Оланзапин

Действующее вещество

Оланзапин имеет высокую аффинность к серотониновым 5-HT2С (константа диссоциации равна 11 нМ) и 5-HT2A (константа диссоциации составляет 4 нМ), мускариновым М1–5 (константа диссоциации равна 1,9 – 25 нМ), дофаминовым D1–4 (константа диссоциации составляет 11 – 31 нМ), альфа1-адренорецепторам (константа диссоциации равна 19 нМ) и гистаминовым Н1 (константа диссоциации составляет 7 нМ). Оланзапин слабо действует на бензодиазепиновые рецепторы, рецепторы гамма-аминомасляной кислоты класса А и бета-адренорецепторами (константа диссоциации составляет более 10 мкМ). Активность и сродство оланзапина более выражены по отношению к 5-НТ2-рецепторам, чем к D2-рецепторам. При электрофизиологических исследованиях оланзапин оказывает слабое действие на стриарные нервные пути, которые участвуют в регуляции моторных функций, избирательно уменьшает возбудимость мезолимбических дофаминергических нейронов. Антихолинергические эффекты оланзапина обусловлены блокадой М1−5-холинорецепторов, антипсихотическое действие — блокадой дофаминовых и серотониновых 5-HT2-рецепторов, ортостатическая гипотензия — блокадой альфа1-адренорецепторов, сонливость — действием на гистаминовые Н1-рецепторы. Оланзапин устраняет продуктивные симптомы психозов (галлюцинации, бред, расстройства мышления, подозрительность, враждебность), сглаживает негативные симптомы (социальный и эмоциональный аутизм, бедность речи, интравертность). Ослабляет импульсивность и агрессивность поведенческих реакций, притупляет остроту эмоциональных переживаний, снижает инициативу, формирует толерантность к окружающей действительности. Оланзапин корригирует мыслительные и поведенческие нарушения и купирует возбуждение у пациентов с расстройствами психики. Оланзапин снижает условный рефлекс защиты (тест, который характеризует антипсихотическую активность) в более низких дозах, чем дозы, которые вызывают каталепсию. Эффективен, в особенности при использовании 20 – 60 мг в сутки, при рефрактерной к лечению типичными нейролептиками шизофрении: к концу 2 месяца терапии развивается эффект и затем быстро нарастает, становясь максимальным к концу 4 месяца лечения. Есть информация об эффективности оланзапина при депрессивно-бредовом синдроме. Оланзапин вызывает экстрапирамидные нарушения (редко, в основном при применении высоких доз), гиперпролактинемию (при продолжительном использовании), повышение массы тела (450 г в неделю и больше), которое может сохраняться после окончания терапии. Оланзапин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, на полноту и скорость всасывания прием пищи не влияет. Биодоступность оланзапина снижается на 40% из-за эффекта первого прохождения через печень. Через 5 – 8 часов достигается максимальная концентрация. Через 1 неделю ежедневного приема достигается равновесная концентрация, которая в два раза больше плазменной концентрации при однократном приеме. Сывороточная концентрация при приеме 1 – 20 мг препарата пропорциональна дозе и меняется линейно. С белками плазмы препарат связывается на 93% (в основном с альфа1-кислым гликопротеином и альбумином). Оланзапин проникает через тканевые барьеры, в том числе гематоэнцефалический барьер. Объем распределения оланзапина составляет примерно 1000 л. Оланзапин в печени биотрансформируется с участием флавинсодержащих монооксигеназ и изоферментов CYP2D6 и CYP1A2 до 4-N-десметилоланзапина (31%) и 10-N-глюкуронида (44%). Данные метаболиты являются фармакологически неактивными при плазменных концентрациях, которые создаются в диапазоне терапевтических доз оланзапина. Оланзапин незначительно действует на ферменты цитохрома Р450 (риск нежелательных фармакокинетических взаимодействий с прочими препаратами незначителен). Период полувыведения зависит от возраста и составляет у пациентов моложе 65 лет — 29 – 39 часов, старше 65 лет 49 – 55 часов. Плазменный клиренс оланзапина равен 12 – 47 л/ч (в среднем 25 л/ч) и снижается на 30% у женщин (при сравнении с мужчинами), в 1,5 раза у пациентов старше 65 лет (при сравнении с молодыми), на 40% у некурящих (при сравнении с курящими) и при нарушении функционального состояния печени. Оланзапин выводится на 57% почками (в неизменном виде 7%) и на 30% кишечником. Оланзапин при диализе не выводится (из-за высокой степени связывания с белками крови и большого объема распределения). При проведении исследований по оценки канцерогенности оланзапина на крысах и мышах, которые получали препарат в дозах, превышающих максимально рекомендуемые дозы для человека в 0,13 – 5 раз на протяжении 78 недель — 2 лет, было выявлено повышение частоты развития гемангиосаркомы и гемангиомы печени (2 – 5-кратное превышение максимально рекомендуемой дозы для человека), аденокарциномы и аденомы молочной железы (0,5 – 2 максимально рекомендуемой дозы для человека), которые связаны с гиперпролактинемией. Мутагенных свойств оланзапина не обнаружено. Отмечены гемолитическая анемия, обратимые лимфо- и нейтропения, снижение темпа нарастания массы тела. При 1,5- и 11-кратном превышении максимально рекомендуемой дозы для человека выявлено нарушение фертильности у самок и самцов крыс, соответственно. Тератогенных свойств оланзапина не выявлено у самок кроликов и крыс, которые получали при беременности препарат в дозах, которые в 30 и 9 раз, соответственно, превышали максимально рекомендуемые дозы для человека. Отмечены увеличение числа нежизнеспособных плодов, уменьшение массы тела плодов, ранняя резорбция плодов; длительность беременности удлинялась при 5-кратном превышении максимально рекомендуемой дозы для человека. Оланзапин проникает в грудное молоко крыс (данные о выделении препарата с женским молоком отсутствуют).