Итраконазол

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного препарата

ИТРАКОНАЗОЛ

Регистрационный номер:

Торговое наименование: Итраконазол

Международное непатентованное или группировочное наименование: итраконазол

Лекарственная форма: капсулы

Состав:

1 капсула содержит:

Итраконазол, пеллеты 22,0% – 455,000 мг, содержащие:

• Действующее вещество: итраконазол – 100,000 мг
• Вспомогательные вещества: сахарная крупка [сахароза, патока крахмальная] – 157,290 мг, гипромеллоза (HPMC 5 CPS) – 127,730 мг, сахароза – 53,235 мг; метилпарагидроксибензоат натрия – 0,752 мг, пропилпарагидроксибензоат натрия – 0,068 мг
• Пленочная оболочка пеллет: эудрагит Е-100 (бутилметакрилата сополимер) – 15,925 мг

Состав капсул твердых желатиновых:

• корпус: титана диоксид (Е171) – 1,00000 %, индигокармин (Е132) – 0,13330 %, желатин – до 100 %;
• крышечка: титана диоксид (Е171) – 1,00000 %, индигокармин (Е132) – 0,13330 %, желатин – до 100 %.

Описание

Твердые желатиновые капсулы № 0. Корпус и крышечка капсулы от голубого до синего цвета, непрозрачные.

Содержимое капсул – сферические гранулы белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа: противогрибковое средство

Код АТХ: J02AC02

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика

Итраконазол – синтетическое противогрибковое средство широкого спектра действия, производное триазола. Механизм действия итраконазола заключается в ингибировании биосинтеза эргостерола – основного компонента клеточной мембраны гриба, участвующего в поддержании структурной целостности мембраны. Нарушение синтеза эргостерола приводит к изменению проницаемости мембраны и лизису клетки, что и обуславливает противогрибковый эффект препарата.

Итраконазол активен в отношении инфекций, вызываемых грибами:

• дерматофитами (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum);
• дрожжеподобными грибами (Candida spp., в т.ч. C. albicans, C. iropicalis, C. parapsilosis, C. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.);
• Aspergillus spp.;
• Histoplasma spp., включая H. capsulatum;
• Paracoccidioides brasiliensis;
• Sporothrix schenckii;
• Fonsecaea spp.;
• Cladosporium spp.;
• Blastomyces dermatitidis;
• Coccidioides immitis, Pseudallescheria boydii;
• Penicillium marneffei и многими другими.

Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis являются наименее чувствительными к действию итраконазола видами Candida.

Основными типами грибов, развитие которых не подавляется итраконазолом, являются Zygomycetes (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. и Scopulariopsis spp.

Устойчивость к азолам развивается медленно и часто является результатом нескольких генетических мутаций. Описанные механизмы развития устойчивости включают в себя гиперэкспрессию гена ERG11, кодирующего фермент 14а-деметилазу, который является основной мишенью действия азолов, и точечные мутации ERG11, приводящие к уменьшению связывания ферментов с азолами и/или к активации транспортных систем, что приводит к увеличению выведения азолов. Наблюдалась перекрестная устойчивость Candida spp. к препаратам группы азолов, хотя устойчивость к одному препарату этой группы необязательно означает наличие устойчивости к другим препаратам группы азолов. Сообщалось о штаммах Aspergillus fumigates, устойчивых к итраконазолу.

Фармакокинетика

Вследствие нелинейной фармакокинетики итраконазол накапливается в плазме крови при многократном приеме. Равновесная концентрация итраконазола, как правило, достигается в течение примерно 15 дней, при этом значения максимальной концентрации (Cmax) итраконазола и AUC (площадь под кривой "концентрация-время") при многократном приеме в 4-7 раз выше, чем при однократном приеме. Стах итраконазола в плазме в равновесном состоянии (Cssmax) составляет около 2 мкг/мл при применении итраконазола в дозе 200 мг 1 раз в день. Конечный период полувыведения (T1/2) обычно составляет 16-28 ч при однократном приеме и 34-42 ч при многократном приеме. Концентрация итраконазола в плазме крови снижается до практически неопределяемого значения в течение 7-14 дней, после прекращения терапии в зависимости от принимаемой дозы и продолжительности лечения.

Абсорбция

Итраконазол быстро абсорбируется после приема внутрь. Стах неизмененного итраконазола в плазме достигаются в течение 2-5 ч после перорального приема. Абсолютная биодоступность итраконазола после перорального приема составляет около 55 %. При пероральном применении максимальная биодоступность итраконазола отмечается при приеме капсул сразу после еды.

Всасывание итраконазола в капсулах снижено у пациентов со сниженной кислотностью желудочного сока, например, на фоне приема препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты в желудке (таких как антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонной помпы), или у пациентов с ахлоргидрией на фоне различных заболеваний. Всасывание итраконазола натощак у таких пациентов увеличивается при приеме препарата одновременно с кислыми напитками (такими как недиетическая кола). При приеме итраконазола в дозе 200 мг однократно натощак совместно с недиетической колой после предварительного приема антагониста Н2-гистаминовых рецепторов ранитидина всасывание итраконазола было сопоставимым с всасыванием при приеме только итраконазола.

Распределение

Итраконазол на 99,8 % связывается с белками плазмы, в основном, с альбумином (гидроксиитраконазол связывается с альбумином на 99,6 %). Также отмечено сродство к липидам. В несвязанном виде в плазме остается только 0,2 % итраконазола. Кажущийся объем распределения >700 л, что свидетельствует о его значительном распределении в тканях. Концентрации в легких, почках, костях, желудке, селезенке и мышцах, в 2-3 раза выше, чем соответствующие концентрации в плазме, при этом концентрация итраконазола в тканях, содержащих кератин, особенно в коже, примерно в 4 раза превышает концентрацию в плазме. Концентрация в спинномозговой жидкости (СМЖ) значительно ниже, чем в плазме крови, тем не менее была продемонстрирована эффективность итраконазола против возбудителей инфекций, присутствующих в СМЖ.

Метаболизм

Как было показано в исследованиях in vitro, CYP3A4 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме итраконазола. Итраконазол подвергается активному метаболизму в печени с образованием множества метаболитов. Основным метаболитом является гидроксиитраконазол, который in vitro обладает противогрибковой активностью, сопоставимой с итраконазолом. Концентрации гидроксиитраконазола в плазме примерно в 2 раза превышают концентрацию итраконазола.

Экскреция

Итраконазол выводится преимущественно в форме неактивных метаболитов с мочой (35%) и калом (54%) в течение одной недели после приема раствора для приема внутрь. Почечная экскреция итраконазола и его активного метаболита гидроксиитраконазола составляет менее 1% от дозы препарата, введенной внутривенно. На основании результатов изучения фармакокинетики 14С-меченого препарата после перорального приема выведение неизмененного итраконазола с калом варьирует от 3% до 18% от принятой дозы.

Поскольку перераспределение итраконазола из тканей, содержащих кератин, является незначительным, выведение итраконазола из этих тканей связано с регенерацией эпидермиса. В отличие от плазмы крови, концентрация итраконазола в коже сохраняется в течение от 2 до 4 недель после прекращения 4-недельного лечения, а концентрация в кератине ногтя, где итраконазол может быть обнаружен уже через 1 неделю после начала лечения, сохраняется, по крайней мере, в течение шести месяцев после окончания 3х-месячного курса лечения.

Особые категории пациентов

Нарушение функции печени

Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. У пациентов с циррозом печени при однократном приеме 100 мг итраконазола средняя максимальная концентрация итраконазола в плазме (Cmax) была значительно ниже (на 47%) чем у здоровых добровольцев. Средний T1/2 при приеме однократной дозы удлиняется у пациентов с циррозом печени и составляет 37±17 ч по сравнению с 16±5 ч у здоровых добровольцев. Средняя экспозиция итраконазола (площадь под кривой "концентрация-время" - AUC) была аналогичной у пациентов с циррозом печени и у здоровых добровольцев. Данные о длительном применении итраконазола у пациентов с циррозом печени отсутствуют (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особые указания").

Нарушение функции почек

Данные о пероральном применении итраконазола для лечения пациентов с нарушениями функции почек ограничены. У пациентов с уремией, у которых средний клиренс креатинина (КК) составлял 13 мл/мин х 1,73 м², AUC итраконазола была несколько ниже по сравнению с основной популяцией. Не выявлено значительного влияния гемодиализа или длительного перитонеального диализа, проводимого в амбулаторных условиях, на показатели фармакокинетики итраконазола (Tmax, Cmax и AUC0-84).

После однократного внутривенного введения итраконазола конечный T1/2 итраконазола у пациентов с легкой (КК 50-79 мл/мин), умеренной (КК 20-49 мл/мин) и тяжелой почечной недостаточностью (КК < 20 мл/мин) был схож с таковым у здоровых субъектов (42-49 ч по сравнению с 48 ч у пациентов с нарушениями функции почек и здоровых добровольцев соответственно). Общая экспозиция итраконазола, на основании оценки показателя AUC, была снижена у пациентов с умеренными и выраженными нарушениями функции почек примерно на 30 % и 40% соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек не нарушена.

Данные о длительном применении итраконазола у пациентов с нарушениями функции почек не доступны. Проведение диализа не влияет на T1/2 или клиренс итраконазола или гидроксиитраконазола.

Дети

Данные о фармакокинетике итраконазола у пациентов детского возраста ограничены. Клинические исследования фармакокинетики у детей и подростков в возрасте от 5 месяцев до 17 лет проводились с применением итраконазола в капсулах, раствором для приема внутрь и раствором для внутривенного введения. Дозы интраконазола при приеме внутрь варьировали от 1,5 до 12,5 мг/кг/сутки при приеме 1 или 2 раза в сутки. При приеме итраконазола в одной и той же суточной дозе 2 раза в день по сравнению с приемом 1 раз в день Стах и Cmin была сопоставимой с таковой у взрослых пациентов при приеме итраконазола 1 раз в день. Не было зарегистрировано существенных возрастных различий по показателю AUC итраконазола и его общего клиренса; в отдельных случаях наблюдалась незначительная взаимосвязь между возрастом пациентов и значениями объема распределения препарата, Стах и конечного Т1/2. Установленный клиренс итраконазола и его объем распределения зависят от массы тела пациентов.

Показания к применению

• Поражение кожи и слизистых оболочек:
  • вульвовагинальный кандидоз;
  • отрубевидный лишай;
  • дерматомикозы;
  • кандидоз слизистой оболочки полости рта;
  • грибковый кератит.
• Онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжеподобными грибами;
• Системные микозы:
  • системный аспергиллез и кандидоз;
  • криптококкоз (включая криптококковый менингит): у пациентов с иммунодефицитом и у всех пациентов с криптококкозом центральной нервной системы итраконазол должен применяться только в случаях, если препараты первой линии лечения не применимы в данном случае или неэффективны;
  • гистоплазмоз;
  • бластомикоз;
  • споротрихоз;
  • паракокцидиоидомикоз;
  • прочие редко встречающиеся системные или тропические микозы.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к итраконазолу или вспомогательным веществам.
• Одновременный прием препаратов – субстратов изофермента CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), таких как:
  • левацетилметадон, метадон;
  • дизопирамид, дофетилид, дронедарон, хинидин;
  • телитромицин у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или печени;
  • тикагрелор;
  • галофантрин;
  • астемизол, мизоластин, терфенадин;
  • алкалоиды спорыньи: дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин, метилэргометрин (метилэргоновин), элетриптан;
  • иринотекан;
  • луразидон, мидазолам для перорального приема, пимозид, сертиндол, триазолам;
  • бепридил, фелодипин, лерканидипин, нисолдипин;
  • ивабрадин, ранолазин;
  • эплеренон;
  • цизаприд, домперидон;
  • ловастатин, симвастатин, аторвастатин;
  • фезотеродин у пациентов с недостаточностью функции почек или печени умеренной или тяжелой степени, солифенацин у пациентов с недостаточностью функции почек тяжелой степени и с недостаточностью функции печени умеренной или тяжелой степени;
  • колхицин у пациентов с нарушениями функции печени или почек.

Особые указания

• Хроническая сердечная недостаточность в настоящее время или во анамнезе (за исключением терапии жизнеугрожающих или др. опасных инфекций. См. раздел «Особые указания»).
• Детский возраст до 3 лет.
• Беременность (за исключением случаев, угрожающих жизни, и, если ожидаемая польза для матери превышает возможный вред для плода) и грудное вскармливание.

С осторожностью

• цирроз печени;
• тяжелая почечная или печеночная недостаточность;
• гиперчувствительности к др. азолам;
• пожилой возраст;
• детский возраст с 3 до 18 лет (см. раздел "Особые указания").

Беременность и период грудного вскармливания

Беременность

Итраконазол не должен применяться во время беременности, за исключением случаев, угрожающих жизни, и, если ожидаемый положительный эффект для матери превосходит возможный вред для плода.

В доклинических исследованиях было показано, что итраконазол обладает репродуктивной токсичностью.

Данных о применении итраконазола во время беременности недостаточно. В ходе постмаркетингового применения итраконазола были отмечены случаи врожденных аномалий. Такие случаи включали нарушения развития органа зрения, скелета, мочеполовой и сердечно-сосудистой систем, а также хромосомные нарушения и множественные пороки развития. Однако связь с приемом итраконазола достоверно не установлена.

Эпидемиологические данные в отношении воздействия итраконазола в первом триместре беременности, в основном у пациенток, получавших краткосрочную терапию по поводу вульвовагинальных кандидозов, не выявили повышенного риска развития врожденных аномалий по сравнению с контрольной группой, не подвергавшейся воздействию ни одного из известных тератогенных факторов.

Женщинам детородного возраста, принимающим итраконазол, необходимо использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации после его завершения.

Грудное вскармливание

С грудным молоком выводится очень небольшое количество итраконазола. При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания, необходимо соотнести пользу для матери и риск для младенца, находящегося на грудном вскармливании. В случае сомнений женщина должна отказаться от кормления грудью на время лечения.

Способ применения и дозы

Для оптимальной абсорбции итраконазола необходимо принимать препарат в капсулах сразу после еды. Капсулы следует глотать целиком.

Биодоступность итраконазола при пероральном приеме может быть снижена у некоторых пациентов с нарушенным иммунитетом, например, у больных с нейтропенией, больных СПИДом или с пересаженными органами. Следовательно, может потребоваться двукратное увеличение дозы.

Онихомикозы, вызыванные дерматофитами и/или дрожжеподобными и плесневыми грибами

Онихомикозы

Пульс-терапия

Один курс пульс-терапии заключается в ежедневном приеме по 2 капсулы 100 мг 2 раза в сутки в течение 1 нед. Для лечения грибковых поражений ногтевых пластинок кистей рекомендуется 2 курса. Для лечения грибковых поражений ногтевых пластинок стоп рекомендуется 3 курса. Промежуток между курсами, в течение которого не нужно принимать препарат, составляет 3 нед. Клинические результаты станут очевидны после окончания лечения, по мере отрастания ногтей.

Онихомикозы непрерывное лечение

Выведение итраконазола из кожи и ногтевой пластины осуществляется медленнее, чем из плазмы. Таким образом, оптимальные клинические и микологические эффекты достигаются через 2-4 нед после окончания лечения при инфекциях кожи и через 6-9 мес после окончания лечения онихомикозов.

Системные микозы

* - продолжительность лечения может быть скорректирована в зависимости от эффективности лечения.

Особые группы пациентов

Дети

Данные о применении итраконазола у детей ограничены. Применение препарата для лечения детей не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от лечения превосходит потенциальный риск.

Пожилые пациенты

Данные о применении итраконазола у пациентов пожилого возраста ограничены. Рекомендуется использовать препарат для лечения пациентов данной категории, только если ожидаемая польза от лечения превышает потенциальные риски. При выборе дозы препарата для лечения пожилых пациентов рекомендуется учитывать возможное снижение функции печени, почек и сердца, чаще встречающихся в пожилом возрасте, а также наличие сопутствующих заболеваний или прием других лекарственных средств.

Нарушения функции печени

Данные о применении перорального итраконазола для лечения пациентов с нарушениями функции печени ограничены. Следует с осторожностью применять препарат у данной категории пациентов.

Нарушения функции почек

Данные о применении перорального итраконазола для лечения пациентов с нарушениями функции почек ограничены. У некоторых пациентов с почечной недостаточностью экспозиция итраконазола может быть снижена. Следует с осторожностью применять препарат у данной категории пациентов. Может потребоваться коррекция дозы итраконазола.

Побочное действие

Побочные действия препарата систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классификации:

• Очень часто (≥1/10)
• Часто (≥1/100, <1/10)
• Нечасто (≥1/1000, <1/100)
• Редко (≥1/10000, <1/1000)
• Очень редко (<1/10000), включая единичные случаи
• Частота неизвестна (не может быть рассчитана на основании имеющихся данных).

Данные, полученные в ходе клинических исследований

Безопасность итраконазола изучалась в 107 открытых и двойных слепых клинических исследованиях с участием 8499 пациентов. Все 8499 пациентов приняли хотя бы одну дозу итраконазола, после чего была проведена оценка безопасности лечения.

• Инфекционные и паразитарные заболевания:
  • Нечасто: ринит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей.
• Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической систем:
  • Редко: лейкопения;
  • Частота неизвестна: нейтропения.
• Нарушения со стороны иммунной системы:
  • Нечасто: гиперчувствительность.
• Нарушения со стороны нервной системы:
  • Часто: головная боль;
  • Редко: гипестезия, парестезия.
• Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:
  • Редко: звон в ушах.
• Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
  • Часто: боль в животе, тошнота;
  • Нечасто: диспепсия, запор, метеоризм, диарея, рвота;
  • Редко: дисгевзия.
• Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
  • Нечасто: гипербилирубинемия, нарушение функции печени.
• Нарушения со стороны кожных покровов и подкожной жировой клетчатки:
  • Нечасто: сыпь, зуд, крапивница.
• Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
  • Редко: поллакиурия.
• Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез:
  • Нечасто: нарушение менструального цикла;
• Редко: эректильная дисфункция.
• Осложнения общего характера и реакции в месте введения:
  • Редко: отечный синдром.

Ниже представлен список нежелательных реакций, связанных с приемом итраконазола, которые были зарегистрированы в клинических исследованиях итраконазола в форме раствора для приема внутрь и/или в форме раствора для внутривенного введения (за исключением побочных реакций, относящихся к категории «воспаления в месте инъекции», поскольку данные побочные реакции являются специфичными для лекарственной формы "раствор для внутривенного введения").

• Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической систем: гранулоцитопения, тромбоцитопения.
• Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактоидные реакции.
• Нарушения со стороны обмена веществ: гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия.
• Нарушения психики: спутанность сознания.
• Нарушения со стороны нервной системы: периферическая нейропатия, головокружение, сонливость.
• Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, недостаточность левого желудочка, тахикардия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.
• Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: отек легких, дисфония, кашель.
• Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечные расстройства.
• Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, желтуха, нарушение функции печени.
• Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: эритематозная сыпь, гипергидроз.
• Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия, артралгия.
• Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: недостаточность функции почек, недержание мочи.
• Общие расстройства и нарушения в месте введения: генерализованные отеки, отек лица, боль в груди, гипертермия, боль, усталость, озноб.

Влияние на результаты лабораторных показателей и инструментальных исследований:

• Повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы в плазме крови, повышение активности лактатдегидрогеназы в плазме крови, повышение концентрации мочевины крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, повышение активности «печеночных» ферментов, отклонение от нормы показателей общего анализа мочи.
• Очень редко: повышение активности креатинфосфокиназы крови.

Дети

Безопасность итраконазола оценивалась в 14 клинических исследованиях (4 двойных слепых, плацебо-контролируемых исследования, 9 открытых исследований, и 1 исследование имело открытую фазу с последующей двойной слепой) с участием 165 детей в возрасте от 1 года до 17 лет. В ходе исследований было отмечено, что наиболее часто встречающимися побочными реакциями были: головная боль, рвота, боль в животе, диарея, нарушение функции печени, тошнота, крапивница. Характер побочных реакций, встречающихся у детей, схож с тем, что наблюдается у взрослых пациентов; тем не менее частота побочных реакций у детей выше.

Побочные действия, зарегистрированные в пострегистрационном периоде (данные получены на основании спонтанных сообщений)

Представленная частота побочных реакций основана на постмаркетинговом опыте применения итраконазола.

• Со стороны иммунной системы:
  • Очень редко: сывороточная болезнь, ангионевротический отек, анафилактические, анафилактоидные и аллергические реакции.
• Нарушения метаболизма:
  • Очень редко: гипертриглицеридемия.
• Нарушения со стороны нервной системы:
  • Очень редко: тремор.
• Со стороны органа зрения:
  • Очень редко: нечеткое зрение, диплопия.
• Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:
  • Очень редко: стойкая или временная потеря слуха.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы:
  • Очень редко: хроническая сердечная недостаточность.
• Со стороны системы органов дыхания:
  • Часто: одышка.
• Со стороны желудочно-кишечного тракта:
  • Очень редко: панкреатит.
• Со стороны гепатобилиарной систем:
  • Очень редко: тяжелое токсическое поражение печени (в т.ч. несколько случаев острой печеночной недостаточности с летальным исходом).
• Со стороны кожных покровов и подкожной жировой клетчатки:
  • Очень редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, полиморфная эритема, эксфолиативный дерматит, лейкоцитокластический васкулит, алопеция, светочувствительность.
• Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований:
  • Очень редко: повышение активности креатинфосфокиназы крови.

Передозировка

Симптомы: симптомы, наблюдаемые при передозировке итраконазола, были сопоставимы с дозозависимыми побочными реакциями, наблюдаемыми при применении обычных доз препарата.

Лечение: специфического антидота не существует. В случае передозировки следует проводить поддерживающую терапию, сделать промывание желудка раствором натрия бикарбоната, дать активированный уголь. Итраконазол не удаляется из организма при гемодиализе.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Итраконазол – препарат с высоким потенциалом лекарственных взаимодействий. Ниже описаны различные виды лекарственных взаимодействий и связанные с ними общие рекомендации. Кроме того, представлен перечень с примерами лекарственных средств, которые могут взаимодействовать с итраконазолом, организованная по группам препаратов для более простого использования. Список примеров не является всеобъемлющим, поэтому при совместном применении каких-либо препаратов с итраконазолом следует изучить инструкции по их применению на предмет информации, связанной с метаболизмом, путями лекарственных взаимодействий, потенциальными рисками и специфическими действиями в отношении совместного применения.

Итраконазол метаболизируется в первую очередь за счет CYP3A4. Другие вещества, использующие данный метаболический путь или изменяющие активность CYP3A4, могут влиять на фармакокинетику итраконазола. При одновременном применении итраконазола с умеренными или мощными индукторами CYP3A4 может снижаться биодоступность итраконазола и гидроксиитраконазола, так что может быть снижена эффективность.

Совместное применение с умеренными или мощными ингибиторами CYP3A4 может повысить биодоступность итраконазола, приводя к более выраженным или длительным фармакологическим эффектам итраконазола.

Всасывание итраконазола снижается у пациентов со сниженной кислотностью желудка. Препараты, снижающие кислотность желудка, нарушают всасывание итраконазола из капсул. Чтобы противостоять данному эффекту, рекомендуется принимать итраконазол в капсулах с кислотным напитком (например, недиетической колой), если принимаются препараты для снижения кислотности желудка (см. раздел «Особые указания»).

Итраконазол и его основной метаболит гидроксиитраконазол являются мощными ингибиторами CYP3A4. Итраконазол является ингибитором лекарственных транспортных молекул P-гликопротеина и белка резистентности к раку молочной железы (BCRP). Итраконазол может ингибировать метаболизм препаратов, метаболизируемых CYP3A4, и транспорт препаратов P-гликопротеином и/или BCRP, в результате чего может возрастать концентрация этих препаратов и/или их активных метаболитов в плазме при одновременном приеме с итраконазолом. Повышение концентраций в плазме может усиливать или пролонгировать как терапевтические, так и нежелательные эффекты этих препаратов. Для некоторых препаратов совместное применение с итраконазолом может привести к снижению концентрации препарата или его активного компонента в плазме. В результате этого эффективность препаратов может быть снижена.

После отмены терапии итраконазолом концентрации в плазме снижаются ниже предела определения в течение 7-14 дней в зависимости от доз и длительности терапии. У пациентов с циррозом печени или лиц, получавших ингибиторы CYP3A4, концентрации в плазме снижаются медленнее. Это особенно важно учитывать при начале терапии препаратами, на метаболизм которых влияет итраконазол.

Применимы следующие общие рекомендации, если в таблице не указано иное:

1. «Противопоказано» – ни при каких обстоятельствах нельзя применять препарат одновременно с итраконазолом. Это относится к следующим препаратам:
   • субстраты CYP3A4, у которых может возрастать концентрация в плазме с пролонгацией или усилением терапевтических и/или нежелательных эффектов до возникновения потенциально серьезных ситуаций (см. «Противопоказания»).
2. «Не рекомендуется» – рекомендуется избегать применения препарата, за исключением случаев, когда польза превышает потенциальный риск. Если совместного применения нельзя избежать, рекомендуется клиническое наблюдение, дозы итраконазола и/или одновременно принимаемых препаратов следует корректировать по мере необходимости. По возможности рекомендуется определять концентрации в плазме. Это относится к следующим препаратам:
   • умеренные или мощные индукторы CYP3A4: не рекомендуется назначение за 2 недели до и в течение лечения итраконазолом;
   • субстраты CYP3A4/P-gp/BCRP, повышение или снижение концентраций которых в плазме может привести к значительному риску: не рекомендуется назначение во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом.
3. «С осторожностью» – рекомендуется тщательное наблюдение при одновременном применении препарата с итраконазолом. При одновременном применении рекомендуется тщательно наблюдать за пациентом и корректировать дозы итраконазола и/или сопутствующих препаратов по мере необходимости. Если возможно, рекомендуется определять концентрации в плазме. Это относится к следующим препаратам:
   • препараты, снижающие кислотность желудка (только для итраконазола в капсулах);
   • умеренные или мощные ингибиторы CYP3A4;
   • субстраты CYP3A4/P-gp/BCRP, для которых повышение или снижение концентраций в плазме может привести к клинически значимому риску.

Примеры взаимодействующих препаратов представлены ниже. Препараты, выбраны на основе данных исследований лекарственных взаимодействий или клинических случаев, а также потенциальных лекарственных взаимодействий на основе механизма действия.

Противоаритмические средства

Антибиотики

Телитромицин

• У здоровых добровольцев: телитромицин Cmax ↑, AUC ↑
• При тяжелом нарушении функции почек: телитромицин AUC (↑↑)
• При тяжелом нарушении печени: повышение концентрации телитромицин (степень неизвестна)а, b
  • Противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени или почек во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Повышен риск появления нежелательных реакций на телитромицин, включая печеночную токсичность, пролонгацию интервала QT и пируэтную тахикардию. У других пациентов следует применять с осторожностью, наблюдать на предмет появления нежелательных реакций на телитромицин, может потребоваться снижение дозы телитромицина.

Антикоагулянты и антитромботические средства

Противосудорожные средства

Пероральные гипогликемические средства

Антигельминтные, противогрибковые и антипротозойные средства

Антигистаминные средства

Противомигренозные средства

Противоопухолевые препараты

Антипсихотики, анксиолитики и снотворные средства

Противовирусные средства

Маравирок

• Маравирок Cmax (↑↑), AUC (↑↑↑)ª – Применять с осторожностью, наблюдать на предмет появления нежелательных реакций. Может потребоваться снижение дозы маравирока.

Комбинация: Омбитасвир/Пар итапревир/Ритонавир/с Дасабувиром или без него

• Итраконазол Cmax (↑), AUC (↑↑) Омбитасвир Стах (↔), AUC (↑) Паритапревир Стах (↑), AUC (↑↑) Ритонавир Стах (↑), AUC (↑) Дасабувир Стах (↑), AUC (↑) – Применять с осторожностью, наблюдать на предмет появления нежелательных реакций на итраконазол и/или противовирусные средства. Может потребоваться снижение дозы итраконазола. Специфические действия описаны в инструкциях по применению этих препаратов.

Ритонавир

• Итраконазол Cmax (↑), AUC (↑↑) Ритонавир Стах (↑), AUC (↑) – Применять с осторожностью, наблюдать на предмет появления нежелательных реакций на итраконазол и/или ритонавир. Может потребоваться снижение дозы итраконазола. Специфические действия описаны в инструкции по применению ритонавира.

Саквинавир

• Саквинавир (без усиления) Cmax↑↑, AUC↑↑↑ – Применять c осторожностью, наблюдать на предмет появления нежелательных реакций на саквинавир. Может потребоваться снижение дозы итраконазола. Специфические действия описаны в инструкции по применению саквинавира.

Симепревир

• Симепревир Cmax (↑↑), AUC (↑↑↑) – Не рекомендуется во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом.

Бета-адреноблокаторы

Блокаторы кальциевых каналов

Различные средства для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы

Контрацептивные средства*

Диуретики

Желудочно-кишечные средства

Средства для снижения кислотности желудка

Налоксегол

• Налоксегол Cmax (↑↑↑↑), AUC (↑↑↑↑) – Противопоказан во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Повышен риск появления нежелательных реакций на налоксегол, таких как симптомы отмены опиоидов.

Saccharomyces boulardii

• S. boulardii – колонизации (степень неизвестна)b – Не рекомендуется во время и 2 недели после лечения итраконазолом. Эффективность S. boulardii может быть снижена.

Иммунодепрессанты

Препараты, регулирующие содержание липидов

Нестероидные противовоспалительные средства

Респираторные средства

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические и другие антидепрессанты

Урологические препараты

Фезотеродин

• Фезотеродин Cmax (↑↑), AUC (↑↑)ª – Противопоказан пациентам с нарушением функции печени или почек от средней до тяжелой степени тяжести во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Повышен риск появления нежелательных реакций на фезотеродин, таких как тяжелые антихолинергические эффекты. Применять с осторожностью у других пациентов: наблюдать на предмет появления нежелательных реакций на фезотеродин, может потребоваться снижение дозы фезотеродина.

Солифенацин

• Солифенацин Cmax (↑), AUC (↑↑) – Противопоказан пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени или с нарушением функции печени от средней тяжести до тяжелой степени во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Повышен риск появления нежелательных реакций на солифенацин: антихолинергические эффекты и пролонгация интервала QT. Применять с осторожностью у других пациентов, наблюдать на предмет появления нежелательных реакций на солифенацин, может потребоваться снижение дозы солифенацина.

Другие препараты и лекарственные средства

Элиглустат

• CYP2D6 EMs: Cmax элиглустата (↑↑), AUC (↑↑) – Противопоказан пациентам с сильным метаболизмом CYP2D6 EMs, получающим мощный или умеренный ингибитор CYP2D6, а также пациентам со средним или слабым метаболизмом CYP2D6 во время и в течение 2 недель после терапии итраконазолом. Повышен риск появления нежелательных реакций на элиглустат: пролонгация интервалов PR, QTс и/или QRS, а также сердечные аритмии. Применять с осторожностью у лиц с сильным метаболизмом CYP2D6 EMs, наблюдать на предмет появления нежелательных реакций на элиглустат, может потребоваться снижение дозы элиглустата.
  • Более выраженное повышение ожидается у лиц со средним или слабым метаболизмом CYP2D6 IMs/PMs и при одновременном применении ингибитора CYP2D6.

Алкалоиды спорыньи

• Алкалоиды спорыньи – повышение концентрации (степень неизвестна)а, b – Противопоказаны во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Повышен риск появления нежелательных реакций на алкалоиды спорыньи, таких как эрготизм (см. также раздел «Противомигренозные средства»).

Галантамин

• Галантамин Cmax (↑), AUC (↑)ª – Применять с осторожностью, наблюдать на предмет появления нежелательных реакций на галантаминс, может потребоваться снижение дозы галантамина.

Ивакафтор

• Ивакафтор Cmax (↑↑), AUC (↑↑↑)ª – Применять с осторожностью, наблюдать на предмет появления нежелательных реакций на ивакафтор, может потребоваться снижение дозы ивакафтора.

Лумакафтор/ ивакафтор

• Ивакафтор Cmax (↑↑), AUC (↑↑) – Не рекомендуется во время и в течение 2 недель до, во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Возможно снижение эффективности
• Лумакафтор Cmax (↔), AUC (↔) – итраконазола, возрастает риск появления нежелательных реакций на ивакафтор.

Антагонисты рецепторов вазопрессина

*ингибиторы CYP3A4 (включая итраконазол) могут повышать концентрацию гормональных контрацептивов в плазме крови

Примечание:

• Среднее повышение концентрации: ↑: <100% (<2 раз); ↑↑: 100-400% (≥2 раз и <5 раз); ↑↑↑: 400-900% (≥5 раз и <10 раз); ↑↑↑↑: ≥10 раз.
• Среднее снижение концентрации: ↓: < 40%; ↓↓: 40-80%; ↓↓↓: >80%.
• Отсутствие эффекта: ↔.
• Для описания эффекта (средняя колонка) указано название исходного лекарственного вещества, даже если эффект относится к активному компоненту или активному метаболиту пролекарства.

а. Для препаратов со стрелками в скобках оценка основана на механизме взаимодействий и информации о клинических лекарственных взаимодействиях с кетоконазолом или другими мощными ингибиторами CYP3A4 и/или ингибиторами P-гликопротеина или BCRP, а также на данных моделирования, клинических случаев и/или экспериментов in vitro. Для других перечисленных препаратов оценка основана на данных клинических лекарственных взаимодействий препарата с итраконазолом.
b. Параметры фармакокинетики не установлены.
c. Связанные с препаратом нежелательные лекарственные реакции представлены в соответствующей инструкции по применению.

Дети

Особые указания

Лекарственные взаимодействия изучены только у взрослых.

Влияние на деятельность сердца:

в исследовании с лекарственной формой итраконазола для внутривенного введения отмечалось преходящее бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка, нормализовавшееся до следующей инфузии препарата. Клиническая значимость полученных данных для пероральных лекарственных форм неизвестна.

Итраконазол обладает отрицательным инотропным эффектом. Сообщалось о случаях хронической сердечной недостаточности, связанных с приемом итраконазола. При суточной дозе 400 мг итраконазола наблюдалось более частое возникновение сердечной недостаточности; при меньших суточных дозах такой закономерности выявлено не было. Риск возникновения хронической сердечной недостаточности предположительно пропорционален суточной дозе. Итраконазол не следует принимать пациентам с хронической сердечной недостаточностью или с наличием этого симптомокомплекса в анамнезе, за исключением случаев, когда возможная польза значительно превосходит потенциальный риск.

При индивидуальной оценке соотношения пользы и риска следует принимать во внимание такие факторы, как серьезность показаний, режим дозирования и индивидуальные факторы риска возникновения сердечной недостаточности (ишемическая болезнь сердца, поражения клапанов, обструктивные болезни легких, почечная недостаточность и другие заболевания, сопровождающиеся отеками). Таких пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах хронической сердечной недостаточности и следить за их появлением во время курса лечения. При появлении подобных признаков прием итраконазола необходимо прекратить.

Угрожающие жизни аритмии сердца и/или внезапная смерть отмечались у пациентов при одновременном применении метадона.

Лекарственные взаимодействия:

одновременный прием некоторых лекарственных препаратов с итраконазолом может привести к изменению эффективности итраконазола и/или одновременно применяемых лекарственных препаратов, возникновению опасных для жизни побочных реакций и/или внезапной смерти. Препараты, которые нельзя принимать одновременно с итраконазолом, не рекомендованные для одновременного применения и/или рекомендованные для одновременного применения с итраконазолом с осторожностью, перечислены в разделе "Взаимодействие другими лекарственными средствами".

Перекрестная гиперчувствительность:

данные в отношении наличия перекрестной гиперчувствительности между итраконазолом И другими противогрибковыми средствами из группы азолов ограничены. При наличии гиперчувствительности к другим азолам следует с осторожностью назначать итраконазол.

Взаимозаменяемость:

не рекомендуется взаимозаменяемое использование препаратов капсул итраконазола и раствора для приема внутрь, ввиду того что экспозиция итраконазола выше при применении его в форме раствора для приема внутрь, чем в форме капсул, даже при приеме одинаковых доз итраконазола.

Сниженная кислотность желудочного сока:

при сниженной кислотности желудочного сока абсорбция итраконазола из капсул нарушается. Пациентам со сниженной кислотностью желудочного сока вследствие заболевания (например, у пациентов с ахлоргидрией) или вследствие приема лекарственных препаратов (например, лекарственные средства, подавляющие желудочную секрецию), рекомендуется принимать итраконазол в капсулах одновременно с кислыми напитками (такими как недиетическая кола). Следует контролировать противогрибковую активность препарата и увеличивать дозу итраконазола при необходимости.

Влияние на функцию печени:

в очень редких случаях при применении итраконазола развивалось тяжелое токсическое поражение печени, включая несколько случаев острой печеночной недостаточности с летальным исходом. В большинстве случаев это происходило с пациентами, у которых уже имелись заболевания печени, у больных с другими тяжелыми заболеваниями, которым препарат был назначен для лечения системных заболеваний, а также у пациентов, получавших другие лекарственные средства, обладающие гепатотоксическим действием. Однако у некоторых пациентов не было сопутствующих заболеваний или очевидных факторов риска в отношении поражения печени. Несколько таких случаев возникли в первый месяц терапии, а некоторые в первую неделю лечения. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать функцию печени у пациентов, получающих терапию итраконазолом. В случае возникновения симптомов, предполагающих возникновение гепатита, а именно: анорексии, тошноты, рвоты, слабости, боли в животе и потемнения мочи, необходимо немедленно прекратить лечение и провести исследование функции печени. Пациентам с повышением активности "печеночных" ферментов или заболеванием печени в активной фазе, или при перенесенном токсическом поражении печени вследствие приема других препаратов не следует назначать лечение итраконазолом, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза оправдывает риск поражения печени. В таких случаях необходимо во время лечения контролировать активность "печеночных" ферментов.

Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени.

Поскольку у пациентов с нарушениями функции печени полный период полувыведения итраконазола несколько увеличен, рекомендуется осуществлять контроль концентраций итраконазола в плазме и при необходимости корректировать дозу препарата.

Нарушения функции почек:

данные по применению препарата у пациентов с нарушениями функции почек ограничены, у некоторых пациентов с недостаточностью функции почек экспозиция итраконазола может быть понижена. Поэтому таким пациентам следует назначать препарат с осторожностью. Рекомендуется осуществлять контроль концентраций итраконазола в плазме и при необходимости корректировать дозу препарата.

Пациенты с иммунодефицитом:

биодоступность итраконазола при пероральном приеме может быть снижена у некоторых пациентов с нарушенным иммунитетом, например, у больных с нейтропенией, больных СПИДом или перенесших операцию по трансплантации органов.

Пациенты с системными грибковыми инфекциями, представляющими угрозу жизни:

вследствие фармакокинетических характеристик итраконазола в лекарственной форме капсулы, его применение не рекомендуется для начала лечения системных микозов, представляющих угрозу для жизни пациентов.

Больные СПИДом:

лечащий врач должен оценить необходимость назначения поддерживающей терапии больным СПИДом, ранее получавшим лечение по поводу системных грибковых инфекций, например, споротрихоза, бластомикоза, гистоплазмоза или криптококкоза (как менингеального, так и неменингеального), у которых существует риск рецидива.

Применение в педиатрической практике:

поскольку клинических данных о применении итраконазола у детей недостаточно, рекомендуется применять препарат у детей только в случае, если возможная польза от лечения превосходит потенциальный риск.

Женщинам детородного возраста, принимающим итраконазол, необходимо использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации после его завершения.

• Лечение следует прекратить при возникновении периферической нейропатии, которая может быть связана с приемом итраконазола.
• При системных кандидозах, предположительно вызванных флуконазол-резистентными штаммами Candida, нельзя предположить чувствительность K

итраконазолу, следовательно, рекомендуется проверить чувствительность перед началом терапии итраконазолом.

Потеря слуха:

сообщалось о временной или стойкой потере слуха у пациентов, принимающих итраконазол. В некоторых случаях потеря слуха происходила на фоне одновременного приема с хинидином (см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Слух обычно восстанавливается после окончания терапии итраконазолом, однако у некоторых пациентов потеря слуха необратима.

Способность к зачатию:

исследования на животных не показали наличия репродуктивной токсичности у итраконазола.

Муковисцидоз (кистозный фиброз):

у пациентов с муковисцидозом (кистозным фиброзом) наблюдалась вариабельность концентрации итраконазола в плазме крови при применении итраконазола в форме раствора для приема внутрь в дозе 2,5 мг/кг 2 раза в сутки. Как следствие, терапевтическая равновесная концентрация итраконазола в плазме крови может не достигаться. Равновесные концентрации >250 нг/мл достигались приблизительно у 50% пациентов старше 16 лет и не достигались ни у одного пациента младше 16 лет. При отсутствии ответа на терапию итраконазолом следует рассмотреть возможность перехода на альтернативную терапию.

Влияние на способность управлять трансп. средствами и механизмами:

Исследования по изучению влияния итраконазола на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Необходимо принимать во внимание возможность возникновения побочных реакций, таких как головокружение, нарушение зрения и потеря слуха (см. «Побочное действие»). При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска

Капсулы, 100 мг

По 7, 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

По 1, 2 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года. Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель/Владелец РУ

Общество с ограниченной ответственностью «Производство Медикаментов» (ООО «ПроМед»)

346720, Россия, Ростовская обл., Аксайский район, г. Аксай, проспект Ленина, д. 43.
Тел./факс: (863) 265-87-22.

Адрес производства:

Ростовская обл., Аксайский район, г. Аксай, проспект Ленина, д. 43.

Организация, принимающая претензии от потребителей

Общество с ограниченной ответственностью «Производство Медикаментов» (ООО «ПроМед»)

346720, Россия, Ростовская обл., Аксайский район, г. Аксай, проспект Ленина, д. 30, а/я 3.
Тел./факс: (863) 265-87-22.

Директор
ООО «ПроМед»
Д.Е. Семагин