Эвиплера

Регистрационный номер: ЛП-002324

Торговое наименование: Эвиплера

Международное непатентованное или группировочное наименование: рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин

Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Каждая таблетка содержит:

Действующие вещества:

• эмтрицитабин 200 мг
• рилпивирина гидрохлорид 27,5 мг (в пересчете на рилпивирин – 25 мг)
• тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг

Вспомогательные вещества (ядро):

• целлюлоза микрокристаллическая 210,00 мг
• лактозы моногидрат 269,80 мг
• повидон 3,25 мг
• крахмал прежелатинизированный 50,00 мг
• полисорбат 20 0,35 мг
• натрия кроскармеллоза 76,10 мг
• магния стеарат 13,00 мг

Вспомогательные вещества (оболочка):

• гипромеллоза 13,80 мг
• краситель индигокармин лак алюминиевый (Е132) 0,093 мг
• лактозы моногидрат 7,25 мг
• макрогол 2,76 мг
• краситель оксид железа красный (Е172) 0,11 мг
• краситель солнечный закат желтый лак алюминиевый (Е110) 0,02 мг
• титана диоксид (Е171) 8,40 мг
• триацетин 2,07 мг

Описание

Капсулообразные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светло-розового до розового с фиолетовым оттенком цвета. На одной стороне выгравировано «GSI». На поперечном разрезе ядро таблетки белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа: противовирусное (ВИЧ) средство

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Эвиплера – это комбинированный препарат с фиксированной дозой рилпивирина, тенофовира, эмтрицитабина.

Механизм действия

• Эмтрицитабин является нуклеозидным аналогом цитидина.
• Тенофовира дизопроксила фумарат преобразуется in vivo в тенофовир, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата.
• Как эмтрицитабин, так и тенофовир, обладают специфической активностью в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вируса гепатита В.
• Рилпивирин представляет собой диарилпиримидиновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Активность рилпивирина опосредована неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ-1.
• Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата, соответственно. Исследования in vitro показали, что как эмтрицитабин, так и тенофовир, могут полностью фосфорилироваться при одновременном нахождении в клетке. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной ДНК.
• Как эмтрицитабина трифосфат, так и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полимеразы млекопитающих. In vitro и in vivo данных об их токсичности в отношении митохондрий не имеется.
• Рилпивирин не ингибирует клеточную a и b ДНК-полимеразу человека и митохондриальную у ДНК-полимеразу.

Противовирусная активность in vitro

• Комбинация эмтрицитабина, рилпивирина и тенофовира проявляет синергичную противовирусную активность в клеточной культуре.
• Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на линии лимфобластоидных клеток, линии клеток MAGI-CCR5 и на мононуклеарных клетках периферической крови. Значения 50% эффективной концентрации (ЕС50) эмтрицитабина были в диапазоне от 0,0013 до 0,64 мкмоль.
• Эмтрицитабин проявляет противовирусную активность в клеточной культуре в отношении подтипов А, В, С, D, E, F, и G ВИЧ-1 (диапазон значений ЕС50 от 0,007 до 0,075 мкмоль), а также специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ-2 (диапазон значений ЕС50 от 0,007 до 1,5 мкмоль).
• В исследованиях комбинации эмтрицитабина с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) (абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, тенофовир и зидовудин), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ) (делавирдин, эфавиренз, невирапин и рилпивирин) и ингибиторами протеазы (ИП) (ампренавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир) наблюдался аддитивный или синергический эффект.
• Рилпивирин проявляет активность в отношении лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа на остро инфицированной Т-клеточной линии с медианой значения ЕС50 ВИЧ-1/ІІІВ 0,73 нмоль (0,27 нг/мл). Хотя in vitro рилпивирин демонстрировал ограниченную активность в отношении ВИЧ-2 со значениями ЕС50 в диапазоне от 2,510 до 10,830 нмоль (от 920 до 3970 нг/мл), в отсутствии клинических данных не рекомендуется лечение инфекции ВИЧ-2 рилпивирина гидрохлоридом.
• Рилпивирин также демонстрировал противовирусную активность в отношении широкого спектра первичных изолятов штаммов ВИЧ-1 группы М (подтип А, В, C, D, F, G, H) со значениями ЕС50 в диапазоне от 0,07 до 1,01 нмоль (от 0,03 до 0,37 нг/мл) и первичных изолятов группы О со значениями ЕС50 в диапазоне от 2,88 до 8,45 нмоль (от 1,06 до 3,10 нг/мл).
• Противовирусная активность тенофовира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на лимфобластоидных клеточных линиях, в основном на моноцитах/макрофагах и на лимфоцитах периферической крови. Значения ЕС50 тенофовира были в диапазоне от 0,04 до 8,5 мкмоль.
• Тенофовир демонстрировал противовирусную активность в клеточной культуре B отношении подтипов А, В, С, D, E, F, G и О ВИЧ-1 (диапазон значений ЕС50 от 0,5 до 2,2 мкмоль), а также специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ-2 (диапазон значений ЕС50 от 1,6 мкмоль до 5,5 мкмоль).
• В исследованиях комбинации тенофовира с НИОТ (абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин и зидовудин), ННИОТ (делавирдин, эфавиренз, невирапин и рилпивирин) и ИП (ампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир) наблюдался аддитивный или синергический эффект.

Резистентность

Клеточная культура

• Резистентность к эмтрицитабину или тенофовиру наблюдалась in vitro и у некоторых ВИЧ-1 инфицированных пациентов вследствие замещения в кодонах М184V/I обратной транскриптазы (ОТ) для эмтрицитабина или в кодоне K65R обратной транскриптазы для тенофовира. Кроме того, замещение в кодоне К70Е обратной транскриптазы ВИЧ-1 вызывает незначительное понижение чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, тенофовиру и ламивудину. Других механизмов развития резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру выявлено не было.
• Эмтрицитабин-резистентные вирусы с мутацией M184V/I демонстрировали перекрестную резистентность к ламивудину, но оставались чувствительными к диданозину, ставудину, тенофовиру, залцитабину и зидовудину.
• Мутация в кодоне K65R также может быть связана с резистентностью к абакавиру или диданозину и приводить к снижению чувствительности к этим препаратам, а также к ламивудину, эмтрицитабину, и тенофовиру. Тенофовир не должен применяться у пациентов с K65R мутацией ВИЧ-1. ВИЧ-1 с мутациями в кодонах К65R, M184V и K65R+M184V остается полностью чувствительным к рилпивирину.
• Резистентные к рилпивирину и к ННИОТ штаммы выделялись на клеточных культурах из диких типов ВИЧ-1 различной природы и подтипов. Наиболее часто наблюдались такие связанные с резистентностью мутации, как L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C и М230I.
• С учетом всех имеющихся in vitro и in vivo данных у взрослых пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, на активность препарата Эвиплера могут влиять следующие мутации: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L и сочетание мутаций L100I+K103N (при их выявлении до начала лечения). Эти, связанные с резистентностью, мутации должны учитываться только при использовании препарата Эвиплера для лечения пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.
• Эти связанные с резистентностью мутации были выявлены по данным in vivo только у пациентов, ранее не получавших лечение, и поэтому не могут использоваться для прогнозирования активности препарата Эвиплера у пациентов с вирусологической неэффективностью антиретровирусной терапии.
• Как и при использовании других антиретровирусных средств, на фоне приема препарата Эвиплера должно проводиться исследование генотипической резистентности.
• ВИЧ-1 инфицированные пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию. В анализе резистентности было использовано более широкое определение вирусологической неудачи, чем в первичном анализе эффективности. В объединенном 96-недельном анализе резистентности у пациентов, получавших рилпивирин в комбинации с эмтрицитабином и тенофовира дизопроксилом, более высокий риск вирусологической неудачи наблюдался у пациентов в группе рилпивирина в течение первых 48 недель этих исследований (11,5% в группе рилпивирина и 4,2% в группе эфавиренза), в то время как более низкая вероятность вирусологической неудачи, схожая в обеих группах терапии, наблюдалась с недели 48 по неделю 96 (15 пациентов, или 2,7%, в группе рилпивирина и 14 пациентов, или 2,6%, в группе эфавиренза). Из этих вирусологических неудач 5/15 (рилпивирин) и 5/14 (эфавиренз) пациентов имели изначальную вирусную нагрузку <100 000 копий/мл.
• В объединенном анализе данных резистентности, полученных в ходе 96 недель клинических исследований III фазы (С209 и С215) среди пациентов, получавших эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил + рилпивирина гидрохлорид, у 78 пациентов была установлена вирусологическая неудача терапии, при этом информация по наличию генотипической резистентности была доступна для 71 из 78 пациентов. В этом анализе были установлены мутации, которые ассоциировались с резистентностью к ННИОТ и чаще всего встречались у таких пациентов: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y и F227С. Наиболее часто встречающиеся мутации были одинаковыми в анализе на 48-й и 96-й неделях. В исследованиях наличие таких мутаций как V90I и V189I в начале терапии не оказало влияние на эффективность лечения. Замена Е138К наиболее часто возникала во время лечения рилпивирином, особенно в сочетании с заменой M184I. У 52% пациентов с вирусологической неудачей в группе рилпивирина совместно наблюдались мутации резистентности к ННИОТ и ННИОТ. Мутации, связанные с резистентностью к НИОТ и выявленные во время терапии у 3 и более пациентов: К65R, K70E, M184V/I и К219E.
• На 96-й неделе количество пациентов с заменой, связанной с резистентностью и/или с фенотипической резистентностью к рилпивирину оказалось меньше в группе рилпивирина с изначальной вирусной нагрузкой ≤100 000 копий /мл (7/288), по сравнению с пациентами с изначальной вирусной нагрузкой >100 000 копий/мл (30/262). Среди пациентов, у которых появилась резистентность к рилпивирину, 4 из 7 пациентов с изначальной вирусной нагрузкой ≤100 000 копий/мл и 28 из 30 пациентов с изначальной вирусной нагрузкой >100 000 копий/мл имели перекрестную резистентность к другим ННИОТ.

Перекрестная резистентность

• При развитии устойчивости ВИЧ-1 к рилпивирину не отмечается развития перекрестной устойчивости к эмтрицитабину и тенофовиру и наоборот.

Резистентность на клеточной культуре

• Эмтрицитабин: резистентные к эмтрицитабину штаммы с замещением в кодоне М184V/I демонстрировали перекрестную резистентность к ламивудину, но оставались чувствительными к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Штаммы вирусов с замещениями, обуславливающими снижение чувствительности к ставудину, и с мутациями резистентности к аналогам зидовудина-тимидина (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) или диданозина (L74V), оставались чувствительными к эмтрицитабину. ВИЧ-1, содержащие замещение К103 или другие замещения, связанные с резистентностью к рилпивирину и другим ННИОТ, оставались чувствительными к эмтрицитабину.

• Рилпивирин: в группе из 67 рекомбинантных лабораторных штаммов ВИЧ-1 с мутацией резистентности к ННИОТ в одном кодоне RT, включая наиболее распространенные К103N и У181С мутации, рилпивирин демонстрировал противовирусную активность в отношении 64 (96%) из этих штаммов. Мутациями резистентности в одном кодоне, связанными с потерей чувствительности к рилпивирину, были: К101Р и Y181V/I. Замена К103N самостоятельно не приводила к снижению чувствительности к рилпивирину, однако, комбинация КK103N и L100I приводила к 7-кратному снижению чувствительности к рилпивирину. В другом исследовании замена Y188L приводила к 9-кратному снижению чувствительности к рилпивирину в клинических изолятах и к 6-кратному у сайт-специфических мутантов.

• Тенофовир: мутации в кодонах K65R и К70Е вызывают снижение чувствительности к абакавиру, диданозину, ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру, при сохранении чувствительности к зидовудину. У пациентов с тремя и более мутациями резистентности ВИЧ-1 к аналогам зидовудина-тимидина, включая M41L или L210W, отмечалось снижение уровня ответной реакции на тенофовир. Вирусологический ответ на тенофовир не был снижен у пациентов с ВИЧ-1 инфекцией и с мутацией М184V, связанной с резистентностью к абакавиру/эмтрицитабину/ламивудину. Пациенты с мутациями К103N и Ү181С, или с замещениями, связанными с резистентностью к рилпивирину и ННИОТ, были чувствительны к тенофовиру.

Фармакокинетика

Абсорбция

• Биоэквивалентность одной таблетки препарата Эвиплера, покрытой пленочной оболочкой, и комбинации одной капсулы эмтрицитабина 200 мг, одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, рилпивирина (в виде гидрохлорида) 25 мг и одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) 245 мг определялась при применении однократных доз после еды здоровым добровольцам.
• Прием препарата Эвиплера вместе с легким приемом пищи (390 Ккал, 12 г жира) или со стандартным приемом пищи (540 Ккал, 21 г жира) вызывал увеличение концентрации рилпивирина и тенофовира в плазме. Стах и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) рилпивирина увеличивались на 34% и 9% соответственно при применении с легким приемом пищи, и на 26% и 16% соответственно при применении со стандартным приемом пищи. Стах и AUC тенофовира увеличивались на 12% и 28% соответственно при применении с легким приемом пищи, и на 32% и 38% соответственно при применении со стандартным приемом пищи. Концентрация эмтрицитабина не зависела от приема пищи.
• После перорального приема препарата Эвиплера вместе с пищей, эмтрицитабин быстро и интенсивно всасывался в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) с достижением максимальной концентрации в плазме в течение 2,5 часов.
• Максимальная концентрация тенофовира в плазме (Стах) наблюдается в течение 2 часов, а максимальная концентрация рилпивирина в плазме обычно достигается в течение 4-5 часов.
• После перорального приема тенофовира дизопроксила фумарата ВИЧ-инфицированными пациентами, он быстро всасывается и превращается в тенофовир. Абсолютная биодоступность эмтрицитабина в дозе 200 мг в виде твердых капсул составляла 93%. Нет данных об абсолютной биодоступности рилпивирина.
• Для оптимального уровня абсорбции, препарат Эвиплера должен приниматься вместе с пищей.

Распределение

• После внутривенного введения, объем распределения отдельных компонентов эмтрицитабина и тенофовира примерно составил 1400 мл/кг и 800 мл/кг, соответственно.
• После перорального приема, эмтрицитабин и тенофовир широко распределяются в организме. In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека составляет < 4% и не зависит от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл.
• In vitro связывание рилпивирина с белками плазмы составляет примерно 99,7%, в основном за счет связи с альбуминами. In vitro связывание тенофовира с белками плазмы и сыворотки крови было менее 0,7% и 7,2% соответственно, в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.

Метаболизм

• Эмтрицитабин подвергается неполному метаболизму в организме. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой группы с образованием 3'-сульфоксидных диастереомеров (примерно 9% от дозы) и конъюгирование с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-О-глюкуронида (примерно 4% от дозы).
• In vitro эксперименты показывают, что рилпивирина гидрохлорид подвергается в основном окислительному метаболизму, опосредованному ферментной системой изофермента цитохрома Р450 (CYP3A).
• In vitro исследования продемонстрировали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами изоферментов СҮР450. Ни эмтрицитабин, ни тенофовир не ингибируют in vitro лекарственный метаболизм, опосредованный любым из основных изоферментов СҮР450, участвующих в биотрансформации. Кроме этого, эмтрицитабин не ингибирует уридин-5-дифосфоглюкуронил трансферазу (фермент, ответственный за глюкуронизацию).

Выведение

• Эмтрицитабин в основном экскретируется почками (примерно 86%) и через кишечник (примерно 14%). 13% от дозы эмтрицитабина было обнаружено в моче в виде трех метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем был равен 307 мл/мин. Период полувыведения после перорального применения эмтрицитабина составляет примерно 10 часов.
• Конечный период полувыведения рилпивирина составляет примерно 45 часов. После применения однократной пероральной дозы 14С-рилпивирина, радиоактивные дозы были обнаружены в кале и моче в среднем в 85% и 6,1%, соответственно. В кале неизмененный рилпивирин составлял в среднем 25% от принятой дозы. В моче были выявлены лишь незначительные концентрации рилпивирина (<1% от дозы).
• Тенофовир в основном экскретируется почками, как в результате фильтрации, так и с помощью системы активного канальцевого транспорта (транспортер органических анионов человека 1 [hOAT1]). Примерно 70-80% от принятой дозы экскретируется в неизмененном виде с мочой после внутривенного применения. Наблюдаемый клиренс тенофовира составлял в среднем примерно 307 мл/мин. Почечный клиренс составлял примерно 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция является важной частью процесса выведения тенофовира. После перорального приема период полувыведения тенофовира составляет в среднем от 12 до 18 часов.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

• Популяционный фармакокинетический анализ данных ВИЧ-1-инфицированных пациентов показал, что фармакокинетика рилпивирина остается сопоставимой для всех возрастных групп (от 18 до 78 лет).

Пол

• Не отмечалось клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах рилпивирина у мужчин и женщин.

Раса

• Не отмечалось клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах у пациентов с различным этническим происхождением.

Дети

• Фармакокинетика рилпивирина у детей в возрасте от 12 до 18 лет, принимающих рилпивирин 1 раз в сутки в дозе 25 мг, была сопоставима с таковой у взрослых пациентов, принимающих 25 мг рилпивирина 1 раз в сутки. Масса тела не оказывала влияния на фармакокинетику рилпивирина у детей, что также наблюдалось и у взрослых пациентов.
• Фармакокинетические параметры рилпивирина у детей в возрасте менее 12 лет в настоящее время изучаются.
• В целом, фармакокинетические параметры эмтрицитабина у новорожденных, детей и подростков (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет) схожи с теми, что наблюдаются у взрослых.
• Концентрация тенофовира после однократного приема внутрь в дозе 300 мг у детей в возрасте от 12 до 18 лет сопоставима с таковой у взрослых, получающих тенофовир 1 раз в сутки в дозе 300 мг.

Нарушение функции почек

• Ограниченные данные клинических исследований подтверждают возможность приема препарата Эвиплера один раз в день пациентами с нарушением функции почек легкой степени (клиренс креатинина 50-80 мл/мин). Однако у пациентов с нарушением функции почек легкой степени не проводилось оценки безопасности длительного применения отдельных компонентов препарата: эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила. Поэтому препарат Эвиплера должен применяться у пациентов с нарушением функции почек легкой степени только в том случае, если потенциальная польза от лечения превосходит возможный риск.
• Препарат Эвиплера не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (клиренс креатинина < 50 мл/мин). Данной группе пациентов необходима коррекция интервала дозирования эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила, что не осуществимо при использовании фиксированной комбинации в одной таблетке.
• Фармакокинетические параметры определялись в основном после применения однократных доз эмтрицитабина 200 мг или тенофовира дизопроксила 245 мг у ВИЧ-неинфицированных пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести.
• Степень тяжести нарушения функции почек определялась в соответствии с исходным клиренсом креатинина (CrCl) (нормальная функция почек при CrCl > 80 мл/мин; нарушение функции почек легкой степени при CrCl = 50-79 мл/мин; нарушение функции почек средней степени при CrCl = 30-49 мл/мин и нарушение функции почек тяжелой степени при CrCl = 10-29 мл/мин).
• Средняя концентрация (% CV) эмтрицитабина повышалась с 12 (25%) мкгхч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 20 (6%) мкгхч/мл, 25 (23%) мкгхч/мл и 34 (6%) мкгч/мл у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени, соответственно.
• Средняя концентрация (% CV) тенофовира повышалась с 2185 (12%) нгхч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 3064 (30%) нгхч/мл, 6009 (42%) нгхч/мл и 15985 (45%) нгхч/мл у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени, соответственно.
• У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым требовался гемодиализ, концентрация между диализными сессиями устойчиво повышалась в течение 72 часов до 53 мкгхч/мл (19%) у эмтрицитабина, и в течение 48 часов до 42857 нгхч/мл (29%) у тенофовира.
• Было проведено небольшое клиническое исследование, чтобы установить безопасность, противовирусную активность и фармакокинетику тенофовира дизопроксила в комбинации с эмтрицитабином у ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушением функции почек. В подгруппе пациентов с изначальным клиренсом креатинина от 50 до 60 мл/мин, получавших однократную ежедневную дозу, наблюдалось увеличение концентрации тенофовира в 2-4 раза и ухудшение функции почек.
• Фармакокинетика рилпивирина не изучалась у пациентов с нарушением функции почек.
• Экскреция рилпивирина почками незначительна. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой или терминальной стадии концентрация препарата в плазме может повышаться из-за вторичного изменения абсорбции, распределения и/или метаболизма вследствие нарушения функции почек. Поскольку рилпивирин имеет высокий уровень связывания с белками плазмы, маловероятно, что он будет в значительной степени выводиться из организма при гемодиализе или при перитонеальном диализе.

Нарушение функции печени

• Пациентам с нарушением функции печени средней степени не требуется коррекция дозы препарата Эвиплера, но его следует с осторожностью назначать этой группе пациентов.
• Препарат Эвиплера не изучался у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью). Поэтому его противопоказано применять у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.
• Фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась у пациентов с различной степенью нарушения функции печени.
• Рилпивирина гидрохлорид метаболизируется и элиминируется в основном печенью. Уровень воздействия многократных доз рилпивирина был на 47% выше у взрослых пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) и на 5% выше у взрослых пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) по сравнению с соответствующими контрольными группами. Применение рилпивирина не изучалось у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью). Однако нельзя исключить, что воздействие фармакологически активного, не связанного рилпивирина значимо повышается при печеночной недостаточности средней степени.
• Однократная доза тенофовира дизопроксила 245 мг применялась у ВИЧ-инфицированных пациентов с различной степенью нарушения функции печени, определявшейся в соответствии со шкалой Чайлд-Пью. Фармакокинетические параметры тенофовира существенно не изменялись у пациентов с печеночной недостаточностью, указывая на отсутствие необходимости коррекции дозы у этих пациентов. Средние значения (% CV) Стах и AUC0-∞ тенофовира составили 223 (34,8%) нг/мл и 2050 (50,8%) нгхч/мл, соответственно, у пациентов с нормальной функцией печени, в сравнении с 289 (46,0%) нг/мл и 2310 (43,5%) нгхч/мл у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени и 305 (24,8%) нгхч /мл и 2740 (44,0 %) нгхч/мл у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Сопутствующая инфекция гепатита В и/или гепатита С

• В целом, фармакокинетические параметры эмтрицитабина у пациентов с гепатитом В были похожи с теми, что наблюдались у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов.
• Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа сопутствующая инфекция, вызванная вирусом гепатита В и/или С, не оказывает значимого влияния на уровень воздействия рилпивирина.

Беременность и послеродовый период

• Концентрация общего рилпивирина в плазме крови после приема рилпивирина 25 мг 1 раз в сутки в рамках схемы антиретровирусной терапии была ниже во время беременности (одинаковой во втором и третьем триместрах) по сравнению с послеродовым периодом. Снижение концентрации свободного (то есть активного) рилпивирина во время беременности по сравнению с последовым периодом было менее выраженным, чем для общего рилпивирина.
• У женщин, получавших рилпивирин по 25 мг 1 раз в сутки во втором триместре беременности, средние индивидуальные значения Стах, AUC24 и Сmin общего рилпивирина были, соответственно, на 21%, 29% и 35% ниже, чем в послеродовом периоде; в третьем триместре беременности значения Стах, AUC24 и Сmin были, соответственно, на 20%, 31% и 42% ниже, чем в послеродовом периоде.

Показания к применению

Лечение инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита 1 типа (ВИЧ-1) у взрослых пациентов и у детей в возрасте от 12 до 18 лет, имеющих показатели РНК ВИЧ-1 в пределах не более 100 000 копий/мл и не имеющих известных мутаций, связанных с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, тенофовиру или эмтрицитабину.

Противопоказания

1. Повышенная чувствительность к рилпивирину, тенофовиру, эмтрицитабину и/или другим компонентам препарата;
2. Детский возраст до 12 лет;
3. Нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью);
4. Период грудного вскармливания;
5. Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
6. Препарат Эвиплера не следует применять одновременно со следующими препаратами, которые могут привести к значительному снижению концентрации рилпивирина в плазме (вследствие индукции фермента СҮРЗА или повышения рН желудочного сока), что может привести к потере терапевтического эффекта препарата Эвиплера:
   • Противосудорожные средства — карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;
   • Противотуберкулезные средства - рифампицин, рифапентин;
   • Ингибиторы протонной помпы — такие как омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол;
   • Глюкокортикостероидные препараты системного действия — дексаметазон (при приеме более чем одной дозы препарата);
   • Препараты на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum).

С осторожностью

1. Нарушение функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью);
2. Препарат Эвиплера не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (клиренс креатинина < 50 мл/мин);
3. Возраст старше 65 лет;
4. Препарат Эвиплера не рекомендуется применять одновременно со следующими препаратами: другие ННИОТ, диданозин, препараты, содержащие эмтрицитабин, тенофовира дизопроксил или тенофовира алафенамид.
5. Препарат Эвиплера не следует применять одновременно со следующими препаратами: рилпивирина гидрохлорид (за исключением случаев, когда необходима коррекция дозы), аналоги цитидина (например, ламивудин), адефовира дипивоксил.
6. Препарат Эвиплера не должен применяться одновременно со следующими препаратами: нефротоксичные лекарственные средства (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2 (также называемый алдеслейкин)).
7. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Эвиплера одновременно co следующими препаратами: антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов, антациды (например, гидроксид магния или алюминия, карбонат кальция), ингибиторы изоферментов цитохрома Р450, препараты, способные вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт», субстраты Р-гликопротеина (например, дабигатран).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Женщины с детородным потенциалом / контрацепция у мужчин и женщин

• Применение препарата Эвиплера должно сопровождаться использованием эффективной контрацепции.

Беременность

• Достаточных и хорошо контролируемых исследований применения препарата Эвиплера у беременных женщин нет. Имеется ограниченное количество данных (менее 300 исходов беременности) использования рилпивирина у беременных женщин. Во время беременности было отмечено снижение концентрации рилпивирина, таким образом, вирусная нагрузка должна контролироваться более тщательно. Большое количество данных у беременных женщин (более 1000 исходов беременности) указывает на отсутствие врожденных пороков развития плода или фетальной/неонатальной токсичности при использовании эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила.
• Исследования у животных не выявили прямых или косвенных вредных эффектов, связанных с репродуктивной токсичностью компонентов препарата Эвиплера.
• В качестве меры предосторожности предпочтительно избегать применения препарата Эвиплера во время беременности.

Период грудного вскармливания

• Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил выделяются с грудным молоком у женщин. Данных об экскреции рилпивирина с грудным молоком у женщин не имеется.
• Не имеется достаточных данных о влиянии компонентов препарата Эвиплера на новорожденных/детей. Препарат Эвиплера не должен применяться женщинами во время грудного вскармливания.
• Для исключения передачи ВИЧ новорожденному рекомендуется, чтобы ВИЧ-инфицированные женщины отказались от грудного вскармливания при любых обстоятельствах.

Фертильность

• Нет доступных данных о влиянии препарата Эвиплера на фертильность. Исследования у животных не выявили вредных эффектов эмтрицитабина, рилпивирина гидрохлорида или тенофовира дизопроксила на фертильность.

Способ применения и дозы

• Внутрь.
• Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Взрослые и дети в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела не менее 35 кг:

• Препарат Эвиплера применяется только перорально, по одной таблетке один раз в день вместе с пищей. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать, поскольку это может повлиять на всасывание препарата.
• В случае если требуется отмена или изменение дозы одного из компонентов препарата Эвиплера, следует применять другие имеющиеся на рынке отдельные лекарственные формы эмтрицитабина, рилпивирина гидрохлорида и тенофовира дизопроксила фумарата (см. инструкции по применению этих препаратов).
• Если опоздание в приеме препарата составило менее 12 часов, пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей и возобновить обычный режим дозирования препарата. Если опоздание в приеме препарата составило более 12 часов, пропущенную дозу принимать не следует; следующая таблетка принимается в обычное время.
• Если у больного возникла рвота в течение 4 часов после приема препарата Эвиплера, вместе с пищей должна быть принята еще одна таблетка препарата Эвиплера. Если у больного возникла рвота более чем через 4 часа после приема препарата Эвиплера, нет необходимости в приеме еще одной таблетки препарата Эвиплера до времени получения следующей плановой дозы препарата.

Коррекция дозы

• В случае необходимости совместного применения препарата Эвиплера и рифабутина рекомендуется дополнительно принимать 25 мг рилпивирина в сутки в течение всего периода совместного применения с рифабутином.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

• Применение препарата Эвиплера не изучалось у пациентов старше 65 лет. Препарат Эвиплера должен применяться с осторожностью у пожилых пациентов.

Нарушение функции почек

• Лечение препаратом Эвиплера вызывало небольшое повышение средней концентрации креатинина в крови на ранних этапах терапии. Данный параметр оставался стабильным с течением времени и не считается клинически значимым.
• Ограниченные данные клинических исследований подтверждают режим дозирования препарата Эвиплера один раз в день у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (клиренс креатинина 50-80 мл/мин). Однако у пациентов с недостаточностью функции почек легкой степени не проводилось оценки безопасности отдельных компонентов препарата (эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата). Поэтому препарат Эвиплера должен использоваться у пациентов с недостаточностью функции почек легкой степени только в том случае, если потенциальная польза от лечения превосходит возможный риск.
• Препарат Эвиплера не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (клиренс креатинина < 50 мл/мин), поскольку таким пациентам необходима коррекция интервала дозирования эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, что невозможно осуществить при использовании комбинированного препарата.

Нарушение функции печени

• Имеется ограниченная информация относительно использования препарата Эвиплера у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью). Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени не требуется коррекция дозы препарата Эвиплера. Тем не менее, препарат Эвиплера следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени средней степени.
• Препарат Эвиплера не изучался у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью). Поэтому его применение у этой группы пациентов противопоказано.
• В случае отмены препарата у пациентов с ВИЧ-инфекцией и с сопутствующим гепатитом В, состояние пациентов должно тщательно контролироваться на предмет выявления признаков обострения гепатита.

Дети (в возрасте менее 12 лет)

• Безопасность и эффективность применения препарата Эвиплера у детей в возрасте менее 12 лет и у детей с массой тела менее 35 кг не установлены.

Беременность

• При применении во время беременности было отмечено снижение концентрации рилпивирина (одного из компонентов препарата Эвиплера), поэтому вирусная нагрузка должна тщательно контролироваться. В качестве альтернативы следует рассмотреть переход на другой режим антиретровирусной терапии.

Побочное действие

Резюме профиля безопасности

• Комбинация эмтрицитабина, рилпивирина и тенофовира дизопроксила при применении отдельных компонентов изучалась у пациентов, ранее не принимавших антиретровирусную терапию (исследования фазы 3 С209 и С215). Режим приема «в одной таблетке» (Эвиплера) изучался у пациентов с вирусологической супрессией, которые были переведены с режима, содержащего ингибитор протеазы, усиленный ритонавиром, (исследование фазы 3 GS-US-264-0106) или эфавиренз / эмтрицитабин / тенофовира дизопроксил (исследование фазы 2Б GS-US-264-0111).
• Наиболее часто регистрировавшимися побочными реакциями у пациентов, ранее не принимавших антиретровирусную терапию и, вероятно, связанными с приемом рилпивирина гидрохлорида, эмтрицитабина, тенофовира дизопроксила, были тошнота (9%), головокружение (8%), необычные сновидения (8%), головная боль (6%), диарея (5%) и бессонница (5%) (объединенные данные исследований 3-ей фазы С209 и С215).
• У пациентов, находившихся в вирусологической супрессии на антиретровирусной терапии и перешедших на препарат Эвиплера, наиболее часто сообщалось о развитии следующих побочных реакций, возможно, связанных с применением препарата Эвиплера: утомляемость (3%), диарея (3%), тошнота (2%) и бессонница (2%) (данные 48 недель исследования фазы 3 GS-US-264-0106).
• Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила в этих исследованиях соответствовал предшествующему опыту использования этих препаратов, когда каждый из них применялся с другими антиретровирусными препаратами.
• Сообщалось о редких случаях развития нарушения функции почек и почечной недостаточности, нечастых случаях проксимальной почечной тубулопатии (включая синдром Фанкони) у пациентов, получавших тенофовира дизопроксил, что иногда приводило к костным нарушениям (изредка способствовавшим развитию переломов). Рекомендуется вести наблюдение за функцией почек у пациентов, получающих препарат Эвиплера.
• Прекращение приема препарата Эвиплера у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В может быть связано с тяжелыми острыми рецидивами гепатита.
• Побочные реакции, как минимум возможно связанные с приемом компонентов препарата Эвиплера, согласно клиническим исследованиям и пост-маркетинговому опыту применения, перечислены в таблице ниже и систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости. В каждой группе частоты побочные эффекты представлены в порядке снижения серьезности. Категории частоты определены как: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100) редко (≥1/10000,<1/1000).

Таблица: Побочные эффекты

Пояснения к таблице:

1. Побочная реакция, определенная для эмтрицитабина;
2. Побочная реакция, определенная для рилпивирина гидрохлорида;
3. Побочная реакция, определенная для тенофовира дизопроксила;
4. Анемия наблюдалась часто и изменение цвета кожи (усиление пигментации) наблюдалось очень часто при применении эмтрицитабина у детей (см. подраздел «Дети»);
5. Данная побочная реакция может возникнуть как осложнение проксимальной почечной тубулопатии. В отсутствии данного состояния она не считается связанной с применением тенофовира дизопроксила.
6. Данная побочная реакция была редкой для тенофовира дизопроксила. Также при постмаркетинговом наблюдении она была идентифицирована как побочная реакция для эмтрицитабина, но не регистрировалась в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях применения эмтрицитабина у ВИЧ-инфицированных взрослых или детей. Категория частоты «нечасто» была присвоена исходя из статистических расчетов, основанных на общем количестве пациентов, принимавших эмтрицитабин в этих клинических исследованиях (n=1563).
7. Данная побочная реакция была выявлена при постмаркетинговом наблюдении препарата Эвиплера (фиксированная комбинация доз), но не регистрировалась в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях препарата Эвиплера. Частотная категория оценивалась на основании статистических расчетов, исходя из общего количества пациентов, подвергшихся воздействию препарата Эвиплера или всех его компонентов в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (n=1261).
8. Данная побочная реакция была выявлена при постмаркетинговом наблюдении тенофовира дизопроксила, но не регистрировалась в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях и в программе расширенного доступа тенофовира дизопроксила. Частотная категория оценивалась на основании статистических расчетов, исходя из общего количества пациентов, подвергшихся воздействию тенофовира дизопроксила в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (п =7319).
9. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: Очень часто - повышение активности креатинкиназы; Нечасто - рабдомиолиз³, 5, мышечная слабость3, 5; Редко - остеомаляция (проявляющаяся в виде костной боли и иногда способствующая развитию переломов) 3, 5, 8, миопатия3, 5.
10. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: Нечасто - проксимальная почечная тубулопатия, включая синдром Фанкони³, повышение концентрации креатинина³, протеинурия³; Редко - почечная недостаточность (острая и хроническая) 3, острый канальцевый некроз³, нефрит (включая острый интерстициальный нефрит) 3,8, нефрогенный несахарный диабет³.
11. Нарушения общего состояния и реакции в месте применения: Очень часто - астения 1, 3; Часто - боль¹, усталость 2.

Отклонение от нормы лабораторных показателей

Липиды

• Согласно объединенным данным недели 96 исследований III фазы С209 и С215 у пациентов, ранее не получавших терапию, в группе рилпивирина среднее изменение общего холестерина (натощак) по сравнению с исходным было 5 мг/дл, липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) (натощак) 4 мг/дл, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) (натощак) 1 мг/дл и триглицеридов (натощак) -7 мг/дл. На неделе 48 исследования III фазы GS-US-264-0106 у пациентов с подавленной вирусной нагрузкой, переведенных на препарат Эвиплера с режима, содержащего ритонавир и усиленный ингибитор протеазы, среднее изменение общего холестерина (натощак) по сравнению с исходным было -24 мг/дл, ЛПВП (натощак) -2 мг/дл, ЛПНП (натощак) -16 мг/дл, и триглицеридов (натощак) -64 мг/дл.

Описание отдельных побочных реакций

Нарушение функции почек

• Поскольку препарат Эвиплера может вызывать повреждение почек, рекомендуется проводить мониторинг функции почек. Проксимальная почечная тубулопатия обычно разрешалась или улучшалась после отмены тенофовира дизопроксила. Однако у некоторых пациентов, несмотря на отмену тенофовира дизопроксила, отклонения в клиренсе креатинина в крови полностью не купировались. У пациентов с риском возникновения нарушения функции почек (например, у пациентов с исходными факторами риска со стороны почек, с ярко выраженной ВИЧ-инфекцией или у пациентов, одновременно принимающих нефротоксичные препараты) существует повышенный риск неполного восстановления функции почек после отмены тенофовира дизопроксила.

Взаимодействие с диданозином

• Совместное применение препарата Эвиплера и диданозина не рекомендуется, поскольку это приводит к 40-60% повышению системной концентрации диданозина, что может повысить риск развития связанных с диданозином нежелательных реакций. Сообщалось о редких случаях развития панкреатита и лактат-ацидоза, иногда со смертельным исходом.

Метаболические параметры

• Вес, концентрация липидов и глюкозы в крови могут повышаться на фоне антиретровирусной терапии.

Синдром восстановления иммунитета

• У пациентов с ВИЧ и тяжелой степенью иммунодефицита в момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомно протекающие или остаточные оппортунистические инфекции. Также отмечались аутоиммунные реакции (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит). Однако время до начала заболевания может варьироваться, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.

Остеонекроз

• Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, более высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном воздействии комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднении в движениях.

Пожилые пациенты

• Препарат Эвиплера не изучался у пациентов старше 65 лет. У пожилых пациентов отмечается большая вероятность наличия сниженной функции почек, поэтому препарат должен назначаться с осторожностью в этой группе пациентов.

Беременность

• При приеме 25 мг рилпивирина 1 раз в сутки во время беременности наблюдалось снижение концентрации рилпивирина в плазме. В исследованиях фазы ІІІ снижение концентрации рилпивирина, схожее с таковым во время беременности, сопровождалось повышением риска вирусологической неудачи, в связи с чем следует вести тщательный мониторинг вирусной нагрузки. Может быть рассмотрен переход на другую схему антиретровирусной терапии.

Информация о некоторых вспомогательных веществах, входящих в состав препарата Эвиплера

• В препарате Эвиплера содержится лактозы моногидрат, поэтому пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы или с глюкозно-галактозной мальабсорбцией противопоказано принимать данный препарат.
• В препарате Эвиплера содержится краситель, называемый алюминиевый лак "желтый солнечный закат" (E110), который может вызывать аллергические реакции у некоторых пациентов.

Влияние лекарственного препарата на способность управлять транспортными средствами, механизмами

• Препарат Эвиплера не влияет или оказывает незначительное воздействие на способность управления транспортом и работу с механизмами. Исследований по изучению влияния препарата на способность управления транспортом и работу с механизмами не проводилось. Однако пациентов следует проинформировать о возможности возникновения усталости, головокружения и сонливости во время лечения препаратом Эвиплера. Это должно учитываться при оценке способности больного управлять транспортом и работать с механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг + 300 мг + 200 мг; по 30 таблеток во флаконы из полиэтилена высокой плотности, укупоренные полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми и контролем первого вскрытия. Флакон также содержит осушитель (силикагель в пакетиках или в пластиковых контейнерах) и вату. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Срок годности

3 года. Не применять после истечения срока годности.

Условия хранения

• Хранить при температуре не выше 30 °С.
• Хранить в оригинальной упаковке.
• Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

Производство и первичная упаковка:
Патеон Инк., 2100 Синтекс Корт, Миссиссога, Онтарио, L5N 7K9, Канада
или
Гилиад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, АйДиЭй Бизнес энд Текнолоджи Парк, Карригтохилл, Графство Корк, Ирландия

Вторичная упаковка и выпускающий контроль качества:
Янссен-Силаг С.п.А.

Фактический адрес производства: ул. С. Янссен, 04100 Борго С. Микеле, Латина, Италия.
Юридический адрес: ул. М. Буонарроти 23, 20093 Колоньо-Монцезе, Милан, Италия.

Держатель регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии:

ООО «Джонсон & Джонсон», Россия, 121614, г. Москва, ул. Крылатская, д. 17, корп. 2.
Контактные телефоны:
Тел.: (495)755-83-57
Факс: (495)755-83-58

Специалист по регистрации
ООО «Джонсон & Джонсон»
Лазарева А.С.