Делстриго

Торговое наименование:

Делстриго

Международное непатентованное, химическое или группировочное наименование:

Доравирин + Ламивудин + Тенофовира дизопроксил

Лекарственная форма:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

• Действующее вещество:
  • Доравирин 100 мг
  • Ламивудин 300 мг
  • Тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг (эквивалентно 245 мг в пересчете на тенофовира дизопроксил)
• Вспомогательные вещества: Гипромеллозы ацетат сукцинат, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, натрия стеарилфумарат, пленочная оболочка (гипромеллоза, титана диоксид, лактозы моногидрат, триацетин, краситель железа оксид желтый), воск карнаубский.

Описание

Овальные двояковыпуклые таблетки желтого цвета, с гравировкой логотипа компании (графический символ) и «776» на одной стороне и гладкие на другой.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства системного действия; противовирусные средства прямого действия; противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации.

Код АТХ: J05AR24.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Доравирин

Доравирин представляет собой пиридиноновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1 и ингибирует репликацию ВИЧ-1 за счет неконкурентного ингибирования обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1. Доравирин не ингибирует клеточные ДНК-полимеразы человека α, β и митохондриальную ДНК-полимеразу γ.

Ламивудин

Ламивудин представляет собой нуклеозидный аналог. Внутри клеток ламивудин фосфорилируется до активного метаболита 5′-трифосфата (ламивудин трифосфат/ЗТС-ТФ). Основным механизмом действия 3ТС-ТФ является ингибирование ОТ посредством разрыва цепи ДНК после встраивания нуклеотидного аналога.

Тенофовира дизопроксил

Тенофовира дизопроксил представляет собой ациклический нуклеозидный фосфонат аналог монофосфата аденозина. Для образования тенофовира дифосфата требуется первоначальный гидролиз диэфира тенофовира дизопроксила до тенофовира с последующим фосфорилированием клеточными ферментами. Тенофовира дифосфат ингибирует активность ОТ ВИЧ-1, конкурируя с природным субстратом деоксиаденозин 5′-трифосфатом, посредством разрыва цепи ДНК после встраивания в ДНК. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором ДНК-полимеразы α, β млекопитающих и митохондриальной ДНК-полимеразы γ.

Противовирусная активность в клеточной культуре

Доравирин

Доравирин демонстрировал значение ЕС₅₀ 12,0 ± 4,4 нмоль/л против лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа при тестировании в присутствии 100% сыворотки здорового человека с использованием репортерных клеток MT4-GFP. Доравирин продемонстрировал противовирусную активность против широкой группы первичных изолятов ВИЧ-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) со значениями ЕС₅₀ от 1,2 нмоль/л до 10,0 нмоль/л. Противовирусная активность доравирина не была антагонистической при совместном применении с ламивудином и тенофовира дизопроксилом.

Ламивудин

Противовирусная активность ламивудина в отношении ВИЧ-1 оценивалась с использованием нескольких клеточных линий, включая моноциты и мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК), стандартными тестами на чувствительность. Значения ЕС₅₀ находились в диапазоне от 0,003 до 15 мкмоль/л (1 мкмоль/л = 0,23 мкг/мл). Медианные значения ЕС₅₀ ламивудина составили 60 нмоль/л (диапазон от 20 до 70 нмоль/л), 35 нмоль/л (диапазон от 30 до 40 нмоль/л), 30 нмоль/л (диапазон от 20 до 90 нмоль/л), 20 нмоль/л (диапазон от 3 до 40 нмоль/л), 30 нмоль/л (диапазон от 1 до 60 нм), 30 нмоль/л (диапазон от 20 до 70 нмоль/л), 30 нмоль/л (диапазон от 3 до 70 нмоль/л) и 30 нмоль/л (диапазон от 20 до 90 нмоль/л) против ВИЧ-1 подтипов А-G и вирусов группы O (n = 3 за исключением n = 2 для подтипа В) соответственно. Рибавирин (50 мкмоль/л), используемый для лечения хронического вирусного гепатита С, снижает активность ламивудина против ВИЧ-1 в клетках МТ-4 в 3,5 раза.

Тенофовира дизопроксил

Противовирусная активность тенофовира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на Т-лимфобластоидных клеточных линиях, первичных моноцитах/клетках макрофагов и лимфоцитах периферической крови. Значения ЕС₅₀ для тенофовира находились в диапазоне 0,04–8,5 мкмоль/л. Тенофовир проявляет противовирусную активность в клеточной культуре против ВИЧ-1 подтипов А, В, C, D, E, F, G и О (диапазон значений ЕС₅₀ от 0,5 до 2,2 мкмоль/л).

Резистентность

В клеточной культуре

Доравирин

Резистентные к доравирину штаммы были отобраны в клеточной культуре, начиная с ВИЧ-1 дикого типа различного происхождения и подтипов, а также резистентного к ННИОТ ВИЧ-1. Наблюдавшиеся возникшие аминокислотные замены в обратной транскриптазе (ОТ) включали: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L и Y318F. В исследованиях in vitro не были выявлены наиболее часто встречающиеся ННИОТ резистентные мутации (K103N, Y181C). Мутация V106A (порядок кратности резистентности около 19) появилась в качестве начальной замены в подтипе вируса В, V106A или М в подтипах А и С. Впоследствии мутации F227 (L/C/V) или L234I возникли в дополнение к замене V106 (двойные мутации, приводящие к кратности резистентности > 100).

Ламивудин

Резистентные к ламивудину штаммы ВИЧ-1 были выделены в клеточной культуре и у пациентов, принимавших ламивудин. Генотипический анализ показал, что резистентность возникла из-за специфической аминокислотной замены в ОТ ВИЧ-1 в кодоне 184 с заменой метионина на изолейцин или валин (M184V/I).

Тенофовира дизопроксил

Изоляты ВИЧ-1, выделенные по тенофовиру, экспрессировали замену K65R в ОТ ВИЧ-1, для них было показано 2-4 кратное снижение чувствительности к тенофовиру. Кроме того, замена K70E в ОТ ВИЧ-1, выделенные по тенофовиру, приводила к незначительному снижению чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, ламивудину и тенофовиру.

В клинических исследованиях

Терапия взрослых пациентов, ранее не получавших лечения

Доравирин

Клинические исследования 3 фазы DRIVE-FORWARD и DRIVE-AHEAD включали не получавших лечения пациентов (n = 747), следующие мутации замены ННИОТ являлись критериями исключения: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.

Следующая резистентность de novo наблюдалась в субпопуляции для анализа резистентности (пациенты с РНК ВИЧ-1 более 400 копий/мл при вирусологической неэффективности или при досрочном прекращении участия в исследовании с данными о резистентности).

* НИОТ (нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы) в группе DOR: FTC/TDF (333) или ABC/3TC (50); НИОТ в группе DRV+r: FTC/TDF (335) или ABC/3TC (48).
** Пациенты получали FTC/TDF.
DOR = доравирин; ABC = абакавир; FTC = эмтрицитабин; DRV = дарунавир; EFV = эфавиренз; r = ритонавир; 3TC = ламивудин; TDF = тенофовира дизопроксила фумарат.

Возникшие в связи с приемом доравирина мутации резистентности в ОТ включали одну или несколько из следующих: A98G, V106A, V106I, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R и Y318Y/F.

Взрослые пациенты с вирусологической супрессией

В исследование DRIVE-SHIFT были включены пациенты с вирусологической супрессией (N=670) без случаев неэффективного лечения в анамнезе. Документально подтвержденное отсутствие генотипической резистентности (до начала первой терапии) к доравирину, ламивудину и тенофовиру было частью критериев включения пациентов, которые были переведены со схемы лечения на основе ингибиторов протеазы или ингибиторов интегразы. Мутации замены ННИОТ, являвшиеся критериями исключения, соответствуют перечисленным выше (DRIVE-FORWARD и DRIVE-AHEAD) за исключением мутаций замен в ОТ K103N, G190A и Y181C (принятых в DRIVE-SHIFT). Документально подтвержденная генотипическая резистентность перед началом лечения не требовалась для пациентов, которые были переведены со схемы лечения на основе ННИОТ.

В клиническом исследовании DRIVE-SHIFT у пациентов не развилась генотипическая или фенотипическая резистентность к доравирину, ламивудину или тенофовира дизопроксилу в течение первых 48 недель (немедленный переход, N=447) или 24 недель (отсроченный переход, N=209) терапии препаратом Делстриго. У одного пациента развилась мутация ОТ M184M/I и фенотипическая резистентность к ламивудину и тенофовира дизопроксилу во время лечения согласно исходному режиму. Ни у одного из 24 пациентов (11 в группе немедленного перехода, 13 в группе отсроченного перехода) с исходными мутациями ННИОТ (ОТ K103N, G190A или Y181C) не наблюдалось вирусологической неэффективности в течение 48 недель или на момент прекращения лечения.

Перекрестная резистентность

Не было показано значимой перекрестной резистентности между доравирин-резистентными штаммами ВИЧ-1 и ламивудином/эмтрицитабином или тенофовиром, или между ламивудин- или тенофовир-резистентными штаммами и доравирином.

Доравирин

Доравирин оценивали у ограниченного числа пациентов с ННИОТ резистентностью (K103N, n = 7, G190A, n = 1); у всех пациентов наблюдалась супрессия вируса до <40 копий/мл на Неделе 48. Пороговая точка снижения чувствительности в результате различных ННИОТ-замен, которая связана со снижением клинической эффективности, установлена не была.

Лабораторные штаммы ВИЧ-1, несущие частые связанные с ННИОТ мутации замены K103N, Y181C или K103N / Y181C в ОТ, характеризуются снижением чувствительности к доравирину менее чем в 3 раза по сравнению с вирусом дикого типа при оценке в присутствии 100% сыворотки здорового человека. В исследованиях in vitro доравирин был способен ингибировать следующие связанные с ННИОТ замены: мутации K103N, Y181C, G190A и E138K в клинически значимых концентрациях.

Перечень из 96 различных клинических изолятов, содержащих связанные с ННИОТ мутации, был изучен в отношении чувствительности к доравирину в присутствии 10% фетальной бычьей сыворотки. Клинические изоляты, содержащие замену Y188L или замены V106 в комбинации с A98G, H221Y, P225H, F227C или Y318F, характеризовались снижением чувствительности к доравирину более чем в 100 раз.

Другие замены характеризовались 5-10 кратным снижением чувствительности (190S (5,7), K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). Клиническая значимость снижения чувствительности в 5–10 раз неизвестна.

Возникшие после начала лечения мутации, связанные с резистентностью к доравирину, могут обуславливать перекрестную резистентность к эфавирензу, рилпивирину, невирапину и этравирину. В базовых исследованиях из 7 пациентов, у которых развилась высокая степень резистентности к доравирину, у 6 пациентов была фенотипическая резистентность к эфавирензу и невирапину, у 3 пациентов – к рилпивирину, и у 2 пациентов была частичная резистентность к этравирину на основании анализа Phenosense компании Monogram (Monogram Phenosense).

Ламивудин

Среди НИОТ наблюдалась перекрестная резистентность. Замена M184I/V, связанная с резистентностью к ламивудину, вызывает резистентность к эмтрицитабину. Ламивудин резистентные ВИЧ-1 мутанты также обладали перекрестной резистентностью к диданозину (ddI). У некоторых пациентов, которые получали зидовудин и диданозин, развились изоляты, резистентные ко многим ингибиторам ОТ, включая ламивудин.

Тенофовира дизопроксил

Среди НИОТ наблюдалась перекрестная резистентность. Замена K65R в ОТ ВИЧ-1, выделенная по тенофовиру, также выделена у некоторых ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших абакавир или диданозин. Изоляты с заменой K65R в ВИЧ-1 также показали сниженную чувствительность к эмтрицитабину и ламивудину. Таким образом, перекрестная резистентность среди НИОТ может возникать у пациентов, у которых вирус несет замену K65R. Замена K70E, клинически выделенная по тенофовира дизопроксилу, приводит к снижению чувствительности к абакавиру, диданозину, эмтрицитабину, ламивудину и тенофовиру. Изоляты ВИЧ-1 пациентов (n = 20), у которых в среднем экспрессируется 3 замены аминокислоты, связанные с резистентностью к зидовудину, в ОТ ВИЧ-1 (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F или K219Q/E/N) показали снижение чувствительности к тенофовиру в 3,1 раза. У пациентов, вирус которых экспрессирует замену L74V ОТ без замен, связанных с устойчивостью к зидовудину (n = 8), отмечалось снижение ответа на тенофовира дизопроксил. Ограниченные данные доступны для пациентов с заменами Y115F (n = 3), Q151M (n = 2) или инсерцией Т69 (n = 4) в ОТ ВИЧ-1, у всех у которых наблюдался сниженный ответ в клинических исследованиях.

Фармакокинетика

После приема однократной дозы препарата Делстриго здоровыми добровольцами (N = 24) натощак экспозиция доравирина, ламивудина и тенофовира была сопоставима с наблюдаемой при приеме по отдельности таблетки, содержащей доравирин (100 мг), таблетки, содержащей ламивудин (300 мг) и таблетки, содержащей тенофовира дизопроксил (245 мг). Прием одной таблетки препарата Делстриго одновременно с пищей с высоким содержанием жиров здоровыми добровольцами приводил к увеличению C₂₄ доравирина на 26%, в то время как концентрация в плазме (AUC) и максимальная концентрация (Cmax) значительно не изменились. Cmax ламивудина снизилась на 19% при одновременном приеме с пищей с высоким содержанием жиров, в то время как AUC значительно не изменились. Cmax тенофовира уменьшилась на 12% при одновременном приеме с пищей с высоким содержанием жиров, в то время как AUC увеличилась на 27%. Данные различия в фармакокинетике не являются клинически значимыми.

Доравирин

Фармакокинетика доравирина изучалась у здоровых добровольцев и ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Фармакокинетика доравирина является сходной у здоровых добровольцев и ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Равновесное состояние обычно достигалось ко второму дню при приеме один раз в сутки, с коэффициентом накопления от 1,2 до 1,4 для AUC₀₋₂₄, Cmax и C₂₄. Фармакокинетические показатели доравирина в равновесном состоянии после приема в дозе 100 мг один раз в сутки ВИЧ-1-инфицированными пациентами на основании популяционно-фармакокинетического анализа приведены ниже.

GM: среднее геометрическое значение; %CV: геометрический коэффициент вариации.

Всасывание

При пероральном приеме максимальные концентрации в плазме крови достигаются через 2 часа после приема. Абсолютная биодоступность доравирина при оценке составила примерно 64% для таблетки 100 мг.

Распределение

На основании внутривенного (в/в) введения микродозы объем распределения доравирина составляет 60,5 л. Доравирин связывается с белками плазмы крови приблизительно на 76%.

Метаболизм

На основании данных in vitro доравирин преимущественно метаболизируется посредством CYP3A.

Выведение

Конечный период полувыведения (T₁/₂) доравирина составляет около 15 часов. Доравирин в основном элиминируется посредством окислительного метаболизма, опосредованного изоферментом CYP3A. Выведение неизмененного препарата с желчью может внести вклад в выведение доравирина, но не ожидается, что этот путь выведения будет значительным. Выведение неизмененного препарата с мочой незначительно.

Ламивудин

После перорального приема ламивудин быстро абсорбируется и в значительной степени распределяется. После приема многократных доз ламивудина 300 мг один раз в день в течение 7 дней 60 здоровыми добровольцами Cmax в равновесном состоянии (Cmax,ss) составила 2,04 ± 0,54 мкг/мл (среднее ± СО), а AUC в равновесном состоянии за 24 часа (AUC₂₄,ss) составила 8,87 ± 1,83 мкг•час/мл. Связывание с белками плазмы является низким. Приблизительно 71% от дозы ламивудина, введенного внутривенно, обнаруживается в виде неизмененного лекарственного препарата в моче. Метаболизм является незначительным путем выведения. Единственными известными метаболитами ламивудина у человека являются транс-сульфоксидные метаболиты (приблизительно 5% от пероральной дозы через 12 часов). В большинстве исследований при приеме однократной дозы у ВИЧ-1-инфицированных пациентов или у здоровых добровольцев наблюдаемый средний период полувыведения (T₁/₂) при взятии образцов сыворотки в течение 24 ч после дозы варьировал от 5 до 7 ч. У ВИЧ-1-инфицированных пациентов общий клиренс составил 398,5 ± 69,1 мл/мин (среднее ± СО).

Тенофовира дизопроксил

После перорального приема натощак 245 мг тенофовира дизопроксила ВИЧ-1-инфицированными пациентами Cmax была достигнута через один час. Значения Cmax и AUC составили 0,30 ± 0,09 мкг/мл и 2,29 ± 0,69 мкг•ч/мл соответственно. Биодоступность тенофовира из тенофовира дизопроксила у пациентов после приема натощак составила приблизительно 25%. Менее 0,7% тенофовира связывается с белками плазмы человека in vitro в диапазоне от 0,01 до 25 мкг/мл. Приблизительно 70–80% дозы тенофовира, введенного внутривенно, обнаруживается в виде неизмененного лекарственного препарата в моче через 72 часа после введения. Тенофовир выводится путем комбинации клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции с почечным клиренсом 243,5 ± 33,3 мл/мин (средний ± СО) у взрослых с клиренсом креатинина (КК) более 80 мл/мин. После перорального приема конечный период полувыведения тенофовира составляет примерно от 12 до 18 часов. В исследованиях in vitro было установлено, что ни тенофовира дизопроксил, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450.

Нарушение функции почек

Доравирин

Выведение доравирина почками незначительно: около 6% вводимой дозы обнаруживается в неизмененном виде в моче. В исследовании при сравнении у 8 пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек и 8 пациентов без нарушения функции почек экспозиция однократной дозы доравирина была на 31% выше у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек. В популяционно-фармакокинетическом анализе, включавшем пациентов с КК между 17 и 317 мл/мин, почечная функция не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику доравирина. Коррекция дозы у пациентов с легкой, средней или тяжелой степенью нарушения функции почек не требуется. Доравирин не изучался у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности или у пациентов, находящихся на диализе (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Ламивудин

В исследованиях ламивудина было показано, что величина AUC повышается у пациентов с нарушением функции почек из-за снижения клиренса. Основываясь на данных, полученных для ламивудина, препарат Делстриго противопоказан пациентам с расчетным КК <50 мл/мин.

Тенофовира дизопроксил

Фармакокинетические параметры тенофовира определяли после однократного приема 245 мг тенофовира дизопроксила 40 взрослым ВИЧ-неинфицированным пациентам с различной степенью нарушения функции почек, определенной по исходному значению КК (нормальная функция почек при КК >80 мл/мин, легкое нарушение при КК = 50–79 мл/мин, среднее при КК = 30–49 мл/мин и тяжелое при КК = 10–29 мл/мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, средняя (коэффициент вариации в %) экспозиция тенофовира возрастает с 2185 (12%) нг·ч/мл у субъектов с КК > 80 мл/мин до 3064 (30%) нг·ч/мл, 6009 (42%) нг·ч/мл и 15985 (45%) нг·ч/мл у пациентов с легким, средним и тяжелым нарушением функции почек соответственно.

Фармакокинетика тенофовира у взрослых пациентов, не находящихся на гемодиализе, с КК <10 мл/мин и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на перитонеальном и других формах диализа, не исследовалась.

Нарушение функции печени

Доравирин

Доравирин в основном метаболизируется и выводится печенью. Не отмечено клинически значимых различий в фармакокинетике доравирина в исследовании при сравнении у 8 пациентов со средней степенью нарушения функции печени (Класс B по Чайлд-Пью в основном за счет увеличения выраженности энцефалопатии и асцита) и 8 пациентов без нарушения функции печени. Коррекция дозы у пациентов с легкой или средней степенью нарушения функции печени не требуется. Доравирин не изучался у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени (Класс C по Чайлд-Пью) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Ламивудин

Фармакокинетические свойства ламивудина изучались у пациентов с нарушениями функции печени от средней до тяжелой степени тяжести. Фармакокинетические параметры не менялись со снижением функции печени. Безопасность и эффективность ламивудина при декомпенсированных заболеваниях печени не изучались.

Тенофовира дизопроксил

Фармакокинетику тенофовира после приема 245 мг тенофовира дизопроксила изучали у неинфицированных ВИЧ пациентов с нарушениями функции печени от средней до тяжелой степени тяжести. Клинически значимых различий в фармакокинетике тенофовира у пациентов с нарушениями функции печени и здоровыми добровольцами не наблюдалось.

Пожилые

Несмотря на ограниченное количество пациентов (n = 36) в возрасте 65 лет и старше, включенных в клиническое исследование 1 фазы или в популяционный фармакокинетический анализ, не было выявлено клинически значимых различий фармакокинетики доравирина у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с пациентами младше 65 лет. Фармакокинетика ламивудина и тенофовира у пациентов в возрасте старше 65 лет не изучалась. Коррекция дозы не требуется.

Пол

Клинически значимых различий фармакокинетики доравирина, ламивудина и/или тенофовира между мужчинами и женщинами выявлено не было.

Раса

Доравирин

На основании данных популяционно-фармакокинетического анализа доравирина у здоровых добровольцев и ВИЧ-1-инфицированных пациентов клинически значимых расовых различий фармакокинетики доравирина выявлено не было.

Ламивудин

Не было выявлено существенных или клинически значимых расовых различий фармакокинетики ламивудина.

Тенофовира дизопроксил

Недостаточное количество представителей расовых и этнических групп, отличных от европеоидной, не позволяло адекватно определить потенциальные фармакокинетические различия среди этих популяций после приема тенофовира дизопроксила.

Показания к применению

Лечение ВИЧ-1-инфекции у взрослых пациентов.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к доравирину, ламивудину, тенофовиру или к любому другому компоненту препарата.
• Совместное применение с лекарственными препаратами, являющимися сильными индукторами системы цитохрома P450 CYP3A (из-за значительного снижения концентрации доравирина в плазме крови) (см. раздел «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Эти препараты включают, но не ограничиваются:
  • карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;
  • рифампицин, рифапентин;
  • лекарственные растительные препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum);
  • митотан;
  • энзалутамид;
  • лумакафтор.
• Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (т.к. препарат содержит лактозы моногидрат).
• Детский возраст до 18 лет (отсутствие данных по эффективности и безопасности).
• Беременность, период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
• Пациенты с расчетным клиренсом креатинина (КК) < 50 мл/мин.
• Пациенты с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс C по классификации Чайлд-Пью) (отсутствие данных об эффективности и безопасности).
• Одновременный прием с другими антиретровирусными препаратами.

С осторожностью

Следует с осторожностью применять одновременно со следующими лекарственными препаратами: рифабутин, дабрафениб, лезинурад, бозентан, тиоридазин, нафциллин, модафинил, телотристат этил, такролимус и сиролимус (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Данные о применении доравирина у беременных отсутствуют или ограничены. Большое количество данных, полученных у беременных женщин (более 3000 исходов первого триместра), принимавших ламивудин в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, указывают на отсутствие мальформационной токсичности. Умеренное количество данных у беременных женщин (в диапазоне от 300 до 1000 исходов беременности) указывают на отсутствие мальформационной или фето/неонатальной токсичности, связанной с приемом тенофовира дизопроксила.

Регистр по применению антиретровирусных препаратов во время беременности

Для мониторинга исходов беременности у пациентов, подвергшихся воздействию антиретровирусных препаратов во время беременности, был создан «Регистр по применению антиретровирусных препаратов во время беременности». Врачам рекомендуется регистрировать пациентов в этом реестре.

Исследования доравирина у животных не указывают на прямые или косвенные нежелательные эффекты в отношении репродуктивной токсичности.

Исследования тенофовира дизопроксила у животных не указывают на прямые или косвенные нежелательные эффекты в отношении репродуктивной токсичности.

Исследования ламивудина на животных показали возрастание числа случаев ранней эмбриональной гибели у кроликов, но не у крыс. Показано, что ламивудин способен проникать через плацентарный барьер у человека. Ламивудин может ингибировать репликацию ДНК в клетке. Клиническая значимость этих наблюдений неизвестна.

Противопоказано использование препарата Делстриго во время беременности.

Период грудного вскармливания

Нет данных о выделении доравирина с грудным молоком. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные у животных показали выведение доравирина с грудным молоком.

Ламивудин обнаруживали у новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, матери которых получали данный препарат. Основываясь на наблюдении более 200 пар мать/ребенок, концентрация ламивудина в сыворотке у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, матери которых получают лечение по поводу ВИЧ-инфекции, является очень низкой (<4% от концентрации ламивудина в сыворотке матери) и прогрессивно снижается до неопределяемых уровней с достижением младенцами возраста 24 недель. Данные по безопасности ламивудина у детей в возрасте младше 3 месяцев отсутствуют.

Тенофовир выводится с молоком у человека. Недостаточно данных о влиянии тенофовира на новорожденных/младенцев.

Женщинам, живущим с ВИЧ, рекомендуется не кормить грудью своих детей, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Влияние на фертильность

Нет данных о влиянии препарата Делстриго на фертильность у человека. Исследования у животных не указывают на нежелательные эффекты доравирина, ламивудина или тенофовира дизопроксила на фертильность при экспозиции, превышающей экспозицию у человека при рекомендуемой клинической дозе.

Способ применения и дозы

Лечение должен назначать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

Способ применения

Для приема внутрь. Препарат Делстриго принимают внутрь, проглатывая таблетку целиком, один раз в сутки независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»).

Доза

Взрослые ВИЧ-1-инфицированные пациенты, не получавшие ранее антиретровирусную терапию, и взрослые ВИЧ-1-инфицированные пациенты, получавшие ранее антиретровирусную терапию без известных мутаций резистентности к доравирину, ламивудину и тенофовиру. Рекомендуемая доза препарата Делстриго – одна таблетка перорально один раз в сутки независимо от приема пищи.

Коррекция дозы

Если препарат Делстриго назначается одновременно с рифабутином, следует увеличить дозу доравирина до 100 мг два раза в сутки, это достигается приемом таблетки препарата, содержащей 100 мг доравирина в качестве единственного действующего вещества, примерно через 12 часов после приема дозы препарата Делстриго (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Совместное применение доравирина с другими умеренными индукторами CYP3A не было изучено, но ожидается снижение концентрации доравирина. В случае если совместное применение с другими умеренными индукторами CYP3A (такими как: дабрафениб, лезинурад, бозентан, тиоридазин, нафциллин, модафинил, телотристат этил) необходимо, следует ежедневно принимать одну таблетку препарата, содержащую 100 мг доравирина в качестве единственного действующего вещества, примерно через 12 часов после приема дозы препарата Делстриго (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Совместное применение препарата Делстриго и лекарственных препаратов ингибиторов CYP3A может привести к повышению концентрации доравирина в плазме крови. Однако при совместном приеме доравирина с ингибиторами CYP3A коррекция дозы не требуется.

Ламивудин

Так как основной путь выведения ламивудина осуществляется почками путем комбинации клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции (см. раздел «Фармакокинетика»), прием препарата Делстриго совместно с препаратами, которые снижают функцию почек, или конкурируют за активную канальцевую секрецию, может приводить к повышению сывороточной концентрации ламивудина.

Тенофовира дизопроксил

Так как основной путь выведения тенофовира осуществляется почками путем комбинации клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции (см. раздел «Фармакокинетика»), прием препарата Делстриго совместно с препаратами, которые снижают функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию через OAT1, OAT3 или MRP4, может приводить к повышению сывороточной концентрации тенофовира.

В связи с тем, что тенофовира дизопроксил является одним из действующих веществ препарата Делстриго, следует избегать применения препарата Делстриго одновременно или после недавнего использования нефротоксичных препаратов. Эти лекарственные препараты включают, но не ограничиваются следующими: ацикловир, сидофовир, ганцикловир, валацикловир, валганцикловир, аминогликозиды (например, гентамицин) и высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или прием нескольких НПВП (см. раздел «Особые указания»).

Пропуск дозы

При пропуске приема препарата Делстриго в течение 12 часов с момента обычного времени приема, пациенту следует как можно скорее принять препарат Делстриго и принять следующую дозу препарата Делстриго в обычное запланированное время. При пропуске приема препарата Делстриго в течение более 12 часов с момента обычного времени приема, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, вместо этого пациент должен принять следующую дозу в запланированное время. Пациентам не следует принимать две дозы одновременно.

Особые группы пациентов

Пожилые

Данные об использовании доравирина, ламивудина и тенофовира дизопроксила у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничены. Нет данных, свидетельствующих о том, что у пожилых пациентов необходимо использовать дозу, отличную от применяемой у более молодых взрослых пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»). Однако в этой возрастной группе следует проявлять осторожность по причине возрастных изменений, например ухудшения функции почек (см. раздел «Особые указания»).

Нарушение функции почек

Коррекция дозы препарата Делстриго у взрослых пациентов с расчетным КК ≥ 50 мл/мин не требуется. Лечение препаратом Делстриго у пациентов с расчетным КК <50 мл/мин противопоказано (см. раздел «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особые указания»). Лечение препаратом Делстриго следует отменить, если расчетный КК опускается ниже 50 мл/мин (см. раздел «Особые указания»). Пациентам со средней или тяжелой степенью почечной недостаточности требуется коррекция интервала дозирования ламивудина и тенофовира дизопроксила, которая не может быть выполнена в рамках комбинированной лекарственной формы препарата Делстриго (см. раздел «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Нарушение функции печени

Коррекция дозы препарата Делстриго у пациентов с легкой (Класс А по Чайлд-Пью) или средней (Класс B по Чайлд-Пью) степенью нарушения функции печени не требуется.

Применение доравирина у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени (Класс C по Чайлд-Пью) не изучалось. Неизвестно, увеличивается ли экспозиция доравирина у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность препарата Делстриго не изучались у пациентов младше 18 лет. Данные по применению отсутствуют.

Побочное действие

Краткий обзор профиля безопасности

Наиболее часто зарегистрированными нежелательными реакциями, которые были оценены, как возможно или вероятно связанные с приемом доравирина, были тошнота (4%) и головная боль (3%).

Табличные данные нежелательных реакций

Нежелательные реакции при применении доравирина совместно с 2 НИОТ, выявленные в клинических исследованиях фазы 3 (DRIVE-FORWARD, DRIVE-SHIFT и DRIVE-AHEAD) и в ходе пострегистрационного наблюдения, перечислены ниже в зависимости от класса систем органов организма и частоты. В рамках каждой частотной группы нежелательные явления представлены в порядке убывания тяжести.

Частоты определяются как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

| Таблица 2. Таблица нежелательных реакций, связанных с применением препарата Делстриго. |