Лираглутид

Действующее вещество

Лираглутид является аналогом человеческого ГПП-1 (глюкагоноподобный пептид-1 ), который произведен методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с применением штамма Saccharomyces cerevisiae, который имеет 97% гомологичности с человеческим ГПП-1, который, в свою очередь, связывается и активирует у человека рецепторы ГПП-1. Рецептор ГПП-1 является мишенью для эндогенного гормона инкретина — нативного ГПП-1, который вызывает в бета-клетках поджелудочной железы стимуляцию глюкозозависимой секреции инсулина. В отличие от нативного ГПП-1, профили фармакокинетики и фармакодинамики лираглутида позволяют вводить его больным ежедневно один раз в сутки.
Продолжительное действие лираглутида введении подкожно обеспечивается тремя механизмами: самоассоциацией, что ведет к торможению всасывания лираглутида; связыванием с альбумином и более высоким уровнем ферментативной стабильности по отношению к ферменту нейтральной эндопептидазе и дипептидилпептидазе-4, чтго обеспечивает длительный период полувыведения из сыворотки крови. За счет взаимодействия со специфическими рецепторами ГПП-1, в результате чего увеличивается концентрация циклического аденозинмонофосфата, осуществляется действие лираглутида. Под влиянием лираглутида происходит улучшение работы бета-клеток поджелудочной железы и глюкозозависимая стимуляция выделения инсулина.
Также лираглутид угнетает излишне большую глюкозозависимое выделение глюкагона. Таким образом, при увеличении уровня глюкозы в крови происходит подавление секреции глюкагона и стимуляция секреции инсулина. Но во время гипогликемии лираглутид не подавляет секрецию глюкагона, но уменьшает выделение инсулина.
Механизм уменьшения концентрации глюкозы в крови также включает небольшую задержку опорожнения желудка.
Лираглутид уменьшает жировую ткань и снижает массу тела с помощью механизмов, вызывающих уменьшение расхода энергии и чувства голода. 52-недельная монотерапия препаратом Виктоза (лираглутид) ассоциировалась с устойчивым снижением массы тела. На протяжении всего периода клинического исследования устойчивое снижение массы тела на 1-2.8 кг также ассоциировалось с использованием лираглутида в комбинации с метформином и в сочетании с комбинациями метформина с гпроизводными сульфонилмочевины или метформина с тиазолидиндионом. Снижение массы тела у пациентов, получающих лираглутид в комбинации с метформином, также наблюдалось после добавления инсулина детемир. Наибольшее снижение массы тела наблюдалось у пациентов, имевших в исходной точке исследования повышенный индекс массы тела (ИМТ). Монотерапия лираглутидом в течение 52 недель вызвала уменьшение среднего объема талии на 3-3.6 см. Снижение массы тела наблюдалось у всех пациентов, получавших терапию лираглутидом, независимо от того, испытывали они или нет побочную реакцию в виде тошноты. Лираглутид в составе комбинированной терапии с метформином снизил объем подкожно-жировой клетчатки на 13-17%.
Исследования на экспериментальных животных моделях с предиабетом установили, что лираглутид тормозит развитие сахарного диабета. Диагностика in vitro выявила, что лираглутид — это мощный фактор специфической стимуляции пролиферации бета-клеток поджелудочной железы, который предупреждает появление свободных жирных кислот и цитокинов, которые индуцируют апоптоз бета-клеток. In vivo лираглутид повышает массу бета-клеток и увеличивает биосинтез инсулина на модели диабета у экспериментальных животных.
Лираглутид перестает наращивать массу бета-клеток поджелудочной железы при нормализации концентрации глюкозы в крови.
Лираглутид имеет продолжительное действие (сутки) и улучшает контроль гликемии за счет уменьшения уровня глюкозы крови натощак и после еды у больных с сахарным диабетом 2 типа.
Лираглутид после подкожного введения всасывается медленно, максимальная концентрация достигается через 8 – 12 часов и равна после инъекции однократной дозы 0,6 мг 9,4 нмоль/л. При введении 1,8 мг лираглутида средний показатель его равновесной концентрации в сыворотке равен примерно 34 нмоль/л. Процесс воздействия лираглутида усиливается пропорционально введенной дозе. При однократном введении лираглутида внутрипопуляционный коэффициент вариации для площади под кривой концентрация время равен 11%. Абсолютная биодоступность при подкожном введении примерно составляет 55%. Объем распределения лираглутида после подкожного введения в тканях равен 11 – 17 л. Средний объем распределения при внутривенном введении составляет 0,07 л/кг. С белками плазмы крови лираглутид связывается более, чем на 98%. В течение суток после введения однократной дозы меченного радиоактивным изотопом (3H)-лираглутида здоровым добровольцам главным компонентом плазмы оставался неизмененный лираглутид. Были выявлены два метаболита в сыворотке. Лираглутид метаболизируется как и крупные белки, без участия каких-либо специфических органов в качестве пути выведения. При введении дозы (3H)-лираглутида в кале или моче неизмененный лираглутид не определялся. Лишь малая часть введенной радиоактивности как связанные с лираглутидом метаболиты выводилась через кишечник или почками. Эти вещества выводятся в основном через кишечник или почками в течение первой недели после введения и представляют собой три метаболита. Средний клиренс из организма при подкожном введении равен примерно 1,2 л/ч с элиминационным периодом полувыведения около 13 часов. Пожилой возраст, пол, этническая принадлежность, ожирение, печеночная недостаточность, почечная недостаточность значимого эффекта на фармакокинетику лираглутида не оказывает. Исследований безопасности использования лираглутида у детей не проведено.
Результаты доклинических фармакологических исследований введения повторных доз лираглутида в отношении токсичности, включая и генотоксичности, показали, что использование препарата угрозы для здоровья людей не создает. В ходе двухлетних испытаний онкогенности лираглутида были выявлены опухоли С-клеток щитовидной железы мышей и крыс, которые не приводили к смертельному исходу. Подобные опухоли у обезьян, которые получали лираглутид в течение 20 месяцев, не отмечены. Для человека значимость полученных результатов является низкой, но полностью исключена быть не может. Развитие прочих новообразований, которые связаны с приемом лираглутида, не отмечены.
В исследованиях на животных прямого неблагоприятного эффекта лираглутида на фертильность не выявлено, но выявлено небольшое повышение частоты ранней эмбриональной смерти во время использования самой высокой дозой препарата. Введение препарата в середине беременности крысам вызвало у них сокращение роста эмбриона и массы тела самки, а в группе кроликов — отклонения в скелете. В группе крыс рост новорожденных особей снизился.