вопросов, на которые важно иметь ответы.

Характерная особенность — многофакторность патогенеза

Анемия — синдром, патологическое состояние организма, развившееся в результате заболевания и нередко углубляющееся в процессе химиотерапии. При этом регистрируется снижение уровня Hb крови ниже физиологической нормы (<12 г/дл). При злокачественном процессе, помимо анемии, вызванной такими причинами, как кровотечение, гемолиз, поражение костного мозга, гиперспленизм, дефицит кофакторов гемопоэза, развивается анемия хронического заболевания.

Противоопухолевое лечение также влияет на количество эритроцитов в крови. Основными патогенетическими факторами, снижающими уровень гемоглобина, являются миелосупрессия и блокирование выработки эритропоэтина, продуцируемого интерстициальными клетками коркового слоя почек.

Таким образом, анемия злокачественного заболевания (АЗН) может быть определена как сложный симптомокомплекс, синдром, патологическое состояние, развивающееся при злокачественном процессе вследствие болезни и лекарственного лечения. Снижение уровня гемоглобина ниже физиологической нормы влияет на качество жизни пациента, прогноз жизни и течения заболевания и, вероятно, на эффективность специфического лечения.

Характерной особенностью АЗН является многофакторность патогенеза. Отчетливо выделяются следующие механизмы: угнетение эритропоэза, сокращение продолжительности жизни эритроцитов, нарушение обмена железа.

АЗН относится к гипорегенераторным анемиям с относительно уменьшенным числом ретикулоцитов, не соответствующим степени анемии. Имеются различия между анемиями различных типов АЗН по их тяжести, процентам микро- и макроцитарных форм. В большинстве случаев, однако, АЗН — это гипорегенераторная анемия с низким числом ретикулоцитов (ретикулоцитопения), с величинами гемоглобина между 80 г/л и 100 г/л. Средний объем эритроцита и концентрация клеточного гемоглобина в пределах нормы.

Большинство проявлений - из-за анемической гипоксии

Патофизиология хронической анемии при ЗН включает интенсивное взаимодей­ствие между популяцией опухолевых клеток и иммунной системой, что приводит к активации макрофагов и повышенной экспрессии различных цитокинов. Все характерные патофизиологические черты АЗН (уменьшение периода жизни эритроцитов, уменьшенная реутилизация железа костным мозгом, неадекватная продукция эритропоэтина /ЭПО/ и супрессия эритроидных предшественников) являются результатом активации иммунной и воспалительной систем злокачественными клетками.

Как правило, пациенты с анемией отмечают проявления, обусловленные развитием анемической гипоксии. При легких формах это может быть слабость, быстрая утомляемость, общее недомогание, а также снижение концентрации внимания. Люди с более выраженной анемией могут жаловаться на одышку при незначительной или умеренной нагрузке, сердцебиение, головную боль, шум в ушах, могут также встречаться нарушения сна, аппетита, снижение либидо. При тяжелой анемии или при наличии сопутствующей патологии возможно развитие сердечной недостаточности.

Часто встречаемым диагностически важным симптомом умеренной или выраженной анемии является бледность (кожных покровов, видимых слизистых и ногтевых лож). Также ценное значение имеют такие симптомы, как усиление сердечного толчка и сердечных тонов, появление функциональных систолических шумов при аускультации сердца.

Кроме общих симптомов, непосредственно связанных с развитием гипоксии, при анемии могут быть и другие проявления в зависимости от этиологии и патогенеза. Например, развитие неврологической симптоматики при сопутствующем дефиците витамина B12, желтуха — при гемолитическом компоненте.

Дефициту железа при АЗН свойственны так называемые сидеропенические симптомы: выраженные изменения кожи, ногтей, волос, которые не встречаются при других видах анемий, мышечная слабость, не соответ­ствующая глубине анемии, извращения вкуса (патофагия) и запаха (патоосмия). У больных часто наблюдаются сухость и трещины кожи на руках и ногах, ангулярный стоматит.

Полный клинический анализ крови необходим

Следует обратить внимание на необходимость при первичном исследовании проводить полный клинический анализ крови, включающий определение количества гемо­глобина, подсчет числа эритроцитов и ретикулоцитов, цветового показателя и показателя гематокрита, а также количества лейкоцитов, тромбоцитов, лейкоцитарной формулы и СОЭ. Существующая в поликлинике практика исследования только трех показателей (гемоглобин, лейкоциты, СОЭ) не только не информативна, но и вредна, так как может привести к ошибочным заключениям. Фрагментарные исследования крови допустимы только при динамическом наблюдении за результатами терапии.

При установлении характера и причин развития анемий важен синдромный подход, включающий оценку числа лейкоцитов, тромбоцитов, лейкоцитарной формулы и величины СОЭ. При обнаружении, например, признаков, типичных для миело- и лимфо­пролиферативных заболеваний, как острых, так и хронических, трактовка генеза анемии не представит особых трудностей. Если при анемии имеются преходящая лейкемоидная реакция типа нейтрофильного лейкоцитоза и тромбоцитоза, это может помочь в диагностике острой постгеморрагической анемии, а выявление наряду с анемией лейкопении и тромбоцитопении сразу вызывает обоснованное подозрение на аплазию кроветворения или В12-дефицитную анемию. Столь же велико и диагностическое значение величины СОЭ при анемиях.

С помощью определения цветового показателя и разделения анемий на гипо-, нормо- и гиперхромные возможно ограничить круг диагностических поисков. Так, при обнаружении гипохромных анемий следует предполагать хроническую железодефицитную анемию, или сидеробластную, а при обнаружении гиперхромных анемий ожидаются В12- или фолиево-дефицитные анемии и т.д. Необходимо, однако, отметить, что при современном инструментальном подсчете числа эритроцитов возможны ошибки в определении цветового показателя, дезориентирующие врача: и железодефицитные, и В12-дефицитные анемии нередко оказываются нормохромными.

В этой связи большое значение приобретает изучение врачом-лаборантом морфологии эритроцитов и ее описание в анализе крови. По факту обнаружения гипохромии и микроцитоза эритроцитов может быть диагностирован дефицит железа, а по обнаружению макроцитоза, мегалоцитоза, гиперхромии эритроцитов, колец Кебота, базофильной пунктуации — дефицит витамина В12.

Основное лечение донорскими эритроцитами

Основой лечения выраженных анемий при хронических заболеваниях остается заместительная терапия донорскими эритроцитами. Следует подчеркнуть крайне негативное отношение к гемотрансфузиям при анемии хронических заболеваний: каждая гемотрансфузия требует отдельного обоснования — резкое снижение уровня гемоглобина, нарастание гипоксии, сосудистые реакции и т.д. Нельзя шаблонно назначать переливания эритроцитов «в плановом порядке». Кроме опасности вирусного инфицирования, повторные гемотрансфузии сопровождаются гемосидерозом, угнетают, по принципу обратной связи, собственный эритропоэз.

В некоторой степени гемотрансфузиям противопоставляется терапия рекомбинантным эритропоэтином (рч-ЭПО). Во всяком случае, если встает вопрос о гемотрансфузиях при этом виде анемий, необходимо обсуждать и терапию эритропоэтином. Впервые эритропоэтин был выделен и воспроизведен в 1977 г. М.I. Yake. Применение его рекомбинантной формы в качестве средства терапии анемии при хронической почечной недостаточности было разрешено лишь в 1987 г., хотя начало экспериментального применения в клинике относится к 1985 году (J.W. Eschabach). С 1990  г. эритропоэтин применяется для лечения ВИЧ-инфицированных больных, а с 1993 г. — для терапии анемии у больных с онкологической патологией.

Это пример патогенетического лечения, восполняющего дефицит эндогенного гематогормона. На рынке лекарств уже несколько лет доступны эпрекс, неорекормон, эритро-стим. Активно исследуется новый стимулятор эритропоэза — дарбопоэтин.

Показанием для ЭПО-терапии пациента с АЗН следует считать уровень гемоглобина меньше 100 г/л, и почти всегда требуется лечение рч-ЭПО, если уровень гемоглобина меньше 80 г/л. Вначале нужно дифференцировать другие возможные причины анемии. В ситуации, когда число ретикулоцитов повышено, следует иметь в виду гемолитический процесс или острую кровопотерю как возможные причины. Если число ретикулоцитов неадекватно степени анемии (т.е. меньше, чем 3—5%), нужно иметь в виду алиментарную недостаточность (железо, витамин В12 или фолаты).

Если симптомы анемии выражены и мы заключили, что анемия является следствием низкой продукции эритроцитов и обусловлена или самой болезнью, или миелосупрессивной терапией, или обеими причинами, то должна быть предписана соответствующая терапия. В этой связи мы должны обсудить «про» и «контра» ЭПО-терапии.

Трансфузия обеспечивает более быстрый паллиатив симптомов анемии, но с некоторыми неудобствами для пациента и определенным риском острой или хронической реакции или переноса инфекции. С другой стороны, ЭПО-терапия свободна от факторов риска, удобна для пациента, который сам может сделать себе дома инъекцию, хотя эффект более медленный по сравнению с гемотрансфузией.

Заблуждение, весьма распространенное

К сожалению, большинство врачей привыкли считать неизбежным развитие легкой или умеренной анемии у онкологических больных. Считается, что снижение уровня Hb до 10 г/дл и даже до 8 г/дл не приносит значимого вреда пациенту.

Насколько ошибочна подобная точка зрения, показали исследования взаимосвязи качества жизни и анемии, при этом своевременная и адекватная коррекция анемии значимо улучшала благополучие пациентов. Показано достоверное влияние коррекции анемии на эффективность химиотерапии, в том числе и в сочетании с лучевым лечением. Результаты проспективных и ретроспективных исследований, проведенных за последнее десятилетие, убедительно свидетельствуют, что проблема анемии, ее значение для больного явно недооценены. Внедрение в клиническую практику ряда новых цитостатиков, активное использование агрессивных режимов лечения, включая одновременную химио- и лучевую терапию (например, при локализованном мелкоклеточном раке легкого), использование высоких доз интерферонов и интерлейкинов позволяет повысить эффективность лечения злокачественного заболевания. Но интенсификация лечения ухудшает качество жизни пациентов и требует активной поддерживающей терапии, одной из составляющих которой является своевременная коррекция анемии с применением современных препаратов — стимуляторов эритропоэза.