Геннадий Галстян: диагностика ТТП в России не на высоте

– ТТП – заболевание орфанное. Насколько оно редкое?

– ТТП встречается крайне редко, примерно 1-1,5 случая на миллион человек. В США ежегодно выявляется 3,1 случая ТТП на 1 млн населения, а с учетом больных в ремиссии инцидентность составляет 19 случаев на 1 млн. Во Франции распространенность ТТП – 13 человек на 1 млн, в их национальном регистре, который ведется уже много лет, около 12 тысяч больных.

Данные о заболеваемости ТТП в России, увы, отсутствуют. Предположительно, в стране должно быть 10-15 тыс. больных, но пациентов с установленным диагнозом гораздо меньше. Это связано со сложностями диагностики: из-за редкой встречаемости заболевания у врачей практически нет информации об особенностях его течения, об отличиях ТТП от схожих по течению и жалобам патологий. Симптомы ТТП могут быть похожи на множество других заболеваний, маскироваться под них.

– В чем особенности ТТП? Каков механизм развития заболевания?

–  ТТП может быть как врожденной (синдром Апшоу–Шульмана, связанный с генетическим дефектом, вызванным одной или несколькими из более 250 описанных мутаций), так и иммуноопосредованной, то есть приобретенной. Эта классификация крайне важна для диагностики, потому что разные формы заболевания имеют неодинаковые прогнозы и исходы, требуют совершенно разных подходов.

Заболевание это сравнительно новое, впервые было обнаружено и описано американским врачом-патологоанатом Эли Мошковицем в 1924 году, но фактически 50-60 лет оставалось не изученным. Прежде всего, был непонятен патогенез болезни. ТТП относили к группе опасных для жизни заболеваний – тромботических микроангиопатий (ТМА), имеющих общие черты: уменьшение в крови количества тромбоцитов, которое возникает из-за того, что тромбоциты потребляются вследствие образования многочисленных микротромбов, из-за этого происходит механическое (неиммунное) разрушение эритроцитов (гемолиз), а также нарушается кровообращение во многих органах, развивается нарушение их функции.

Даже в конце прошлого века нередко трудно было понять, где, к примеру, гемолитико-уремический синдром (ГУС), а где ТТП. Путаница продолжалась до тех пор, пока не стали понятны механизмы развития этих разных заболеваний. К их пониманию пришли только в конце 1990-х годов, когда было обнаружено, что в основе развития ТТП лежит отсутствие или недостаточная активность металлопротеиназы ADAMTS13 (A Disintegrin and Metalloprotease with ThromboSpondin type 1 repeats, member 13) – плазменного белка, регулирующего взаимодействие тромбоцитов с фактором фон Виллебранда (vWF, необходим для взаимодействия компонентов свертывания крови, а также для прикрепления сгустка к месту повреждения сосуда).

Металлопротеиназа выделена в 1996 году, а клонирована и идентифицирована как ADAMTS13 в 2001-м. Ее ген локализуется на длинном плече хромосомы 9 в локусе 9q34 и содержит 29 экзонов. Синтез ADAMTS13 происходит в звездчатых клетках печени, в надпочечниках, подоцитах и почечных тубулярных эпителиальных клетках, а также в тромбоцитах и эндотелиальных клетках.

При нормальном функционировании организма vWF вырабатывается в виде больших мультимеров. Протеаза АDAMTS13, как ножницами, разрезает их на более мелкие осколки, которые начинают нормально функционировать. Когда по каким-либо причинам (либо генетическим, если ТТП врожденной формы, либо аутоиммунным, если болезнь приобретенная) недостаточно нормального белка АDAMTS13, мультимеры vWF не разрезаются и тромбоциты начинают «прилипать» к их большим молекулам, вне зависимости от того, нужно это или нет, есть кровотечение или все в порядке. В крови уменьшается количество свободных тромбоцитов, а на молекулах vWF формируются сгустки, тромбы. Внутри сосудов идет постоянный процесс тромбообразования, сгустки перекрывают движение крови, нарушая кровоснабжение сердца, мозга, почек, развиваются очаги ишемии. Это, в общих чертах, генезис ТТП.

– Поэтому и в названии болезни ТТП дважды повторяется слово «тромб»?

– Верно. Это отражает суть заболевания: «тромботическая» — в сосудах образуются тромбы; «тромбоцитопеническая» — в крови малое количество тромбоцитов. А «пурпура» — кровоизлияния в мелких сосудах, выступающие на коже в виде петехий и гематом.

ТТП – в чистом виде заболевание тромбоцитарных тромбов, которое ведет к развитию полиорганной недостаточности. До недавнего времени заболевание без лечения в 90–100% имело смертельный исход.

– Какая симптоматика должна насторожить врача?

– Картина клинических проявлений ТТП очень разнообразна и близка с ГУС. Характерно острое начало в виде различных симптомов и синдромов, классической пентады: лихорадка, тромбоцитопения, микроангиопатическая гемолитическая анемия, почечная дисфункция, неврологические нарушения. Впрочем, их совокупность встречается лишь у 7% больных. А вот анемия, нередко с желтухой, в острой стадии ТТП – у всех больных.

Настораживать должно и появление геморрагического синдрома – необъяснимые кровотечения, кровоизлияния на коже, петехии, носовые кровотечения и т.д. Чуть ли не в 60–70% случаев при ТТП возникает неврологическая симптоматика – от незначительных расстройств до серьезных нарушений, от головной боли (у 25-42% пациентов) до комы (у 4-12%). Помимо классической пентады у людей с ТТП выявляют поражение и других органов (сердца, почек, ЖКТ).

Одна из особенностей ТТП, отличающая ее от остальных форм ТМА, – при ней образуются тромбы, практически не содержащие фибрин (как, к примеру, при ГУС). Поэтому даже при самых тяжелых нарушениях такие тромбы могут полностью рассасываться, а эти столь опасные состояния проходить без тяжелых последствий.

– А как врачу выявить ТТП?

– Из-за редкой встречаемости часто ТТП путают с другими болезнями. Конечно, основное – это знание и настороженность. Более того, поскольку это редкое заболевание, многие врачи на протяжении всей своей практики могут ни разу его не встретить.

Диагноз ТТП основывается на совокупности клинических симптомов и изменений лабораторных показателей, характерных для всех форм ТМА (микроангиопатическая гемолитическая анемия, крайне выраженная тромбоцитопения, органная дисфункция), а также на выявлении менее 10% активности в плазме крови ADAMTS13.

Лабораторная диагностика строится на выявлении неиммунной микроангиопатической гемолитической анемии, неиммунной тромбоцитопении. Неиммунный характер гемолиза подтверждается отрицательной прямой пробой Кумбса.

Среди патогномоничных признаков можно назвать высокую активность ЛДГ в крови, обнаружение шистоцитов¹ (более 1-4%), снижение концентрации гаптоглобина² в сыворотке крови. Но эти показатели могут несколько варьировать: количество тромбоцитов бывает больше или меньше, как и проявления анемии, шистоциты на первых стадиях заболевания, несмотря на тяжелое течение, могут отсутствовать, гаптоглобин и у нас, и в Европе многие лаборатории просто не исследуют. Однако все же есть совершенно четкий критерий – активность ADAMTS-13 в крови. Если она ниже 10%, то диагноз ТТП считается подтвержденным. Хотя и здесь могут быть подводные камни, т. к. у больного, скажем, получавшего терапию (трансфузии плазмы, плазмообмены), эта активность может быть в пограничных значениях – от 10 до 20%. И в этом случае следует либо повторить анализ, либо использовать другой метод (иммуноферментный, люминесцентный, FRET-метод).

Помимо этого, диагностируя ТТП, необходимо выполнять скрининговые тесты для выявления поражений других органов и систем (например, повышение концентрации тропонина в крови ассоциируется с плохим прогнозом: риск летального исхода повышается в 2,8 раза), проводить инструментальное обследование для определения органной дисфункции.

При этом надо не забывать о главном: диагноз ТТП – экстренный, поскольку даже при подозрении на заболевание необходимо незамедлительно начать лечение.

– Какие факторы способствуют возникновению и развитию приобретенной ТТП?

– Нарушения в гене ADAMTS-13 могут проявляться в двух вариантах: протеаза ADAMTS-13 вырабатывается в нормальном количестве, но ее функции нарушены, то есть фермент дефектный; или он просто не вырабатывается. Если мы говорим о синдроме Апшоу-Шульмана, надо понимать, что сегодня излечение мутации невозможно. Врожденная форма обычно манифестирует в неонатальном периоде тромбоцитопенией и анемией, желтухой. После обменных переливаний крови, трансфузий плазмы клиническая ремиссия достигается, как правило, на длительный срок; рецидивы заболевания могут быть спровоцированы вакцинацией, инфекцией, хирургическими вмешательствами и т. д.

Но бывает и по-другому: девочка (в 75% ТТП наблюдается у женщин) живет совершенно нормально, не подозревая о болезни до первой беременности. Синдром Апшоу-Шульмана (чаще после 20-й недели гестации) вдруг проявляется тромбоцитопенией: у пациентки 3 тыс в мкл тромбоцитов, 40 г/л гемоглобина, а ей скоро рожать. В принципе, она может родить и дальше жить совершенно нормально (у нас есть такие наблюдения), однако активность фермента остается низкой – генетика не изменится.

Совершенно иная ситуация при приобретенной форме или иммунноопосредованной ТТП. В основе ее патогенеза лежит появление антител к ADAMTS13. Мы далеко не всегда можем установить причины их выработки, они бывают разными. Начиная с, как бы это банально ни звучало, алкоголя и заканчивая сопутствующими аутоиммунными заболеваниями (системная красная волчанка, ревматоидный артрит и пр., на которые приходится 7-8% случаев) или опухолями. В этом списке не последнее место занимает и беременность – до 10% всех случаев ТТП ассоциировано именно с ней. А, бывает и так, что нам вовсе не удается установить причину.

Поэтому, хотел бы еще раз подчеркнуть очень важный момент в диагностике. У нас есть три теста на ТТП: определение активности ADAMTS-13, определение антигена ADAMTS-13 и определение ингибитора к ADAMTS-13. Самым важным из них является определение активности ADAMTS-13. Определение антигена имеет меньшее значение, так как при врожденных формах концентрация антигена ADAMTS-13 может быть нормальной или незначительно сниженной, а активность – низкой.

Также важно определить, какая форма ТТП у больного, поэтому обязательно понять, есть ли у него ингибитор к ADAMTS-13. Его наличие коренным образом меняет терапию ТТП.

– Значит ли это, что можно будет говорить о полном излечении больных ТТП?

– Да, если речь идет о пациентах с приобретенной формой ТТП. При врожденной форме можно говорить лишь о заместительной терапии, чаще всего по требованию. Потому что вне обострений такие пациенты зачастую живут абсолютно нормально и не знают о своем заболевании. Но сегодня в мире проводятся клинические испытания (III фаза) препарата для назначения именно при врожденной форме в качестве заместительной терапии.

Конечно, переход на препаратную терапию решил бы многие проблемы, но пока это перспективное будущее.

– Где сегодня врачу можно получать адекватную информацию о ТТП?

– Только за последний год мы опубликовали три статьи по диагностике и лечению тромбоцитопенической пурпуры. Это не говоря о различных форумах, вебинарах, посвященных заболеванию. Но вопрос надо ставить не только об информировании врачей, но и о конкретной организации диагностики.

Недавно мне довелось побывать на европейском совещании, посвященном проблемам ТТП. Даже в европейских странах, например, в Австрии и Франции, определение активности ADAMTS-13 занимает от нескольких дней до недели. Оснастить каждую районную или областную больницу таким диагностическим оборудованием – в высшей степени не рентабельно: патология редкая, а анализ очень дорогой.

Мы ставим вопрос о создании в стране нескольких логистических центров, скажем, в Центральном федеральном округе, в Сибири, на Дальнем Востоке, где бы выполнялись исследования присланных из регионов анализов. Сейчас их проводят в нескольких центрах, включая наш. Можно позвонить на «горячую линию», где проконсультируют по условиям взятия плазмы, ее подготовки и другим медицинским вопросам, а также и по логистике; заказать курьера, который заберет замороженную плазму и доставит в один из центров.

Специалисты НМИЦ гематологии выявили в России за 1,5 года 28 случаев ТТП. Но, по расчетам экспертов, речь должна идти о 225 возможных случаев на страну. Это значит, что около 200 больных смертельно опасным заболеванием не получили своевременного лечения. Есть о чем задуматься, коллеги.

1. Шистоциты – фрагмент эритроцитов, выявляемых в мазке крови (источник: Л.Б. Филатов, А.Ф.Томилов, Т.А.Алексеева. Гемолитическая анемия, вызванная фрагментацией эритроцитов. Клиническая онкогематология 2011; 4: 346-355)
2. Гаптоглобин – белок сыворотки крови, гликопротеид, одним из характерных свойств которого является способность образовывать с гемоглобином крови комплексное соединение, обладающее пероксидазной активностью. (Большая Медицинская Энциклопедия (БМЭ), под редакцией Петровского Б.В., 3-е издание)

При подозрении на ТТП можно провести тестирование на определение активности протеазы ADAMTS13, обратившись по телефону «горячей линии» 8(800)100-24-94.