Ксеникал®

Лекарственный препарат

Международное непатентованное наименование

Орлистат

Лекарственная форма

Капсулы

Состав

Одна капсула содержит:

• активное вещество: орлистат 120 мг (в виде пеллет* 240 мг);
  • состав пеллет: орлистат 120 мг, целлюлоза микрокристаллическая – 93.60 мг, карбок- симетилкрахмал натрия (примогель) – 7.20 мг, повидон К-30 – 12.00 мг, натрия лаурил- сульфат - 7.20 мг;
• вспомогательные вещества: тальк 0.24 мг;
• состав оболочки капсулы: желатин, индигокармин, титана диоксид.

Описание

Твердые желатиновые капсулы №1, непрозрачные, бирюзового цвета. На корпусе капсулы имеется надпись «XENICAL 120», на крышечке – «ROCHE», черного цвета. Содержимое капсул – пеллеты белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Ингибитор липаз ЖКТ

Код АТХ

[A08AB01]

Фармакологические свойства

Ксеникал® – мощный, специфический и обратимый ингибитор желудочно-кишечных липаз, обладающий продолжительным действием. Его терапевтическое действие осуществляется в просвете желудка и тонкого кишечника и заключается в образовании ковалентной связи с активным сериновым участком желудочной и панкреатической липаз. Инактивированный фермент при этом теряет способность расщеплять жиры пищи, поступающие в форме триглицеридов, на всасывающиеся свободные жирные кислоты и моноглицериды. Поскольку нерасщепленные триглицериды не всасываются, возникающее вследствие этого уменьшение поступления калорий в организм приводит к уменьшению массы тела. Таким образом, терапевтическое действие препарата осуществляется без всасывания в системный кровоток.

Судя по результатам содержания жира в кале, действие орлистата начинается через 24-48 часов после приема. После отмены препарата содержание жира в кале через 48-72 часа обычно возвращается к уровню, имевшему место до начала терапии.

Эффективность

Пациенты с ожирением

В клинических исследованиях у пациентов, принимающих орлистат, наблюдалась большая потеря массы тела по сравнению с пациентами, находящимися на диетотерапии. Снижение массы тела начиналось уже в течение первых 2-х недель после начала лечения и продолжалось от 6 до 12 месяцев даже у пациентов с отрицательным ответом на диетотерапию. На протяжении 2-х лет наблюдалось статистически значимое улучшение профиля метаболических факторов риска, сопутствующих ожирению. Кроме того, по сравнению с приемом плацебо отмечалось значительное уменьшение количества жира в организме.

Орлистат эффективен в отношении предотвращения повторной прибавки массы тела. Повторный набор массы тела, не более 25% от потерянного, наблюдался примерно у половины пациентов, а у половины из этих пациентов повторного набора массы тела не наблюдалось или даже отмечалось дальнейшее его снижение.

Пациенты с ожирением и сахарным диабетом 2 типа

В клинических исследованиях длительностью от 6 месяцев до 1 года у пациентов с избыточной массой тела или ожирением и сахарным диабетом 2 типа, принимающих орлистат, наблюдалась большая потеря массы тела по сравнению с пациентами, проходившими лечение только диетотерапией. Потеря массы тела происходила в основном за счет уменьшения количества жира в организме. Следует отметить, что до начала исследования, несмотря на прием гипогликемических средств, у пациентов часто отмечался недостаточный контроль гликемии. Однако при проведении терапии орлистатом наблюдалось статистически и клинически значимое улучшение контроля гликемии. Кроме того, на фоне терапии орлистатом наблюдалось снижение доз гипогликемических средств, концентрации инсулина, а также уменьшение инсулинорезистентности.

Уменьшение риска развития сахарного диабета 2 типа у пациентов с ожирением

В 4-х летнем клиническом исследовании было показано, что орлистат значительно снижает риск развития сахарного диабета 2-го типа (примерно на 37% по сравнению с плацебо). Степень уменьшения риска была даже более значительной у пациентов с исходным нарушением толерантности к глюкозе (приблизительно на 45%). В группе терапии орлистатом отмечалась более значительная потеря массы тела по сравнению с группой плацебо. Поддержание массы тела на новом уровне наблюдалось в течение всего периода исследования. Более того, по сравнению с плацебо у пациентов, получавших терапию орлистатом, наблюдалось значительное улучшение профиля метаболических факторов риска.

Пубертатное ожирение

В клиническом исследовании длительностью 1 год у подростков с ожирением, при приеме орлистата наблюдалось уменьшение индекса массы тела по сравнению с группой плацебо, где отмечалось даже увеличение индекса массы тела. Кроме того, у пациентов группы ор- листата отмечалось уменьшение жировой массы, а также окружности талии и бедер по сравнению с группой плацебо. Также у пациентов, получавших терапию орлистатом, отмечалось значительное снижение диастолического артериального давления по сравнению с группой плацебо.

Фармакокинетика

Всасывание

У добровольцев с нормальной массой тела и ожирением системное воздействие препарата минимально. После однократного перорального приема препарата в дозе 360 мг неизме- ненный орлистат в плазме определить не удалось, что означает, что его концентрации находятся ниже уровня 5 нг/мл.

В целом, после приема терапевтических доз выявить неизмененный орлистат в плазме удавалось лишь в редких случаях, при этом концентрации его были крайне малы (<10 нг/мл или 0.02 мкмоль). Признаки кумуляции отсутствовали, что подтверждает, что вса- сывание препарата минимально.

Распределение

Объем распределения определить нельзя, поскольку препарат очень плохо всасывается. In vitro орлистат более чем на 99% связывается с белками плазмы (в основном с липопроте- нами и альбумином). В минимальных количествах орлистат может проникать в эритроци- ты.

Метаболизм

Судя по данным, полученным в эксперименте на животных, метаболизм орлистата осу- ществляется главным образом в стенке кишечника. В исследовании у лиц с ожирением установлено, что примерно 42% от той минимальной фракции препарата, которая подвер- гается системному всасыванию, приходится на два основных метаболита – М1 (четырех- членное гидролизированное лактоновое кольцо) и МЗ (М1 с отщепленным остатком №- формллейцина).

Молекулы М1 и МЗ имеют открытое В-лактонное кольцо и крайне слабо ингибируют ли- пазу (соответственно, в 1000 и 2500 раз слабее, чем орлистат). С учетом такой низкой ин- гибирующей активности и низких плазменных концентраций (в среднем, 26 нг/мл и 108 нг/мл, соответственно) после приема терапевтических доз, эти метаболиты рассматрива- ются как фармакологически неактивные.

Выведение

Исследования у лиц с нормальной и избыточной массой тела показали, что основным пу- тем элиминации является выведение невсосавшегося препарата с калом. С калом выводи- лось около 97% принятой дозы препарата, причем 83% – в виде неизмененного орлистата. Совокупная почечная экскреция всех субстанций, структурно связанных с орлистатом, составляет менее 2% принятой дозы. Время до полной элиминации препарата из организ- ма (с калом и мочой) равняется 3-5 дням. Соотношение путей выведения орлистата у доб- ровольцев с нормальной и избыточной массой тела оказалось одинаковым. Как орлистат, так и метаболиты М1 и М3, могут подвергаться экскреции с желчью.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Плазменные концентрации орлистата и его метаболитов (М1 и М3) у детей не отличаются от таковых у взрослых при сравнении одинаковых доз препарата. Суточная экскреция жи- ра с калом составила 27% от приема с пищей при терапии орлистатом и 7% при приеме плацебо.

Доклинические данные по безопасности

Согласно доклиническим данным, дополнительных рисков для пациентов, касающихся профиля безопасности, токсичности, генотоксичности, канцерогенности и репродуктив- ной токсичности, выявлено не было. В исследованиях на животных также не было выяв- лено тератогенного эффекта. В связи с отсутствием тератогенного эффекта у животных, маловероятно его выявление у людей.

Показания к применению

Длительная терапия пациентов с ожирением (индекс массы тела (ИМТ) ≥30 кг/м²) или па- циентов с избыточной массой тела (ИМТ 228 кг/м²), имеющих ассоциированные с ожире- нием факторы риска, в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой.

В комбинации с гипогликемическими препаратами (метформин, производные сульфонил- мочевины и/или инсулин) и/или умеренно гипокалорийной диетой у пациентов с сахар- ным диабетом 2 типа с избыточной массой тела или ожирением.

Противопоказания к применению

• Синдром хронической мальабсорбции, холестаз, повышенная чувствительность к препа- рату или любым другим компонентам, содержащимся в капсуле.
• Детский возраст до 12 лет.
• Беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью

Сопутствующая терапия циклоспорином, сопутствующая терапия варфарином или други- ми пероральными антикоагулянтами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарствен- ными средствами»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

В исследованиях репродуктивной токсичности на животных тератогенного и эмбриоток- сического эффекта препарата не наблюдалось. В отсутствие тератогенного эффекта у жи- вотных ожидать подобного эффекта у человека не следует. Однако из-за отсутствия кли- нических данных Ксеникал® не следует назначать беременным.

Неизвестно, проникает ли орлистат в грудное молоко, поэтому его применение в период грудного вскармливания противопоказано.

Способ применения и дозы

Длительная терапия пациентов с ожирением или пациентов с избыточной массой тела, имеющих ассоциированные с ожирением факторы риска, в сочетании с умеренно гипо- калорийной диетой:

• у взрослых и детей старше 12 лет рекомендованная доза орлистата составляет одну кап- сулу 120 мг с каждым основным приемом пищи (непосредственно до еды, во время еды или не позднее чем через 1 час после еды).

В комбинации с гипогликемическими препаратами (метформин, производные сульфонил- мочевины и/или инсулин) и/или умеренно гипокалорийной диетой у пациентов с сахар- ным диабетом 2 типа с избыточной массой тела или ожирением:

• у взрослых рекомендованная доза орлистата составляет одну капсулу 120 мг с каждым основным приемом пищи (непосредственно до еды, во время еды или не позднее чем че- рез 1 час после еды).

Если прием пищи пропускают или если пища не содержит жира, то прием препарата Ксе- никал® также можно пропустить.

Препарат следует принимать в сочетании со сбалансированной, умеренно гипокалорийной диетой, содержащей не более 30% калоража в виде жиров. Суточное потребление жиров, углеводов и белков необходимо распределять на три основные приема.

Увеличение дозы орлистата свыше рекомендованной (120 мг 3 раза в сутки) не приводит к усилению его терапевтического эффекта.

Эффективность и безопасность препарата Ксеникал® у пациентов с нарушением функции печени и/или почек, а также у пациентов пожилого и детского возраста (младше 12 лет) не исследовались.

Передозировка

В клинических исследованиях у лиц с нормальной массой тела и пациентов с ожирением прием разовых доз 800 мг или многократный прием препарата по 400 мг 3 раза в сутки в течение 15 дней не сопровождался появлением существенных нежелательных явлений. Кроме того, у пациентов с ожирением есть опыт применения орлистата по 240 мг 3 раза в сутки в течение 6 месяцев, что не сопровождалось достоверным увеличением частоты не- желательных явлений.

В случаях передозировки препарата Ксеникал® сообщалось либо об отсутствии нежела- тельных явлений, либо нежелательные явления не отличались от тех, которые наблюда- ются при приеме препарата в терапевтических дозах.

В случае выраженной передозировки препарата Ксеникал® рекомендуется наблюдать па- циента в течение 24 часов. По данным исследований у человека и животных, любые си- стемные эффекты, которые можно было бы связать с липазоингибирующими свойствами орлистата, должны быть быстро обратимы.

Побочное действие

Данные клинических исследований

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень ча- сто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000), включая отдельные случаи.

Побочные реакции на орлистат возникали главным образом со стороны желудочно- кишечного тракта и были обусловлены фармакологическим действием препарата, препят- ствующего всасыванию жиров пищи. Частота развития нежелательных явлений уменьша- лась при длительном использовании орлистата.

Указанные ниже нежелательные явления возникали с частотой >2% и инцидентностью ≥1% по сравнению с плацебо.

• Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто – грипп.
• Нарушения со стороны обмена веществ: очень часто – гипогликемия*.
• Нарушения психики: часто – тревога.
• Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – головная боль.
• Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – инфекция верхних дыхательных путей; часто – инфекция нижних дыхатель- ных путей.
• Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – боли или диском- форт в животе, маслянистые выделения из прямой кишки, выделение газов с некоторым количеством отделяемого, императивные позывы на дефекацию, стеаторея, метеоризм, жидкий стул, учащение дефекации; часто – боли или дискомфорт в прямой кишке, «мяг- кий» стул, недержание кала, поражение зубов, поражение десен, вздутие живота*.
• Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – инфекции мочевыводящих путей.
• Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто – нерегулярные мен- струации.
• Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто – слабость.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа характер и частота нежелательных явлений бы- ли сопоставимы с таковыми у лиц без сахарного диабета с избыточной массой тела и ожи- рением.

• Единственными новыми побочными явлениями у пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2 типа были гипогликемические состояния (очень часто) и вздутие живота (ча- сто), возникавшие с частотой >2% и инцидентностью ≥1% по сравнению с плацебо.

Частота нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта увеличивается при повыше- нии содержания жира в питании. Пациентов следует информировать о возможности воз- никновения побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта и обучить, как

устранять их путем лучшего соблюдения диеты, особенно в отношении количества со- держащегося в ней жира. Применение диеты с низким содержанием жира уменьшает ве- роятность побочных действий со стороны желудочно-кишечного тракта и тем самым по- могает пациентам контролировать и регулировать потребление жиров.

Как правило, указанные побочные реакции являются слабо выраженными и транзиторны- ми. Они возникали на ранних этапах лечения (в первые 3 месяца), причем у большинства пациентов было не более одного эпизода таких реакций.

В 4-х летнем клиническом исследовании общий профиль безопасности не отличался от та- кового, полученного в 1 и 2-летних исследованиях. При этом общая частота возникно- вения нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта ежегодно умень- шалась на протяжении 4-х летнего периода приема препарата.

Постмаркетинговое наблюдение

Перечисленные ниже нежелательные явления выявлены при спонтанных пострегистраци- онных сообщениях, частота развития неизвестна.

• Нарушения со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, главными клиническими симптомами которых были зуд, сыпь, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм и анафилаксия.
• Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: ректальное кровотечение, дивер- тикулит, панкреатит.
• Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: холелитиаз, отдельные, воз- можно серьезные, случаи поражения печени, приводящие к ее трансплантации или ле- тальному исходу.
• Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: буллезная сыпь.
• Нарушения со стороны почек и мочевыводящего тракта: оксалатная нефропатия, которая иногда может приводить к развитию почечной недостаточности.
• Лабораторные нарушения: повышение активности «печеночных» трансаминаз и щелоч- ной фосфатазы, снижение концентрации протромбина, увеличение значений международ- ного нормализованного отношения (МНО) и случаи несбалансированной терапии антико- агулянтами, что приводило к изменению гемостатических параметров (см. раздел «Взаи- модействие с другими лекарственными средствами»).

При одновременном приеме орлистата и противоэпилептических препаратов наблюдались случаи развития судорог (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными сред- ствами»).

Зарегистрированы случаи развития гипероксалурии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При одновременном применении орлистата и циклоспорина отмечалось снижение кон- центрации циклоспорина в плазме крови, что может привести к снижению иммуносупрес- сивной эффективности циклоспорина. Таким образом, сопутствующее применение орли- стата и циклоспорина не рекомендуется. Тем не менее, если такое сопутствующее приме- нение является необходимым, рекомендуется проводить более частый контроль концен- трации циклоспорина в плазме крови как при одновременном применении его с орлиста- том, так и после прекращения применения орлистата. Концентрацию циклоспорина в плазме крови следует контролировать до ее стабилизации. При одновременном приеме с препаратом Ксеникал® отмечалось уменьшение всасывания витаминов D, Е и бета- каротина. Если рекомендованы поливитамины, их следует принимать не менее чем через 2 часа после приема препарата Ксеникал® или перед сном.

При пероральном назначении амиодарона во время терапии препаратом Ксеникал® отме- чалось снижение системной экспозиции амиодарона и дезэтиламиодарона (на 25-30%), однако в связи со сложной фармакокинетикой амиодарона, клиническая значимость этого явления не ясна. Добавление препарата Ксеникал® к длительной терапии амиодароном возможно приведет к снижению терапевтического эффекта амиодарона (исследований не проводилось).

Следует избегать одновременного приема препарата Ксеникал® и акарбозы из-за отсут- ствия данных фармакокинетических исследований.

При одновременном приеме орлистата и противоэпилептических препаратов наблюдались случаи развития судорог. Причинно-следственная связь между развитием судорог и тера- пией орлистатом не установлена. Тем не менее, следует мониторировать состояние паци- ентов на предмет возможных изменений в частоте и/или тяжести судорожного синдрома.

По данным клинических исследований отсутствует взаимодействие орлистата с амит- риптилином, аторвастатином, бигуанидами, дигоксином, фибратами, флуоксетином, ло- зартаном, фенитоином, пероральными контрацептивами, фентермином, правастатином, нифедипином ГИТС (гастроинтестинальная терапевтическая система) и нифедипином с медленным высвобождением, сибутрамином или этанолом.

Однако при одновременном применении орлистата и варфарина или других антикоагу- лянтов может наблюдаться снижение концентрации протромбина и повышение показате- ля МНО, что может привести к изменению гемостатических показателей.

Необходимо мониторировать показатели МНО при сопутствующей терапии варфарином или другими пероральными антикоагулянтами.

Отмечались редкие случаи развития гипотиреоза и/или нарушения его контроля. Меха- низм развития данного явления неизвестен, но может быть обусловлен снижением всасы- вания йодированной соли и/или левотироксина натрия.

Отмечались случаи снижения эффективности антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ (вируса иммунодефицита человека), антидепрессантов и нейролептиков (включая препараты лития), совпадающие с началом применения орлистата у ранее компенсиро- ванных пациентов. Терапию орлистатом следует начинать только после тщательной оцен- ки ее возможного влияния на таких пациентов.

Орлистат способен опосредованно снижать эффективность пероральных контрацептивов, что в отдельных случаях может привести к незапланированной беременности. Рекоменду- ется применять дополнительный метод контрацепции также в случае развития тяжелой диареи.

Особые указания

Применение препарата Ксеникал® должно быть прекращено, если после 12 недель тера- пии масса тела снизилась менее чем на 5% по сравнению с начальной массой тела.

Клинические исследования выявили меньшее снижение массы тела у пациентов с сахар- ным диабетом 2 типа, получающих орлистат, по сравнению с пациентами без сахарного диабета, получающими орлистат.

Ксеникал® эффективен в плане длительного контроля массы тела (снижение массы тела и ее поддержание на новом уровне, предотвращение повторной прибавки массы тела). Ле- чение препаратом Ксеникал® приводит к улучшению профиля факторов риска и заболева- ний, сопутствующих ожирению, включая гиперхолестеринемию, сахарный диабет 2 типа, нарушение толерантности к глюкозе, гиперинсулинемию, артериальную гипертензию, и к уменьшению количества висцерального жира.

При применении в комбинации с такими гипогликемическими препаратами, как метфор- мин, производные сульфонилмочевины и/или инсулин у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с избыточной массой тела (индекс массы тела (ИМТ) ≥28 кг/м²) или ожирением (ИМТ ≥30 кг/м²), Ксеникал® в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой дает допол- нительное улучшение компенсации углеводного обмена.

В клинических исследованиях у большинства пациентов концентрации витаминов А, D, Е, К и бета-каротина в ходе четырех лет терапии орлистатом оставались в пределах нормы. Для обеспечения адекватного поступления всех питательных веществ можно назначить поливитамины.

Пациент должен получать сбалансированную, умеренно гипокалорийную диету, содер- жащую не более 30% калоража в виде жиров. Рекомендуется питание, богатое фруктами и овощами. Суточное потребление жиров, углеводов и белков необходимо распределять на три основные приема.

При применении орлистата наблюдались случаи ректального кровотечения. При появле- нии тяжелых и/или стойких симптомов кровотечения необходимо провести дополнитель- ное обследование.

Вероятность побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта может увеличи- ваться, если Ксеникал® принимают на фоне питания, богатого жирами (например, 2000 ккал/сутки, из них более 30% в виде жиров, что равняется примерно 67 г жира). Суточное потребление жиров должно быть распределено на три основных приема. Если Ксеникал® принимают с пищей, очень богатой жиром, вероятность желудочно-кишечных реакций увеличивается.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа уменьшение массы тела при лечении препара- том Ксеникал® сопровождается улучшением компенсации углеводного обмена, что может позволить или потребовать снижения дозы гипогликемических препаратов (например, производных сульфонилмочевины).

Необходимо мониторировать коагуляционные параметры (например, показатели МНО) при сопутствующей терапии пероральными антикоагулянтами.

В случае развития тяжелой диареи при применении орлистата, женщинам, использующим пероральные контрацептивы, необходимо применять дополнительные меры контрацеп- ции.

При применении орлистата отмечались редкие случаи развития гипотиреоза и/или нару- шения его контроля. Механизм развития данного явления неизвестен, но может быть обу- словлен снижением всасывания йодированной соли и/или левотироксина натрия.

Орлистат потенциально способен снижать всасывание антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ и снижать эффективность антиретровирусной терапии. Перед началом тера- пии орлистатом необходимо тщательно оценить соотношение пользы/риска у таких паци- ентов.

При применении орлистата возможно развитие оксалатной нефропатии, которая иногда может приводить к развитию почечной недостаточности. Увеличение риска отмечается у пациентов с хронической почечной недостаточностью и/или дегидратацией.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Препарат Ксеникал® не влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска и упаковка

• Капсулы 120 мг
  • По 21 штуке в блистер из ПВХ/AL/ПВДХ.
  • По 1, 2 или 4 блистера вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пач- ку.

Срок годности

3 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

• Хранить при температуре не выше 25°С, в оригинальной упаковке.
• Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Владелец Регистрационного удостоверения

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария
F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland

Производитель

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария
F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland

Рош С.п.А., Италия
Roche S.p.A., Via Morelli 2, 20090 Segrate, Milano, Italy

Претензии потребителей направлять по адресу Представительства Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.:
107031, Россия, г. Москва, Трубная площадь, д. 2
тел. (495) 229 2999, факс (495) 229 79 99

В случае упаковки на ЗАО «Радуга Продакшн» претензии потребителей направлять по адресу:
197229, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. 3-я Конная Лахта, д. 48, корп. 7
тел. (812) 324-31-86, факс (812) 324-31-87
e-mail: info@raduga-production.ru