Ситаглиптин

Действующее вещество

Селективный ингибитор фермента дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4). По химической структуре и фармакологическому действию отличается от др. гипогликемических ЛС. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и глюкозозависимого инсулинотропного пептида (ГИП), являющихся частью внутренней системы регуляции гомеостаза глюкозы. Инкретины секретируются в кишечнике, их концентрация повышается в ответ на прием пищи. При нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови инкретины усиливают синтез инсулина, а также его секрецию бета-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим АМФ. ГПП-1 подавляет повышенную секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы. Снижение глюкагона на фоне повышения концентрации инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы печенью, что в итоге приводит к уменьшению гликемии. Инкретины не влияют на синтез инсулина и секрецию глюкагона в ответ на гипогликемию. В физиологических условиях фермент ДПП-4 гидролизует инкретины с образованием неактивных продуктов. Ситаглиптин, ингибируя фермент ДПП-4, подавляет гидролиз инкретинов, увеличивая концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП, увеличивает выброс инсулина и уменьшает секрецию глюкагона. При сахарном диабете 2 типа с гипергликемией эти изменения приводят к снижению концентрации гликозилированного Hb и уменьшению плазменной концентрации глюкозы, определяемой натощак и после нагрузочной пробы. Прием одной дозы ингибирует активность фермента ДПП-4 в течение 24 ч, увеличивает концентрацию циркулирующих инкретинов в 2-3 раза.

Фармакокинетика

Всасывается быстро, независимо от приема пищи (жирная пища не влияет на фармакокинетику). Абсолютная биодоступность - 87%. Cmax - 950 нмоль, TCmax - 1-4 ч. AUC дозозависима - 8.52 мкмоль х ч (при дозе 100 мг), имеет низкую вариабельность между пациентами. При достижении равновесного состояния повторный прием дозы 100 мг увеличивает AUC на 14%. Объем распределения - 198 л (по сле приема однократной дозы 100 мг). Связь с белками - 38%. Метаболизируется незначительная часть препарата; в процессе участвуют ферменты CYP3A4 и CYP2C8. Обнаружены 6 метаболитов, которые не обладают ДПП-4-ингибирующей активностью. Почечный клиренс - 350 мл/мин. Ситаглиптин является субстратом для транспортера органических анионов человека третьего типа и р-гликопротеина, которые могут быть вовлечены в процесс выведения препарата почками. T1/2 - 12.4 ч. Выводится в течение 1 нед после приема препарата: кишечником (13%), почками путем канальцевой секреции (79% - в неизменном виде, 16% - в виде метаболитов). У пациентов с ХПН при КК - 50-80 мл/мин концентрация ситаглиптина в плазме не изменяется. При КК - 30-50 мл/мин отмечается 2-х кратное увеличение AUC по сравнению с контрольной группой. При КК менее 30 мл/мин, а также у пациентов с терминальной стадии ХПН отмечается 4-х кратное увеличение AUC. У пациентов с КК - 30-50 мл/мин и КК менее 30 мл/ мин для достижения терапевтической концентрации препарата требуется коррекция дозы. При печеночной недостаточности 7-9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга, AUC и Сmax увеличиваются на 21% и 13% соответственно (при приеме 100 мг препарата). При печеночной недостаточности более 9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга значимого изменения фармакокинетики не происходит, т.к. препарат первично выводится почками. У пациентов 65-80 лет концентрация ситаглиптина выше на 19% (клинически не значимо).