Применение ингибиторов АПФ при хронической сердечной недостаточности
Ингибиторы, которые лечат сосуды
Достижение нейроэндокринной блокады, позволяющей затормозить ключевые механизмы развития хронической сердечной недостаточности (ХСН), — очень важная цель терапии. На сегодняшний день воздействие на один из важнейших нейроэндокринных факторов — ангиотензин II (АТ II) — достигается путем применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и антагонистов к АТ 1-рецепторам ангиотензина (АРА).
В основе действия ИАПФ лежит их способность подавлять активность ангиотензин I (АТ I)-превращающего фермента (или кининазы II). Это позволяет одновременно воздействовать на активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и каллекреин-кининовой системы. Тем самым уменьшается образование АТ II, снижается эффект вазоконстрикции и секреция альдостерона. В то же время уменьшение выработки АТ II сопровождается накоплением его предшественника — АТ I. Он же в свою очередь в этой ситуации метаболизируется в ангиотензин-(1-7), оказывающий вазодилатирующее и самостоятельное натрийуретическое действие. Одновременно за счет торможения кининазы II уменьшается инактивация брадикинина и других кининов. Они накапливаются в тканях и кровотоке, способствуют высвобождению PG E2 и I2, вызывая вазодилатирующий и натрийуретический эффекты.
По данным исследований начала XX века, в США только 40% врачей назначают всем больным с ХСН ингибиторы АПФ. По результатам наших собственных исследований у больных с ХСН на фоне ревматических пороков сердца частота назначения этих лекарств составляла в 2000 г. 43%, однако через 5 лет увеличилась до 68.
Ключевые эффекты ИАПФ включают сердечно-сосудистые и нейроэндокринные изменения:
- Ослабление нейрогуморальных вазоконстрикторного и антидиуретических звеньев и усиление вазодилатирующего компонента патогенеза ХСН.
- Расширение периферических сосудов, снижение преднагрузки и постнагрузки на сердце.
- Снижение артериального давления (АД) и урежение частоты сердечных сокращений (ЧСС).
- Уменьшение дилатации камер сердца, регресс гипертрофии миокарда (замедление процесса ремоделирования сердца).
- Увеличение сократительной способности миокарда и сердечного выброса, улучшение диастолического наполнения желудочков.
- Диуретическое и нефропротективное действие, снижение клубочковой гипертензии.
- Предотвращение электролитного дисбаланса и антиаритмический эффект.
- Улучшение функции эндотелия и антиишемический эффект.
Классификация ингибиторов АПФ
ИАПФ классифицируются по химической структуре, продолжительности действия, путям выведения, лекарственной активности и по влиянию на РААС (табл. 1).
Эффективность лекарств многократно доказана
Позитивное действие ИАПФ доказано в крупных многоцентровых исследованиях. Это и определило показания для их применения, а именно:
- сердечная недостаточность,
- дисфункция левого желудочка,
- состояние после инфаркта миокарда,
- диабетическая и недиабетическая нефропатии,
- гипертрофия левого желудочка,
- атеросклероз сонных артерий,
- протеинурия,
- микроальбуминурия,
- фибрилляция предсердий,
- метаболический синдром.
Первое исследование CONSENSUS проводилось K. Swedberg в Швеции, Норвегии и Финляндии с участием 253 больных с IV функциональным классом (ФК) ХСН, основная группа получала эналаприл в средней дозе 18,4 мг/сут., контрольная — плацебо. В результате наблюдения было отмечено уменьшение смертности в среднем на 27% (р=0,003), смертности от декомпенсации ХСН на 50% (р=0,001). Благоприятный эффект терапии эналаприлом сохранялся у больных на протяжении 3,5—4 лет по данным 10-летнего наблюдения.
Положительные эффекты были продемонстрированы и при менее выраженной ХСН. В исследовании SOLVD с участием 2569 больных с низкой фракцией выброса (ФВ) левого желудочка и II—III ФК ХСН. В среднем за больными наблюдали 41,4 месяца. На фоне терапии эналаприлом в средней дозе 16,6 мг/сут отмечено снижение общей смертности на 16%, сердечно-сосудистой — на 18, смертности от декомпенсации ХСН на 22% по сравнению с группой контроля. В этом же исследовании было отмечено, что эффективность ИАПФ ниже при IV ФК ХСН, ФВ от 30 до 35%, содержании натрия в сыворотке более 141 ммоль/л, ишемической этиологии ХСН.
На сегодняшний день доказана эффективность в отношении улучшения выживаемости больных с ХСН с постинфаркт-ной систолической дисфункцией в крупных многоцентровых контролируемых исследованиях для каптоприла, эналаприла, рамиприла, трандолаприла, лизиноприла, фозиноприла. В табл. 2 представлен их дозовый режим.
Основными причинами неоправданно редкого назначения ИАПФ являются недостаточная осведомленность врачей, полипрагмазия и опасения врача и пациента по поводу возникновения побочных реакций. На самом же деле частота побочных реакций при применении ИАПФ является относительно небольшой и достигает 7—9%. По данным литературы, наблюдаются следующие системные побочные явления ИАПФ, служащие причиной их отмены: кашель — до 3%; азотемия (кроме препаратов со смешанной элиминацией) — до 1,5; гиперкалиемия — до 1,5; гипотония — до 4—5% (при правильном дозировании).
В 1965 г. S. Ferreire из змеиного яда выделил смесь пептидов, получившую название брадикининпотенцирующий фактор. В 1968 г. Y. Bakhe было установлено, что эта смесь ингибирует ангиотензинпревращающий фермент. А через три года M. Ondetti из этой смеси пептидов выделил наиболее сильный, который получил название тепротид. Наконец, в 1975 г. D. Cushman и M. Ondetti синтезировали первый непептидный ИАПФ — каптоприл. Он и дал начало новой группе лекарств.
Сухой кашель, возникающий в среднем в 3% (от 1 до 10%) случаев, обусловлен блокадой разрушения брадикинина в бронхах. Возможно назначение ИАПФ при наличии хронической обструктивной болезни легких или бронхиальной астмы, при этом степень кашля обычно не усиливается.
Артериальная гипотензия может иметь место сразу после начала терапии ИАПФ. В связи с этим необходимо использовать титрующие дозы препаратов, в этом случае такой эффект либо не возникает, либо уменьшается максимум к концу второй недели терапии. Снижение вероятности возникновения артериальной гипотензии достигается за счет следующих мер:
- начало терапии любым ИАПФ следует начинать с минимальных стартовых доз, а для пациентов с исходно низким АД — с доз для пациентов с исходной гипотонией. Дальнейшее удвоение дозы препарата производится не чаще, чем 1 раз в неделю при условии хорошего самочувствия больного, отсутствии побочных реакций, а также уровня систолического АД не менее 90 мм рт. ст.;
- первое время (2—3 дня) больной может находиться на постельном режиме, чтобы предупредить падения на фоне снижения АД;
- отказ от одновременного назначения ИАПФ и вазодилататоров (бета-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов, нитратов), после стабилизации уровня АД, при необходимости можно вернуться на прежнюю терапию;
- отказ от предшествующей активной диуретической терапии, особенно накануне, чтобы избежать потенцирующего эффекта препаратов;
у пациентов с исходной гипотензией возможно кратковременное применение небольших доз стероидных гормонов — 10—15 мг/сут, инъекции никетамида, введение раствора альбумина, однако, если исходное систолическое АД менее 85 мм рт. ст., то терапия ИАПФ не показана.
Хотя в настоящее время однозначно не решен вопрос о целесообразности достижения максимальных доз препаратов, которые должны приводить к наиболее полной нейроэндокринной блокаде, все же имеются работы, которые демонстрируют целесообразность достижения «целевых» доз препаратов.
Нет комментариев
Комментариев: 0