ТЕНОФ® 300

ИНСТРУКЦИЯ

ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Торговое наименование: ТЕНОФ® 300.
Международное непатентованное или группировочное наименование: тенофовир.
Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

• действующее вещество: тенофовира дизопроксила фумарат – 300,00 мг (в пересчете на тенофовира дизопроксил 245,00 мг);
• вспомогательные вещества: кроскармеллоза натрия – 40,00 мг, лактозы моногидрат – 153,66 мг, целлюлоза микрокристаллическая МКЦ-102 – 133,34 мг, крахмал прежелатинизированный – 33,33 мг, магния стеарат – 6,67 мг;
• оболочка: Опадрай II светло-голубой Y-30-10671-А (гипромеллоза – 28,0%, титана диоксид – 22,51%, лактозы моногидрат – 40,0%, триацетин – 8,0%, лак алюминиевый на основе красителя индигокармин – 1,49%) – 32,00 мг.

Описание

Таблетки двояковыпуклые, треугольной формы с закругленными концами, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, с гравировкой «Н» с одной стороны и «123» с другой стороны. На поперечном разрезе два слоя: ядро белого или почти белого цвета и оболочка голубого цвета.

Фармакотерапевтическая группа: противовирусное средство.
Код АТХ: J05AF07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Тенофовира дизопроксила фумарат – это фумаратная соль пролекарства тенофовира дизопроксила. Тенофовира дизопроксил всасывается и преобразуется в активное вещество тенофовир, которое является аналогом нуклеозид монофосфата (нуклеотида). Затем тенофовир преобразуется в активный метаболит, тенофовира дифосфат, который является облигатным терминатором цепи, с помощью конструктивно экспрессированных клеточных ферментов. Тенофовира дифосфат имеет внутриклеточный период полувыведения 10 часов в активированных мононуклеарных клетках периферической крови и 50 часов в состоянии покоя. Тенофовира дифосфат ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 и полимеразу вируса гепатита В (ВГВ) путем конкуренции за прямое связывание с активным участком фермента с природным субстратом дезоксирибонуклеотида и обрывом цепи ДНК после встраивания в нее. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и γ. В анализах in vitro тенофовир при концентрациях до 300 мкмоль/л также показал отсутствие влияния на синтез митохондриальной ДНК или на продукцию молочной кислоты.

Активность против ВИЧ

Активность против ВИЧ in vitro

Концентрация тенофовира, необходимая для 50% ингибирования (EC50 – 50% эффективная концентрация) лабораторного штамма ВИЧ-1 дикого типа, составляет 1–6 мкмоль/л в линии лимфоидных клеток и 1,1 мкмоль/л – против первичных изолятов ВИЧ-1 подтипа В в мононуклеарных клетках периферической крови. Тенофовир также активен против ВИЧ-1 подтипов А, С, D, E, F, G и О. а также против ВИЧBaL в первичных моноцитах/макрофагах. Тенофовир также проявляет активность in vitro против ВИЧ-2 с 50% эффективной концентрацией EC50 в 4,9 мкмоль/л в клетках линии МТ-4.

Резистентность ВИЧ

Штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к тенофовиру и мутацией K65R в гене обратной транскриптазы были выделены in vitro и у некоторых пациентов. Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, у которых обнаружены штаммы с мутацией K65R (см. раздел «Особые указания»). Кроме того, под воздействием тенофовира происходит селекция штаммов с заменой К70Е в гене обратной транскриптазы ВИЧ-1, что приводит к незначительному снижению чувствительности к тенофовиру.

Активность против ВГВ

Активность против ВГВ in vitro

Антивирусную активность тенофовира против ВГВ in vitro оценивали на клеточной линии HepG2 2.2.15. Значения EC50 для тенофовира находились в пределах от 0,14 до 1,5 мкмоль/л, а значения CC50 (50% цитотоксичная концентрация) превышали 100 мкмоль/л.

Резистентность ВГВ

Не было обнаружено мутаций в полимеразе ВГВ, связанных с резистентностью к тенофовира дизопроксила фумарату. В клеточных моделях варианты ВГВ, экспрессирующие замещения rtV173L, rtL180M и rtM204I/V, связанные с резистентностью к ламивудину и телбивудину, продемонстрировали чувствительность к тенофовиру в 0,7–3,4 раза превышающую чувствительность вируса дикого типа.
Штаммы ВГВ, экспрессирующие замещения rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V и rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавиру, продемонстрировали чувствительность к тенофовиру в 0,6–6,9 раза большую, чем вирус дикого типа. Штаммы ВГВ, экспрессирующие замещения rtA181V и rtN236T, связанные с устойчивостью к адефовиру, продемонстрировали чувствительность к тенофовиру в 2,9–10 раз большую, чем вирус дикого типа. Вирусы, содержащие замену rtA181T, оставались чувствительными к тенофовиру, величины EC50 были в 1,5 раза больше, чем у вируса дикого типа.

Фармакокинетика

Тенофовира дизопроксила фумарат – это растворимый в воде эфир пролекарства, который быстро преобразуется in vivo в тенофовир и формальдегид.
Тенофовир преобразуется внутриклеточно в тенофовира монофосфат и активный компонент – тенофовира дифосфат.

Всасывание

После приема внутрь ВИЧ-инфицированными пациентами тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается и преобразуется в тенофовир. Прием многократных доз тенофовира дизопроксила фумарата с пищей ВИЧ-инфицированными пациентами приводило к средним (коэффициент вариации, % [CV, %]) значениям для тенофовира Cmax, AUC и Cmin 326 (36,6%) нг/мл, 3324 (41,2%) нг×ч/мл и 64,4 (39,4%) нг/мл, соответственно. Максимальные концентрации тенофовира наблюдаются в сыворотке крови в пределах 1 часа после приема натощак и в пределах 2 часов при его приеме с пищей. При приеме тенофовира дизопроксила фумарата пациентами натощак биодоступность составляла приблизительно 25%. Прием тенофовира дизопроксила фумарата с богатой жирами пищей повышал биодоступность, при этом значение AUC тенофовира увеличивалось приблизительно на 40%, а Cmax – приблизительно на 14%. После первой дозы тенофовира дизопроксила фумарата, полученной после приема богатой жирами пищи, медианное значение Cmax в сыворотке было в диапазоне значений от 213 до 375 нг/мл. Однако, прием тенофовира дизопроксила фумарата с низкокалорийной пищей не оказывает существенного влияния на фармакокинетику тенофовира.
Показатели фармакокинетики тенофовира не зависели от дозы тенофовира дизопроксила фумарата в диапазоне от 75 до 600 мг и не изменялись при повторном введении при любом уровне доз.

Распределение

После внутривенного применения равновесная концентрация распределения тенофовира оценивалась, приблизительно, в 800 мл/кг. После приема тенофовира дизопроксила фумарата внутрь, тенофовир распределяется во многие ткани, при этом наибольшие концентрации наблюдаются в почках, печени и в эпителии кишечника в разных его участках (доклинические исследования). In vitro связывание тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2%, соответственно, в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. Более того, при концентрациях, существен-
но превышающих (примерно в 300 раз) те, что наблюдаются in vivo, тенофовир не инги-
бировал in vitro лекарственный метаболизм, опосредованный какой-либо из основных
изоформ CYP450 человека, участвующих в биотрансформации (CYP3A4, CYP2D6,
CYP2C9, CYP2E1 или CYP1A1/2). Тенофовира дизопроксила фумарат при концентрации
100 мкмоль/л не оказывал влияния ни на одну из изоформ CYP450 за исключением
CYP1A1/2, где наблюдалось небольшое (6%), но статистически значимое снижение ме-
таболизма субстрата CYP1A1/2. На основании этой информации можно сделать вывод о ма-
лой вероятности возникновения клинически значимых взаимодействий между тенофовира
дизопроксила фумаратом и лекарственными средствами, метаболизм которых опосредо-
ван CYP450.

Выведение

Тенофовир выводится главным образом почками, как путем фильтрации, так и активной
канальцевой транспортной системой, при этом после внутривенного введения приблизи-
тельно 70–80% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общий клиренс оценивался
приблизительно в 230 мл/ч/кг (приблизительно 300 мл/мин). Почечный клиренс оценивал-
ся приблизительно в 160 мл/ч/кг (около 210 мл/мин), что превышает скорость клубочко-
вой фильтрации. Это указывает на то, что секреция канальцами является важной частью
выведения тенофовира. После приема внутрь окончательный период полувыведения те-
нофовира составляет от 12 до 18 часов.
Исследованиями было установлено, что активная канальцевая транспортная система сек-
реции включает поглощение тенофовира проксимальными клетками канальцев посред-
ством органических анионных транспортеров человека (hOAT) 1 и 3, и выведение его в
мочу с помощью белка-маркера мультилекарственной резистентности 4 (MRP 4).

Линейность – нелинейность

Данные о фармакокинетике тенофовира не зависели от дозы тенофовира дизопроксила
фумарата в диапазоне от 75 до 600 мг и не проявляли признаков при повторном введении при лю-
бом уровне доз.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети

ВИЧ-1

Фармакокинетические параметры тенофовира в равновесном состоянии оценивались у 8 детей (возраст от 12 до 18 лет) с массой тела ≥ 35 кг, инфицированных ВИЧ-1. Средние (± SD) значения Cmax и AUCtau составляли 0,38 ± 0,13 мкг/мл и 3,39 ± 1,22 мкг×ч/мл, соответственно. Экспозиция тенофовира, которая была достигнута у детей, получавших суточные дозы 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата внутрь, соответствовала экспозициям, которые были достигнуты у взрослых, получавших разовые суточные дозы 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата.

Хронический гепатит В

Равновесная экспозиция тенофовира у детей (возраст от 12 до 18 лет), инфицированных вирусом гепатита В, которые получали суточную дозу 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата внутрь соответствовала экспозициям, которые были достигнуты у взрослых, получавших разовые суточные дозы 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата.

У детей младше 12 лет или у детей с нарушением функции почек исследования фармако-
кинетики 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата не проводились.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика тенофовира у пожилых пациентов (старше 65 лет) не изучалась.

Пол

Ограниченные данные по фармакокинетике тенофовира у женщин указывают на отсут-
ствие существенной зависимости от пола.

Paca

Не проводилось специфических исследований фармакокинетики у различных этнических
групп.

Пациенты с нарушением функции почек

Параметры фармакокинетики тенофовира определялись после введения разовой дозы
300 мг тенофовира дизопроксила фумарата 40 взрослым пациентам, не имеющим инфек-
ции ВИЧ и ВГВ с нарушением функции почек различной степени, которые определялись
соответственно исходному значению клиренса креатинина (КК) (функция почек не нару-
шена, если КК > 80 мл/мин; легкое нарушение если КК составляет 50–79 мл/мин; уме-
ренно выраженное нарушение – при КК 30–49 мл/мин и тяжелое нарушение – при КК 10-
29 мл/мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя (% CV)
экспозиция тенофовира увеличилась с 2185 (12%) нг×ч/мл у лиц с КК > 80 мл/мин до, со-
ответственно, 3064 (30%) нг×ч/мл, 6009 (42%) нг×ч/мл и 15985 (45%) нг×ч/мл у пациен-
тов с легким, средним и тяжелым нарушением функции почек. Ожидается, что увеличение
интервала между введением препарата приведет к более высоким пиковым концентраци-
ям в плазме крови и меньшим уровням Cmin у пациентов с нарушением функции почек по
сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Клиническое значение
этого неизвестно.
У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК < 10 мл/мин), кото-
рым был необходим гемодиализ, концентрации тенофовира между диализами значительно
увеличивались в течение 48 часов, достигая среднего значения Cmax 1032 нг/мл и среднего
значения AUC0–48h 42 857 нг×ч/мл.
Рекомендуется, чтобы интервал между приемами 300 мг тенофовира дизопроксила фума-
рата был изменен у взрослых пациентов с КК < 50 мл/мин или у пациентов с терминаль-
ной стадией почечной недостаточности и нуждающихся в диализе.
Фармакокинетика тенофовира у пациентов с КК < 10 мл/мин без гемодиализа и у пациен-
тов с терминальной стадией почечной недостаточности, контроль состояния которых
осуществляется путем перитонеального или других форм диализа, не исследовалась.
Исследования фармакокинетики тенофовира у детей с почечной недостаточностью не
проводились. Данные для предоставления рекомендаций по режиму дозирования отсут-
ствуют.

Пациенты с нарушением функции печени

Разовая доза 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата принималась пациентами, не ин-
фицированными ВИЧ и ВГВ, с нарушением функции печени различной степени, опреде-
ляемым по классификации Чайлд-Пью. У пациентов с нарушением функции печени суще-
ственных изменений параметров фармакокинетики тенофовира не отмечалось, что пред-
полагает отсутствие необходимости в коррекции дозы. Средние (% CV) значения Cmax и
AUC0–∞ тенофовира составляли 223 (34,8%) нг/мл и 2050 (50,8%) нг×ч/мл, соответствен-
но, у лиц без нарушения функции печени, 289 (46,0%) нг/мл и 2310 (43,5%) нг×ч/мл у лиц
с умеренным нарушением функции печени, 305 (24,8%) нг/мл, и 2740 (44,0%) нг×ч/мл у
лиц с тяжелым нарушением функции печени.

Внутриклеточная фармакокинетика

Было обнаружено, что в неделящихся мононуклеарных клетках периферической крови
человека (МКПК) период полувыведения тенофовира дифосфата составляет примерно
50 часов, тогда как в МКПК, стимулированных фитогемагглютинином, – примерно 10 ча-
сов.

Показания к применению

Инфекция ВИЧ-1

• Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых в комбинации с другими антиретровирусными пре-
  паратами.
• Лечение ВИЧ-1 инфекции у детей в возрасте от 12 до 18 лет с наличием резистентности к
  нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы или токсичности, исключающей
  возможность использования антиретровирусных препаратов первой линии.

Гепатит В

• Лечение хронического гепатита В у взрослых с:
  • компенсированным заболеванием печени, признаками активной репликации виру-
    са, постоянной повышенной активностью в сыворотке крови аланинаминотрансферазы
    (АЛТ) и гистологически подтвержденным активным воспалительным процессом и/или
    фиброзом;
  • доказанным наличием резистентности ВГВ к ламивудину (см. раздел «Побочное
    действие»);
  • декомпенсированным заболеванием печени (см. разделы «Побочное действие» и
    «Особые указания»).
• Лечение хронического гепатита В у детей в возрасте от 12 до 18 лет с:
  • компенсированным заболеванием печени с признаками активного воспалительного
    процесса и активной репликации вируса, что подтверждается постоянной повышенной
    активностью АЛТ в сыворотке крови и гистологически подтвержденным активным воспа-
    лительным процессом и/или фиброзом (см. разделы «Побочное действие» и «Особые ука-
    зания»).

Противопоказания

• Гиперчувствительность к тенофовиру или к любому другому компоненту препарата.
• Детский возраст до 12 лет и масса тела < 35 кг (эффективность и безопасность не установ-
  лены).
• Дети в возрасте от 12 до 18 лет с нарушением функции почек (отсутствуют рекомендации
  по режиму дозирования).
• Пациенты, которые не находятся на гемодиализе и имеют клиренс креатинина <
  10 мл/мин.
• Период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период
  грудного вскармливания»).
• Одновременный прием с другими препаратами, содержащими тенофовира дизопроксила
  фумарат или тенофовира алафенамид (см. разделы «Взаимодействие с другими лекар-
  ственными средствами» и «Особые указания»).
• Одновременный прием с адефовиром (см. разделы «Взаимодействие с другими лекар-
  ственными средствами» и «Особые указания»).
• Редко встречающаяся наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы лопа-
  рей или глюкозо-галактозная мальабсорбция (т.к. препарат содержит лактозы моногид-
  рат).

С осторожностью

• у пациентов с сахарным диабетом;
• у пожилых пациентов (в возрасте старше 65 лет);
• у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Особые указания»);
• совместный прием с другими лекарственными препаратами, обладающими нефро-
  токсическим действием, например, аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцик-
  ловир, пентамидин, ванкомицин, интерлейкин-2, цидофовир, такролимус, нестероидные
  противовоспалительные препараты, ингибиторы протеазы ВИЧ, бустированные ритона-
  виром или кобицистатом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными сред-
  ствами» и «Особые указания»);
• совместный прием тенофовира дизопроксила с ледипасвиром/софосбувиром, вел-
  патасвиром/софосбувиром или велпатасвиром/воксилапревиром/софосбувиром особенно,
  при применении одновременно со схемой лечения ВИЧ-инфекции, содержащей тенофо-
  вира дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (бустер, например, рито-
  навир или кобицистат) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными сред-
  ствами» и «Особые указания»);
• у пациентов с указанием на заболевание печени в анамнезе, включая гепатиты (см.
  раздел «Особые указания»);
• совместный прием тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомен-
  дован (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые
  указания»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Обширные данные, полученные у беременных (более 1000 исходов беременности), указы-
вают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на
плод/новорожденного, которые были бы связаны с приемом тенофовира дизопроксила
фумарата. Исследования на животных не указывали на токсическое воздействие на репро-
дуктивную функцию. Таким образом, при необходимости, может быть рассмотрена воз-
можность применения тенофовира дизопроксила фумарата во время беременности.

Период грудного вскармливания

Исследования показали, что тенофовир выделяется в грудное молоко. Данные о влиянии
тенофовира на новорожденных/детей младшего возраста недостаточны. Поэтому ТЕ-
НОФ® 300 не следует применять в период кормления грудью.
В целом, женщинам, инфицированным ВИЧ и ВГВ, не рекомендуется кормить грудью во
избежание передачи ВИЧ и ВГВ ребенку.

Фертильность

Не имеется клинических данных о влиянии тенофовира дизопроксила фумарата на фер-
тильность. Исследования у животных не указывают на вредное воздействие тенофовира
дизопроксила фумарата на фертильность.

Способ применения и дозы

Внутрь с едой. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки
нельзя разжевывать или разламывать. Лечение должно начинаться и контролироваться
врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции и/или хронического гепатита В.
Выбор тенофовира для лечения ВИЧ-1 инфицированных пациентов, которые ранее полу-
чали лечение, должен основываться на проверке наличия индивидуальной вирусной рези-
стентности и/или истории лечения пациента.

Режим дозирования

Взрослые

Рекомендованная доза препарата ТЕНОФ® 300 для лечения ВИЧ и хронического гепатита
В – 1 таблетка 1 раз в сутки внутрь, с едой.

Хронический гепатит В

Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Вопрос о прекращении лечения
может рассматриваться следующим образом:

• Лечение HBeAg-положительных пациентов без цирроза должно продолжаться не
  менее 6–12 месяцев после подтверждения сероконверсии HBe (исчезновение HBeAg и
  ДНК ВГВ с появлением анти-HBe) или до сероконверсии HBs, либо до потери эффектив-
  ности. После прекращения лечения необходимо регулярно проверять активность АЛТ и
  уровень ДНК вируса гепатита В в сыворотке крови с целью выявления возможных позд-
  них рецидивов виремии.
• Лечение пациентов с HBeAg-негативным гепатитом В без цирроза должно продол-
  жаться, как минимум, до сероконверсии HBs или появления признаков неэффективности
  лечения. В случае пролонгированного лечения, продолжающегося более 2 лет, рекоменду-
  ется регулярно проводить повторный пересмотр лечения, чтобы подтвердить приемле-
  мость для пациента продолжения выбранной терапии.

Дети от 12 до 18 лет

ВИЧ-1

В возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела ≥ 35 кг рекомендованная доза препарата
ТЕНОФ® 300 составляет 1 таблетка 1 раз в сутки внутрь, с едой (см. раздел «Побочное
действие»). Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя
разжевывать или разламывать.
В исключительных случаях таблетку препарата ТЕНОФ® 300 можно принять сразу после
ее растворения в приблизительно 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока.

Хронический гепатит В

В возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела ≥ 35 кг рекомен-
дованная доза препарата ТЕНОФ® 300 составляет 1 таблетка 1 раз в сутки внутрь, с
едой (см. раздел «Побочное действие»).
Оптимальная продолжительность лечения пока не установлена.
Безопасность и эффективность тенофовира дизопроксила фумарата у детей с хроническим
гепатитом В в возрасте от 2 до 12 лет и с массой тела < 35 кг не установлены.

Пропущенная доза

Если прием дозы был пропущен, и прошло менее 12 часов от обычного времени приема
дозы, то пациенту следует как можно скорее принять ТЕНОФ® 300 вместе с едой и вер-
нуться к обычному режиму приема препарата. Если в случае пропущенного приема дозы
прошло более 12 часов и приближается время приема следующей дозы препарата, то па-
циенту не следует принимать пропущенную дозу, а принять очередную дозу в соответ-
ствии с обычным режимом приема препарата.
Если в течение 1 часа после приема препарата ТЕНОФ® 300 у пациента возникла рвота,
следует принять еще 1 таблетку. Если рвота у пациента возникла более чем через 1 час
после приема препарата ТЕНОФ® 300, то еще 1 таблетку принимать не следует.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

На сегодняшний день нет данных, на основании которых можно дать рекомендации отно-
сительно дозирования для пациентов в возрасте старше 65 лет (см. раздел «Особые указа-
ния»).

Нарушения функции почек

Тенофовир выводится из организма с мочой, поэтому у пациентов с нарушением функции
почек отмечается более длительный период выведения тенофовира из организма.

Взрослые

Данные о безопасности и эффективности применения тенофовира дизопроксила фумарата
у взрослых пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (КК
< 50 мл/мин) ограничены. Оценка показателей безопасности у пациентов с легким нару-
шением функции почек (КК 50–80 мл/мин) в долгосрочной перспективе не проводилась.
По этой причине пациентам с нарушениями функции почек тенофовира дизопроксила
фумарат необходимо применять в тех случаях, когда потенциальная польза от лечения
превышает потенциальный риск нанесения вреда. Коррекция интервала дозирования ре-
комендуется для пациентов с КК < 50 мл/мин, в том числе для пациентов на гемодиализе.

Нарушение функции почек легкой степени (КК 50–80 мл/мин)

Ограниченные данные, полученные в результате клинических исследований, свидетель-
ствуют в пользу сохранения для пациентов с незначительным нарушением функции почек
режима дозирования тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг 1 раз в сутки.

Нарушение функции почек средней степени (КК 30–49 мл/мин)

Рекомендуется прием 1 таблетки препарата ТЕНОФ® 300 каждые 48 часов на основании
результатов моделирования фармакокинетических данных разовой дозы у добровольцев,
не имеющих инфекции ВИЧ и ВГВ, с разной степенью нарушения функции почек, в том
числе с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей гемодиализа. Одна-
ко такое дозирование не было подтверждено в рамках клинических исследований. Поэто-
му у таких пациентов необходимо внимательно контролировать клинический ответ на ле-
чение и функцию почек (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Нарушение функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) и пациенты, находящиеся

на гемодиализе
При отсутствии альтернативного лечения можно удлинять интервалы между приемами
препарата ТЕНОФ® 300, как указано ниже.

• Тяжелые нарушения функции почек: по 1 таблетке каждые 72–96 часов (дважды в неде-
  лю).

• Пациенты на гемодиализе: по 1 таблетке каждые 7 суток после завершения сеанса гемоди-
  ализа*.
  Указанные варианты коррекции интервалов приема препарата не были подтверждены в
  клинических исследованиях. Моделирование дает основание предположить, что длитель-
  ный интервал между приемами препарата ТЕНОФ® 300 не является оптимальным и может
  привести к повышению токсичности и, возможно, к неадекватному ответу. По этой при-
  чине необходим тщательный мониторинг эффективности терапии и функции почек (см.
  разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

• Как правило, 1 раз в неделю, исходя из предположения о проведении 3 сеансов гемодиа-
  лиза в неделю продолжительностью приблизительно 4 часа каждый, или после 12 часов
  суммарного периода гемодиализа.
  Рекомендации относительно дозирования для пациентов с клиренсом креатинина <
  10 мл/мин без гемодиализа отсутствуют.

Дети

Противопоказано применять тенофовир у детей с нарушением функции почек (см. раздел
«Особые указания»).

Нарушение функции печени

Для пациентов с нарушением функции печени нет необходимости в коррекции дозы (см.
разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).
Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с хроническим гепатитом В (с сопут-
ствующей инфекцией ВИЧ или без), если они прекратили прием препарата ТЕНОФ® 300,
так как после отмены препарата есть риск обострения гепатита (см. раздел «Особые ука-
зания»).

Побочное действие

Резюме профиля безопасности

ВИЧ-1 и гепатит В

Редко сообщалось о случаях нарушения функции почек, почечной
недостаточности и нечасто о случаях проксимальной тубулопатии (в том числе синдро-
ма Фанкони), которые иногда приводили к патологии костной ткани (редко к перело-
мам), у пациентов, принимавших тенофовира дизопроксила фумарат. Для пациентов, при-
нимающих ТЕНОФ® 300, рекомендуется наблюдение за функцией почек (см. раздел
«Особые указания»).

ВИЧ-1

Нежелательные реакции при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом в соче-
тании с другими антиретровирусными препаратами могут ожидаться почти у одной трети
пациентов. Такие реакции, как правило, представляют собой нарушения со стороны желу-
дочно-кишечного тракта от легкой до средней степени тяжести. Приблизительно 1% па-
циентов, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, прекратили лечение
из-за реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.
Не рекомендуется одновременное применение препарата ТЕНОФ® 300 и диданозина, по-
скольку это может привести к повышению риска нежелательных реакций (см. раздел
«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Редко сообщалось о случаях
панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом (см. раздел «Особые указа-
ния»).

Гепатит В

Нежелательные реакции, в основном незначительные, при приеме тенофовира
дизопроксила фумарата могут ожидаться почти у одной четверти пациентов. В клиниче-
ских исследованиях с участием пациентов, инфицированных ВГВ, наиболее частой неже-
лательной реакцией на тенофовира дизопроксила фумарат была тошнота (5,4%).
Сообщалось о случаях обострения гепатита В у пациентов на фоне терапии, также как и у
пациентов, прекративших лечение гепатита В (см. раздел «Особые указания»).

Краткие данные о нежелательных реакциях, связанных с приемом препарата, на основании

клинического исследования и пострегистрационного анализа
Оценка нежелательных реакций на тенофовира дизопроксила фумарат основывается на
данных по безопасности, полученных в ходе клинических исследований и пострегистра-
ционного анализа. Все побочные реакции указаны в таблице 1.

Клинические исследования ВИЧ-1

Оценка нежелательных реакций по данным клинических
исследований ВИЧ-1 основывается на результатах двух исследований, в рамках ко-
торых 653 пациента, ранее получавшие лечение, принимали тенофовира дизопроксила
фумарат (n = 443) или плацебо (n = 210) в сочетании с другими антиретровирусными пре-
паратами в течение 24 недель, а также на данных двойного слепого сравнительного кон-
тролируемого исследования, в рамках которого 600 пациентов, ранее не получавшие ле-
чение, принимали 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата (n = 299) или ставудин (n =
301) в сочетании с ламивудином и эфавирензом на протяжении 144 недель.

Клинические исследования гепатита В

Оценка нежелательных реакций по данным клини-
ческих исследований гепатита В, главным образом, основывается на результатах двух
двойных слепых сравнительных контролируемых исследований, в рамках которых
641 пациент с хроническим гепатитом В и с компенсированной функцией печени получал
300 мг тенофовира дизопроксила фумарата ежедневно (n = 426) или адефовира дипи-
воксил 10 мг ежедневно (n = 215) в течение 48 недель. Нежелательные реакции, которые
наблюдались в течение 384-недельного непрерывного лечения, соответствовали профилю
безопасности тенофовира дизопроксила фумарата. После первоначального снижения при-
мерно на 4,9 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта) или 3,9 мл/мин/1,73 м² (по формуле
модификации диеты при почечных заболеваниях [MDRD]) по истечении первых 4 недель
лечения скорость ежегодного снижения почечной функции по сравнению с исходной, от-
меченная у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат, составила
1,41 мл/мин в год (по формуле Кокрофта-Голта) или 0,74 мл/мин/1,73 м² (по формуле
MDRD).
Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени: профиль безопасности тенофови-
ра дизопроксила фумарата у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени оце-
нивался в двойном слепом активном контролируемом исследовании, в котором взрослые
пациенты в течение 48 недель получали тенофовира дизопроксила фумарат (n = 45) или
эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат (n = 45), или энтекавир (n = 22).
В группе тенофовира дизопроксила фумарата 7% пациентов прекратили лечение в связи с
нежелательными реакциями; 9% пациентов на протяжении 48 недель имели подтвержден-
ный повышенный сывороточный креатинин ≥ 0,5 мг/дл или подтвержденную концентра-
цию сывороточного фосфата < 2 мг/дл; статистически значимых отличий между группой
комбинированного лечения на основе тенофовира дизопроксила фумарата и группой эн-
текавира не было. Через 168 недель у 16% (7/45) пациентов из группы тенофовира дизо-
проксила фумарата, 4% (2/45) из группы эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фума-
рат и 14% (3/22) из группы энтекавира наблюдалось нарушение переносимости. У 13%
(6/45) пациентов из группы тенофовира дизопроксила фумарата, 13% (6/45) из группы эм-
трицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат и 9% (2/22) из группы энтекавира
наблюдалось подтвержденное повышение сывороточного креатинина ≥ 0,5 мг/дл или под-
твержденное снижение концентрации сывороточного фосфата < 2 мг/дл.
Па 168-й неделе в данной популяции пациентов с декомпенсированной печеночной недо-
статочностью уровень смертности составил 13% (6/45) в группе тенофовира дизопроксила
фумарата, 11% (5/45) в группе эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат и 14%
(3/22) в группе энтекавира. Доля печеночно-клеточного рака составила 18% (8/45) в груп-
пе тенофовира дизопроксила фумарата, 7% (3/45) в группе эмтрицитабин + тенофовира
дизопроксила фумарат и 9% (9/22) в группе энтекавира.
Пациенты с исходно большим количеством баллов по классификации Чайлд-Пью имели
больший риск развития серьезных нежелательны реакций (см. раздел «Особые указания»).
Пациенты с наличием резистентности ВГВ к ламивудину: в рандомизированном двойном
слепом исследовании, в ходе которого 280 пациентов с резистентностью к ламивудину в
течение 240 недель получали тенофовира дизопроксила фумарат (n = 141) или эмтрицита-
бин/тенофовира дизопроксила фумарат (n = 139), новых нежелательных реакций на тено-
фовира дизопроксила фумарат выявлено не было.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции с потенциальной (или, как минимум, возможной) связью с лече-
нием приводятся ниже по классам систем органов и частоте. В рамках каждой группы по
частоте нежелательные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности. Нежела-
тельные реакции по частоте определяются как: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до
< 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) и редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000).

¹Нежелательная реакция может возникнуть как следствие проксимальной тубулопатии. Не считается, что она причинно связана с тенофовира дизопроксила фумаратом при отсут-
ствии этого заболевания.
²Нежелательная реакция была установлена во время пострегистрационного исследования,
но не наблюдалась во время рандомизированных контролируемых клинических исследо-
ваний или программы расширенного доступа к тенофовира дизопроксила фумарату. Кате-
гория частоты была установлена по статистическим расчетам на основе общего количе-
ства пациентов, принимавших тенофовира дизопроксил фумарат в рамках рандомизиро-
ванных контролируемых исследований и программы расширенного доступа (n = 7319).

Описание отдельных нежелательных реакций

ВИЧ-1 и гепатит В

Нарушение функции почек

Поскольку ТЕНОФ® 300 может привести к нарушению работы почек, рекомендуется кон-
тролировать их функцию (см. раздел «Особые указания»). После отмены тенофовира ди-
зопроксила фумарата проксимальная тубулопатия, как правило, исчезала или отмечалось
улучшение. Тем не менее, у некоторых пациентов, отмена тенофовира дизопроксила фу-
марата не полностью приводила к восстановлению сниженного уровня КК. Пациенты с
риском развития почечной недостаточности (например, пациенты с исходным риском по-
чечной недостаточности, сопутствующая ВИЧ инфекция, сопутствующая терапия нефро-
токсичными препаратами) находятся в группе повышенного риска неполного восстанов-
ления функции почек, несмотря на отмену тенофовира дизопроксила фумарата (см. раздел
«Особые указания»).

ВИЧ-1

Взаимодействие с диданозином

Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не реко-
мендуется, так как это приводит к повышению системной экспозиции диданозина на 40–
60%, что может увеличить риск возникновения нежелательных реакций, связанных с ди-
данозином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Редко
сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом.
Одновременное введение тенофовира и дида-
нозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества
клеток CD4, возможно, в связи с межклеточным взаимодействием, что повышает фосфо-
рилированный (то есть
ак активный) диданозин.
Уменьшение дозировки
диданозина до 250 мг,
которая вводится вме-
сте с тенофовиром, бы-
ло связано с сообщени-
ями о высокой частоте
вирусологического не-
удачного лечения при
нескольких исследо-
ванных комбинациях
для лечения ВИЧ-1 ин-
фекции.

Параметры метаболизма

При антиретровирусной терапии может увеличиться масса тела, и могут повыситься
уровни липидов и глюкозы в крови (см. раздел «Особы указания»).

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита на момент нача-
ла комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реак-
ция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Также сооб-
щалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепа-
тит); однако, данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли
иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование глюко-
кортикостероидов, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, более вы-
сокий индекс массы тела), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у паци-
ентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном приеме комбинирован-
ной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за кон-
сультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах
или затруднениях в движении.

Пациенты пожилого возраста

Тенофовира дизопроксила фумарат не был исследован у пациентов старше 65 лет. Паци-
енты старшего возраста имеют большую вероятность ухудшения функции почек, поэтому
необходимо соблюдать осторожность при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом
пациентов пожилого возраста.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследования относительно влияния тенофовира дизопроксила фумарата на способность
управлять автотранспортом и использовать механизмы не проводились. Пациентов следу-
ет проинформировать о наличии сообщений о головокружении при лечении тенофовира
дизопроксила фумаратом. При появлении головокружения следует воздержаться от вы-
полнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 300 мг

При производстве на Хетеро Лабс Лимитед

30, 60, 100, 500 или 1000 таблеток во флакон из полиэтилена высокой плотности, укупо-
ренный защитной пленкой фольга/ПВХ, укупоренном пластиковой крышкой, защищенной
от случайного открывания детьми.
Свободное пространство в банке при необходимости заполняют ватой медицинской гиг-
роскопической.
1 флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке из картона.

При производстве на ООО «МАКИЗ-ФАРМА»

30 таблеток в банке из полиэтилена высокой плотности (низкого давления), укупоренной
крышкой с многослойной уплотнительной прокладкой для индукционной запайки.
Свободное пространство в банке при необходимости заполняют ватой медицинской гиг-
роскопической.
1 банка вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

Условия хранения

При температуре не выше 25°C.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.
Не применять после истечения срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

Хетеро Лабс Лимитед, Индия
Адрес места производства:
Юнит III, 22-110, I.D.A., Джидиметла, Хайдарабад – 500055, Телангана, Индия.

или

ООО «МАКИЗ-ФАРМА», Россия
Адрес места производства:
г. Москва, Автомобильный проезд, д. 6, стр. 4, стр. 6, стр. 8.

Владелец регистрационного удостоверения

Хетеро Лабс Лимитед, Индия
Адрес: «Хетеро Корпорейт», 7-2-А2, Индастриал Эстэйтс, Санат Нагар, Хайдарабад –
500018, Телангана, Индия.

Организация, принимающая претензии

Московское представительство компании «Хетеро Лабс Лимитед» (Индия).
Адрес: 109029, г. Москва, Автомобильный проезд, д. 6, стр. 5.
Тел./факс: +7 (495) 981-00-88
e-mail: DrugSafety-Russia@heterodrugs.com

Глава представительства Компании
Дхруван Кастури Мохан Асури